Hepatitis C y los nuevos antivirales orales

Transcripción

1 Sant Hilari de Sacalm, Hepatitis C y los nuevos antivirales orales Zoe Mariño, PhD, MD Hepatología. Hospital Clinic Barcelona 1

2 Agenda 1) Virus de la Hepatitis C (HCV). Prevalencia e historia natural. Características del VHC y ciclo vital. Beneficios de la erradicación viral. 2) Tratamiento antiviral. Pasado y presente. Antivirales de acción directa (DAAs). Poblaciones especiales 2

3 Prevalencia e Historia natural >185 millones de personas infectadas. España ~ 2%. Transmisión parenteral. Gran diversidad genética: 7 genotipos, >67 subtipos, quasispecies individuales. Messina et al, Hepatology

4 Prevalencia e Historia natural Lauer and Walker, NEJM, 2001; Chen SL et al, Int J Med Sci 2006 Progresión lenta en la mayoría de los casos. Pauci-sintomáticos/ asintomáticos infra Dx Influencia de factores individuales y ambientales. VHC: 1º causa en nuestro medio de ESLD, TH y hepatocarcinoma 4

5 Características del VHC y ciclo vital. VHC Género Hepacivirus, familia Flaviviridae. Virus pequeño con envuelta ( 50 nm) Cadena única de RNA que codifica una poliproteína precursora. Polimerasa del virus sin corrección de errores (diversidad) Procesamiento poliproteína Autoprotease and assembly factor Organizer of replication complex and membraneous web Koutsoudakis G et al, Gastroenterol & Hepatol

6 Características del VHC y ciclo vital. HEPATOCITO Unión Procesamiento de la poliproteína Uncoating Endocitosis mediado por resceptor Replicación Ensamblaje Membraneous Web Exocitosis From Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013 Liberación viriones maduros (>10 12 /día) 6

7 Características del VHC y ciclo vital. HEPATOCITO Inhibidores de la Proteasa ProcesamientoNS3/4 de la poliproteína (-previr) Replicación Inhibidores de la Polimerasa NS5B (-buvir) Membraneous Web Inhibidores Ensamblaje de la NS5A (-asvir) From Bartenschlager et al. Nature Reviews

8 Beneficios de la erradicación viral Objetivo del tratamiento: CURAR la infección RVS La erradicación del VHC frena la fibrosis hepática, previene el desarrollo de CH y CHC, mejora la supervivencia. Swain MG et al, Gastroenterol 2010; Lee YA et al, Antiviral research 2014; van der Meer AJ et al, JAMA

9 Agenda 1) Virus de la Hepatitis C (HCV). Prevalencia e historia natural. Características del VHC y ciclo vital. Beneficios de la erradicación viral. 2) Tratamiento antiviral. Pasado y presente. Antivirales de acción directa (DAAs). Poblaciones especiales 9

10 Tratamiento antiviral: pasado y presente Hasta año 2011: PEG-Interferón + Ribavirina (24-48 semanas) contraindicado contraindicado 0 No CH 1 CH Child A 1 CH Child B/C 2 TH VHC 3 Coinfección VHC/VIH 4 IRC/ Hemodialisis 5 Post TR 5 1 EASL Clinical Guidelines, J Hepatol 2011; 2 Carrión et al, J Hepatol 2009; 3 Berenguer, J Hepatol 2013; 4 delbello et al, Curr Opin HIV AIDS 2015; 5 Murayama et al, Nephrol Dial Transpl

11 Tratamiento antiviral: pasado y presente Hasta año TLV/ BOC 75 SIM, SOF DCV >95 3D, SOF/LDV, MKs.. 60 Peg-IFN+RBV Peg-IFN/ RBV 48 weeks PIs + PR weeks DAA + PR 24 weeks All oral DAAs 12 weeks 11

12 Antivirales de Acción Directa (DAAs) Bajabarrera a resistencia, varios GT (1, 4) Potencia frente a múltiples GT, baja barrera a resistencia, RAVs con fitness Membraneous Web TPV/ BOC* Simeprevir Paritaprevir Grazoprevir GS-9857 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir Inhibidores de la Proteasa NS3/4 (-previr) Inhibidores de la NS5A (-asvir) From Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013 Inhibidores de la Polimerasa NS5B (-buvir) Sofosbuvir (NI) Dasabuvir (NNI) MK-3682 (NNI) NI: pan G (1-6), alta barrera; NNI: G1, baja barrera a resistencia *TPV/ BOC: uso restringido por ausencia de otras opciones; ** Velpatasvir: GS

