Análisis de supervivencia. Albert Sorribas Grup de Bioestadística I Biomatemàtica Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques Universitat de Lleida

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1 Análss de supervvenca Alber Sorrbas Grup de Boesadísca I Bomaemàca Deparamen de Cènces Mèdques Bàsques Unversa de Lleda

2 Esquema general Inroduccón al análss de supervvenca Tpos de esudos El concepo de censura La curva de supervvenca Concepo y modelos paramércos Concepo de funcón de resgo hazard funcon Esmacón Kaplan-Meer Comparacón de curvas de supervvenca Inerpreacón de resulados Ejemplos de análss ulzando el SPSS 2

3 Daos de supervvenca Tempo hasa que se presena un deermnado suceso muere, recdva, ec. En muchos casos, no dsponemos de nformacón complea pérdda de segumenos, el suceso no se ha presenado en algunos pacenes al fnal del esudo. En casos exremos, no dsponemos de un empo de nco claro. 3

4 Caso ípco de daos de un esudo de supervvenca Se observa el suceso Perddo T 1 T 2 T > 3 T > 4 T 5 Inco del esudo Tempo Fnal del esudo 4

5 Caso especal de conroles en deermnados nsanes de empo < T < 2 3 < T < 1 2 T > 2 T > 4 < T < 3 4 Inco del esudo Tempo Fnal del esudo 5

6 Algo de ermnología Dao censurado censored: Sguen sn presenar el suceso al fnal del esudo La causa es preva en el empo al empo de nco del esudo p.e.conago con HIV Perdda de segumeno los o follow-up No se dspone de daos más allá de un deermnado empo. Han muero anes de presenar el suceso de nerés. 6

7 Cómo podemos esudar ese po de problemas? Esmar una funcón que perma esablecer la probabldad del suceso en funcón del empo Esablecer facores de resgo respeco a un mejor o peor pronósco de supervvenca Comparar la supervvenca de dsnos grupos 7

8 La funcón de supervvenca La funcón de supervvenca es la probabldad de que el suceso de nerés se presene después de un cero empo. Es decr: S P T > f u du 8

9 Ejemplos de posbles funcones de supervvenca S P T > f u du

10 Propedades de la funcón de supervvenca La funcón de supervvenca es complemenara con la funcón de dsrbucón S 1 F 1 P T Cumple: S0 1 S 0 1 < 2 S 1 S 2 10

11 Ejemplos sencllos de funcón de supervvenca Exponencal S e Webull S e a S 1 F 1 P T En general, esa funcón se desconoce y debe esmarse a parr de los daos 11

12 12 Funcón de resgo Hazard funcon La funcón de resgo se defne como: En el caso connuo, se cumple: [ ] T T P h > + < lm 0 1 F f S f h

13 Funcón de resgo Hazard funcon La funcón de resgo puede nerprearse como la probabldad de que se presene el suceso el sguene nsane de empo S la funcón de resgo es consane caso del modelo exponencal la probabldad es ndependene del empo En muchos problemas reales, esa probabldad varía con el empo 13

14 Resgo acumulado El resgo acumulado hasa un nsane deermnado se calcula como: H h u du [ ] log S 0 14

15 15 Relacón enre las dsnas funcones log log 1 H e S S H h S f S S f h F S

16 16 Ejemplo: funcón de supervvenca exponencal En la funcón de supervvenca exponencal, se cumple: S H e e S f h e F S log 1

17 Esmacón de la funcón de supervvenca Caso paramérco Conocemos la funcón de supervvenca Expresar la funcón de verosmlud Obener los esmadores máxmo-verosímles Calcular sus varanzas 17

18 18 Ejemplo: el modelo exponencal daos no censurados n n n n n n n L L e L e f e S ˆ 0 log log log n V n L I V L I ˆ log ˆ ˆ log ˆ θ θ θ θ Marz de nformacón esmacón de la varanza de los parámeros

19 n n j j n n j j m j n m j j n n w n n w n n L e e L S f L e f e S j ˆ log log log Marz de nformacón esmacón de la varanza de los parámeros Ejemplo: el modelo exponencal censura po I n V 2 ˆ