13 Tratamiento antiviral Disponibilidad actual de DAA 2011: TPV BOC 2014: SMV 2014: SOF, DCV 2015: SOF/LDV, OBV/r/PTV±DBV 2016: GZV/EBV PEG y RBV RBV 13

14 Tratamiento antiviral: indicaciones EASL guidelines, Journal of Hepatology 2015 vol

15 Tratamiento antiviral (sin cirrosis) Muy buenas RVS en pacientes sin cirrosis monoinfectados y coinfectados, tanto naïve como tratados con PR. Tratamiento 12 semanas (* incluso 8 si buenos predictores de RVS). Mayoría sin RBV. EASL, Clinical Practice Guidelines

16 Tratamiento antiviral (sin cirrosis) %, GT2 80 RVS %, GT %, GT %, GT D RBV 1 SOF/LDV SOF/DCV 3 SOF/SMV 4 12s RBV 2 12s 12s 12s SOF/RBV 5 12s SOF/DCV 6 12s PR/SOF 7 12s 2D+RBV 8 12s SOF/LDV +RBV 9 12s 1 Ferenci et al, NEJM 2014; 2 Afdhal N et al, NEJM 2014; 3 Sulkowski et al, NEJM 2014; 4 Kwo et al, EASL 2015; 5 Zeuzem et al, NEJM 2014; 6 Nelson et al, Hepatology 2015; 7 Foster et al, EASL 2015; 8 Kapoor et al, Hepatology

17 Tratamiento antiviral (con cirrosis) La respuesta en pacientes cirróticos no es tan homogénea. Tratamientos semanas. Muchos con RBV. EASL, Clinical Practice Guidelines 2015 Cirrosis compensada (CPA) Cirrosis descompensada (CPB y CPC) 17

18 Tratamiento antiviral: farmacocinética y función hepatocelular PKs and DDI Drug Child A Child B Child C Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir Paritaprevir/r Dasabuvir Ombitasvir NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NPD AUCx3 NR NR AUCx11 NR NR Drug Propranolol Furosemide Cefotaxime Ciprofloxacin Omeprazol Sof/LDV Simeprevir Daclatasvir P/r/O/D No interaction Potential interaction Gambato el at J Hepatol 2014; 18

19 Tratamiento antiviral: cirrosis compensada CPA LDV/SOF±RBV sem (n=513) Bourliere et al, Hepatology 2014 RVS (%) s CON RBV 24s CON RBV 12s/ 24s CON RBV s SIN RBV O/r/PTV+DBV±RBV sem (n=440) 124/ / / / 60 Poordad et al, NEJM 2014 Feld JJ, et al. ISVHLD 2015 GT1a GT1b 19

20 Tratamiento antiviral: cirrosis descompensada CPB/ CPC Compensated Decompensated SVR (%) Impacto de la función hepatocelular sobre la tasa de curación No recomendado 493/ / /180 61/81 357/380 43/44 76/93 No recomendado Duración tratamiento (semanas) SOF/LDV± RBV (12/24) SOF/SMV± RBV (12) P/r/O/D+RBV (12/24) SOF/DAC±RBV* (12/24) * G1-6 Chartlon et al Gastro 2015; Manns et al EASL 2015; Jensen et al AASLD 2014, Oral #45; Bourliere, AASLD, 2014, Oral #82; Poordad et al NEJM 2014, Sulkowski et al NEJM 2014, Foster et al EASL 2015, Poordad et al EASL 2015, Gambato et al J Hepatol

21 Tratamiento antiviral: cirrosis descompensada CPB/ CPC Beneficios de la RVS sobre la función hepática: SOF/LDV+ RBV en pacientes con CH CPB y C (estudio SOLAR) Δ MELD CPT B CPT C 12 wk 24 wk 12 wk 24 wk (+10) n=5 n=5 n=2 n=3 (-8) Chartlon et al Gastro