20 20 Ejemplo / ˆ ˆ w 6 n,11 7,10 6,, 5 4,, 2 Daos :1,1, V

21 Esmacón no-paramérca Méodo de Kaplan-Meer Desconocemos la funcón de supervvenca Realzamos una esmacón a parr de los daos Algunas defncones: d n : Número de evenos en el empo : Número de personas expuesa en el empo 21

22 Esmacón no-paramérca Méodo de Kaplan-Meer El esmador de Kaplan-Meer se defne como: S KM 1 d / n : < 22

23 Ejemplo de aplcacón del méodo de Kaplan-Meer Daos: n d n d / n S S /10 9/ /9 9/10 x 7/ /5 9/10 x 7/9 x 4/ /3 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/ /2 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/3 x 1/

24 Daos n d n d / n S S /10 9/ /9 9/10 x 7/ /5 9/10 x 7/9 x 4/ /3 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/ /2 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/3 x 1/ ,2 Funcón de supervvenca 1,0,8,6 Supervvenca acum,4,2 0, Funcón de supervve nca Censurado T 24

25 El méodo de Kaplan-Meer en SPSS 25

26 El méodo de Kaplan-Meer en SPSS Survval Analyss for TIEMPO Tme Saus Cumulave Sandard Cumulave Number Survval Error Evens Remanng 1 Suceso,9000, Suceso Suceso,7000, Censurado o perddo Censurado o perddo Suceso,5600, Censurado o perddo Suceso,3733, Suceso,1867, Censurado o perddo 6 0 Number of Cases: 10 Censored: 4 40,00% Evens: 6 Survval Tme Sandard Error 95% Confdence Inerval Mean: 9 2 5; 12 Lmed o 14 Medan: ; 17 26

27 Comparacón de curvas de supervvenca Evaluar s la supervvenca observada perme conclur que los dos grupos enen la msma curva de supervvenca Ejemplo: Grupo 1: Grupo 2:

28 Comparacón de curvas de supervvenca 28

29 Survval Analyss for TIEMPO Facor GRUPO 1 Tme Saus Cumulave Sandard Cumulave Number Survval Error Evens Remanng 1 Suceso,8333, Suceso,6667, Censurado o perddo Suceso,4444, Censurado o perddo Censurado o perddo 3 0 Comparacón de curvas de supervvenca Number of Cases: 6 Censored: 3 50,00% Evens: 3 Survval Tme Sandard Error 95% Confdence Inerval Mean: 7 2 4; 10 Lmed o 11 Medan: 7 5 0; 17 Survval Analyss for TIEMPO Facor GRUPO 2 Tme Saus Cumulave Sandard Cumulave Number Survval Error Evens Remanng 1 Suceso,8333, Censurado o perddo Suceso,6250, Suceso,4167, Suceso,2083, Censurado o perddo 4 0 Number of Cases: 6 Censored: 2 33,33% Evens: 4 Survval Tme Sandard Error 95% Confdence Inerval Mean: 6 1 4; 9 Lmed o 10 Medan: 7 2 3; 11 29

30 Comparacón de curvas de supervvenca Survval Analyss for TIEMPO Toal Number Number Evens Censored Percen Censored GRUPO ,00 GRUPO ,33 Overall ,67 Tes Sascs for Equaly of Survval Dsrbuons for GRUPO Sasc df Sgnfcance Log Rank,11 1,7347 Breslow,00 1 1,0000 Tarone-Ware,02 1,

31 Comparacón de curvas de supervvenca 1,2 Funcones de supervvenca 1,0,8,6 Supervvenca acum,4,2 0, GRUPO 2 2-censurado 1 1-censurado TIEMPO 31

32 Procedmeno mulvaranes Regresón de Cox Consderar el efeco de oras varables en la supervvenca Selecconar las varables más mporanes Comparar grupos Inerprear facores de resgo 32

33 33 Fundamenos de la regresón de Cox modelo de resgos proporconales log log X h X h e e h X h h X h h h e h h e h h β β X X Xβ X X * X β X Xβ *

34 Ejemplo Cox1.sav 34

35 Varables en la ecuacón GRUP 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor -,659,334 3,899 1,048,517,269,995 1,2 Funcón de supervvenca para mode 1,0,8 Supervvenca acumulada,6,4,2 0,0 -, GRUP Ejemplo Cox1.sav T 35

36 Ejemplo Cox1.sav 36

37 Varables en la ecuacón X1 X2 X3 GRUP 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,000,064, ,000 1,000,882 1,134,005,064,007 1,932 1,005,887 1,140 -,009,029,104 1,748,991,937 1,048 -,634,820,599 1,439,530,106 2,645 1,2 Funcón de supervvenca para mode 1,0,8 Supervvenca acumulada,6,4,2 0,0 -, GRUP Ejemplo Cox1.sav T 37

38 Seleccón de varables Ejemplo Cox1.sav 38

39 Seleccón de varables Varables en la ecuacón Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 GRUP X1 X2 X3 GRUP X2 X3 GRUP X3 GRUP 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor -,634,820,599 1,439,530,106 2,645,000,064, ,000 1,000,882 1,134,005,064,007 1,932 1,005,887 1,140 -,009,029,104 1,748,991,937 1,048 -,635,343 3,434 1,064,530,271 1,037,005,061,008 1,929 1,005,892 1,134 -,009,029,104 1,747,991,937 1,048 -,639,340 3,532 1,060,528,271 1,028 -,009,029,103 1,748,991,937 1,048 -,659,334 3,899 1,048,517,269,995 El únco facor sgnfcavo es el GRUPO 39

40 Varables en la ecuacón X1 X2 X3 GRUP 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor -,120,018 42,367 1,000,887,856,920,128,069 3,494 1,062 1,137,994 1,300 -,040,035 1,323 1,250,960,896 1,029 -,386,404,912 1,340,680,308 1,502 Ejemplo Cox2.sav Paso 1 Paso 2 Paso 3 GRUP X1 X2 X3 X1 X2 X3 X1 X2 Varables en la ecuacón 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor -,386,404,912 1,340,680,308 1,502 -,120,018 42,367 1,000,887,856,920,128,069 3,494 1,062 1,137,994 1,300 -,040,035 1,323 1,250,960,896 1,029 -,117,018 43,204 1,000,889,859,921,138,068 4,167 1,041 1,148 1,006 1,311 -,048,034 1,944 1,163,953,891 1,020 -,113,017 43,569 1,000,893,864,924,138,068 4,113 1,043 1,148 1,005 1,311 40

41 Esmacón de curvas de supervvenca para deermnados valores de las covaranes 1,2 1,0,8 Funcón de supervvenca en meda Supervvenca en los valores medos de las varables Supervvenca acumulada,6,4,2 0,0 -, T 1,2 Funcón de supervvenca para mode 1,0,8 Supervvenca acumulada,6,4,2 0,0 -, T 41

42 Ejemplo Hosmer & Lemeshow 1999 Appled survval analyss. Wley Seres n Probably and Sascs 42

43 Objevos 1 Usando el méodo de Kaplan-Meer Esudar la supervvenca en funcón de la hsora preva de uso de drogas IV. Esudar la supervvenca en funcón de la edad en el momeno del nco del esudo Evaluar s exse una endenca en la supervvenca en funcón de la edad 43

44 Supervvenca en funcón de la hsora preva de uso de drogas IV 1,2 1,0 Funcones de supervvenca,8,6 Supervvenca acum,4,2 0, Drug0 Drug Survval me Tes Sascs for Equaly of Survval Dsrbuons for DRUG Sasc df Sgnfcance Log Rank 11,86 1,0006 Breslow 10,91 1,0010 Tarone-Ware 12,34 1,

45 Supervvenca en funcón del grupo de edad 1,2 1,0 Funcones de supervvenca, años,6 Supervvenca acum,4,2 0,0 -, años Survval me Tes Sascs for Equaly of Survval Dsrbuons for GAGE Sasc df Sgnfcance Log Rank 19,91 3,0002 Breslow 14,14 3,0027 Tarone-Ware 16,96 3,