22 Tratamiento antiviral: cirrosis descompensada CPB/ CPC - Objetivos tratamiento: Erradicar la infección, prevenir la progresión Mejorar la función hepática Punto de no retorno. (delisting???) - Experiencia muy limitada con DAAs en pacientes con CPC (>12 puntos) o MELD>20 Tratamiento no recomendado. Seguridad? 22

23 Tratamiento antiviral: poblaciones especiales Pacientes coinfectados VIH/VHC. HAART concomitante Pacientes trasplantados hepáticos. Progresión rápida de la HepC post TH. Tratamiento immunosupresor. Perfil de seguridad. Pacientes con enfermedad renal terminal/ HD. Farmacocinética Fracasos a previos DAA 23

24 Tratamiento antiviral: coinfectados VIH/VHC Prevalencia global de VHC entre pacientes con VIH: 33% DelBello et al, Curr Opin HIV AIDS 2015; Rockstroh et al, J Infect Dis 2005; Castro Iglesias et al, GESIDA, Enferm Infecc Microbiol Clin 2005; Alberti et al, J Hepatol 2005; Sherman et al, Clin Infect Dis

25 Tratamiento antiviral: coinfectados VIH/VHC Los pacientes coinfectados no deben ser considerados de forma distinta a los pacientes monoinfectados (EASL Guidelines, 2015) SVR (%) Naive Tx exp No C Naive Tx exp C Naive Tx exp 12 w Naive 8 w Naive 12 w Tx exp 12 w Naive 58/63 258/268 63/67 98/101 38/50 51/52 207/218 3D+RBV G1 SOF/LDV G1 and G4 SOF+DAC G1-6 GZV/EBV G1, 4, 6 Molina et al, Lancet 2015;. Basu P et al, EASL 2015; Del Bello et al, CROI 2015 ; Gilmore et al. CROI 2015; Naggie et al N Engl J Med. 2015; Wyles et al. CROI 2015; Sulkowsky et al. JAMA 2015; Rockstroh et al. EASL 2015; Cooper et al EASL

26 Tratamiento antiviral: coinfectados VIH/VHC o DDI con HAART pueden limitar el uso de algunas combinaciones de DAA en estos pacientes. o EVITAR INHIDORES DE PROTEASA EASL, Clinical Practice Guidelines

27 Tratamiento antiviral: poblaciones especiales Pacientes coinfectados VIH/VHC. HAART concomitante Pacientes trasplantados hepáticos. Progresión rápida de la HepC post TH. Tratamiento immunosupresor. Perfil de seguridad. Pacientes con enfermedad renal terminal/ HD. Farmacocinética Fracasos a previos DAA. 27

28 Tratamiento antiviral: trasplante hepático - Recidiva C universal post TH con progresión acelerada en 30% pacientes. - Consideraciones acerca de DDIs y la IMS. Drug Sof/LDV Simeprevir Daclatasvir P/r/O/D* CsA Tacrolimus B-blockers Ca-antagonist RAS inhibitor PDN * requieren ajustes de dosis: TAC c/7-10 dias, CsA descenso a 1/5 de la dosis. No interaction Potential interaction Drugs should not be coadministered Mariño et al, Curr Op Organ Transpl

29 Tratamiento antiviral: trasplante hepático, eficacia F0-F3 Severe recurrence (FCH, F4) *FCH SVR (%) 18/24 Ongoing en F3-F4 post TH 10/16 63/68 56/66 33/34 194/ / /109 67/71 SOF/RBV (24) SOF/SMV ± RBV (12) P/r/O/D+ RBV (24) SOF/LDV+ RBV (12/24) SOF/DAC± RBV (12/24) Chartlon et al Gastroenterology 2015; Brown et al AASLD 2014; Pungapong et al AASLD 2014 ; Kwo et al NEJM 2014; Manns et al EASL 2015, Londoño et al EASL 2015; Leroy et al AASLD 2014; Coilly et al EASL 2015, Poordad et al EASL

30 Tratamiento antiviral: trasplante hepático, cuándo tratar? 104 pacientes tratados con SOF+RBV ± PEG-IFN (programa de uso compasivo) Severe acute hepatitis/early recurrence (<12 months from LT) n=52 Post transplant compensated and decompensated cirrhosis n=52 SOF Compassionate Use Program SOF + RBV ± PEG n=104 Forns, et al. Hepatology