46 Supervvenca en funcón del grupo de edad Tes de endenca Tendenca en funcón de los punos medos de losgruposde edad 46

47 Supervvenca en funcón del grupo de edad Tes de endenca 1,2 1,0 Funcones de supervvenca,8,6 Tendenca en funcón de los punos medos de losgruposde edad Supervvenca acum,4,2 0,0 -, Survval me Tes Sascs for Equaly of Survval Dsrbuons for GAGE wh Trend, merc 25, 32,50, 37,50, 47,50 Sasc df Sgnfcance Log Rank 19,07 1,0000 Breslow 14,08 1,0002 Tarone-Ware 16,67 1,0000 Podemos conclur que exse una endenca en la supervvenca en funcón de la edad. Esa endenca es nversamene proporconal a la edad. 47

48 Objevos 2 Ulzando la regresón de Cox Evaluar el efeco de la edad en la supervvenca Evaluar el efeco conjuno de la edad, el uso de drogas IV y su posble neraccón Seleconar qué modelo es más adecuado 48

49 Efeco de la edad La edad puede consderarse como un facor de resgo Varables en la ecuacón AGE 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,081,017 21,799 1,000 1,085 1,048 1,123 49

50 Efeco conjuno de la edad y del uso de drogas IV Tano la edad como el uso de drogas IV son facores de resgo Varables en la ecuacón AGE DRUG 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,092,018 24,512 1,000 1,096 1,057 1,136,941,256 13,574 1,000 2,564 1,554 4,230 50

51 Evaluacón de la neraccón La neraccón no es sgnfcava. En ese modelo, ampoco lo sera la varable DRUG Varables en la ecuacón AGE DRUG AGEXDRUG 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,094,023 16,894 1,000 1,099 1,051 1,149 1,186 1,257,891 1,345 3,274,279 38,422 -,007,034,039 1,843,993,930 1,061 51

52 Paso 1 Paso 2 AGE DRUG AGEXDRUG AGE DRUG Varables en la ecuacón 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,094,023 16,894 1,000 1,099 1,051 1,149 1,186 1,257,891 1,345 3,274,279 38,422 -,007,034,039 1,843,993,930 1,061,092,018 24,512 1,000 1,096 1,057 1,136,941,256 13,574 1,000 2,564 1,554 4,230 1,2 1,0,8 Funcón de supervvenca para modelos 1-2 Seleccón de varables Supervvenca acumulada,6,4,2 0,0 -,2-10 Drug0 Drug La neraccón no es sgnfcava La edad y el uso de drogas IV se asocan sgnfcavamene a la supervvenca Survval me 52

53 Comparacón enre los resulados de la regresón de Cox y Kaplan-Meer Funcón de supervvenca para modelos 1-2 Funcones de supervvenca 1,2 1,2 1,0 1,0,8,8 Supervvenca acumulada,6,4,2 0,0 -,2-10 Drug0 Drug Supervvenca acum,6,4,2 0, Drug0 Drug Survval me Survval me 53

54 Esmacón del hazard rao en funcón del grupo de edad 1,0,8 Funcón de supervvenca para modelos 1-4,6 Usamos la regresón de Cox El hazard rao se ncremena con la edad Supervvenca acumulada,4,2 0, Paso 1 GAGE GAGE1 GAGE2 GAGE3 Survval me Varables en la ecuacón 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor 16,549 3,001 1,197,451 7,043 1,008 3,310 1,367 8,012 1,313,459 8,190 1,004 3,718 1,513 9,140 1,860,469 15,714 1,000 6,426 2,561 16,123 54

55 Esmacón del hazard rao en funcón de la edad Usamos la regresón de Cox El hazard rao se ncremena con la edad HR e HR5 e β Hazard rao correspondene a un ncremeno de un año Varables en la ecuacón AGE 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,081,017 21,799 1,000 1,085 1,048 1,123 55

56 Esmacón del hazard rao Paso 1 DRUG Varables en la ecuacón 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,779,242 10,346 1,001 2,180 1,356 3,504 Hazard rao correspondene al efeco del uso de drogas IV Hazard rao correspondene al efeco del uso de drogas IV, ajusado por la edad Paso 1 DRUG AGE Varables en la ecuacón 95,0% IC para ExpB B ET Wald gl Sg. ExpB Inferor Superor,941,256 13,574 1,000 2,564 1,554 4,230,092,018 24,512 1,000 1,096 1,057 1,136 56

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