31 Tratamiento antiviral: trasplante hepático, cuándo tratar? Eficacia (RVS %) Impacto clínico Mejoría ª Estabilidad Empeoramiento/ exitus SVR12 (%) Early recurrence Cirrhosis Early recurrence Cirrhosis a Mejoría significativa de la EH, mejoría o desaparición de la ascitis, mejoría bioquímica. Forns, et al. Hepatology

32 Tratamiento antiviral: poblaciones especiales Pacientes coinfectados VIH/VHC. HAART concomitante Pacientes trasplantados hepáticos. Progresión rápida de la HepC post TH. Tratamiento immunosupresor. Perfil de seguridad. Pacientes con enfermedad renal terminal/ HD. Farmacocinética Fracasos a previos DAA. 32

33 Tratamiento antiviral: enfermedad renal terminal/ HD. La prevalencia de la infección por VHC en pacientes en diálisis es superior a la de la población general (5-9.5%) Los pacientes con VHC en HD tienen mayor mortalidad que los pacientes no VHC. SOF GS GS % IRCT-HD: AUC inf SOF 28%-60% AUC inf GS %-2070% NO SE RECOMIENDA SOFOSBUVIR EN PACIENTES CON FG<30 ml/min Opciones limitadas actualmente. Cornprost, EASL 2012 Goodkin et al. Am J Nephrol 2013 Garcia-Agudo et al. Nefrología

34 Tratamiento antiviral: enfermedad renal terminal/ HD. RUBY study: 3D ± RBV for G1 naïve patients with CKD stage 4/5 (n=20) CKD stage 4: n= 7 CKD stage 5:n= 13 HD: n=13 Resultados preliminares de eficacia (SVR4) G1a: n= 13, G1b: n= 7 F0-2: 80%, F3 20% SVR (%) 14/14 EOT 10/10 SVR4 2/2 SVR12 Pockros al EASL

35 Tratamiento antiviral: enfermedad renal terminal/ HD. GZV/ EBV no son de eliminación renal y no se dializan: excelente alternativa (2016) Grazoprevir/Elbasvir en pacientes con G1 y CKD estadio 4/5 Resultados preliminares (n=235) SVR (%) 119/119 EOT 118/118 SVR4 115/116 SVR12 Roth et al EASL

36 Tratamiento antiviral: poblaciones especiales Pacientes coinfectados VIH/VHC. HAART concomitante Pacientes trasplantados hepáticos. Progresión rápida de la HepC post TH. Tratamiento immunosupresor. Perfil de seguridad. Pacientes con enfermedad renal terminal/ HD. Farmacocinética Fracasos a previos DAA. 36

37 Tratamiento antiviral: Fracasos a previos DAA SOF/LDV ± RBV sem en 155 pacientes con CH y previo fallo a triple terapia (IP) Retratamiento de 41 GT-1 previos fallos a SOF/LDV 8-12 sem con SOF/LDV 24 sem CH 46%, NS5A RAVs basales 79% SVR 71% > RAVs. < RVS 20 0 SOF/LDV+RBV 12 sem SOF/LDV 24 sem RAVs : resistant-associated variants Bourliere et al, Lancet Infect Dis 2015 Lawitz et al, EASL

38 Mensajes finales Perfil de seguridad bueno. Excelentes opciones en pacientes sin cirrosis o cirrosis compensada La eficacia de DAAs en pacientes con CH descompensada es menor. La RVS redunda en una mejoría clínica y funcional. Experiencia limitada y perfil de seguridad no conocido en MELD>20 Los pacientes coinfectados tienen tasas de RVS excelentes. Considerar DDIs con HAART La terapia con DAAs en la recidiva C post TH es eficaz y bien tolerada. Considerar DDIs con IMS. Las opciones terapeúticas para IRC son limitadas pero prometedoras. Impacto de NS5A RAVS en futuros tratamientos. 38

39 Muchas gracias Dr. Xavier Forns Dr. JM Sánchez-Tapias Dra. María Londoño Dra. Sabela Lens Dra. Zoe Mariño Dr. Josep Costa Dra. Sofía Pérez-del-Pulgar Dr. Giorgos Koutsoudakis Martina Gambato Martin Bonacci Noelia Caro Patricia González Concepción Bartrés Anna Pla Marta Montero Gabriel Ojeda 39

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