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1 22 Esteatosis y esteatohepatitis, fisiopatología y su interacción con el virus C Dr. Carlos Eduardo Brodersen Doctor en Medicina. Docente Autorizado en Medicina Interna de la UBA. Médico Gastroenterólogo del Hospital Durand. Bioquímica Silvina Tallis Docente de Fisiopatología. Investigadora UBA. Laboratorio de Hipertensión Portal y Encefalopatía Hepática. Cátedra de Fisiopatología. Facultad de Farmacia y Bioquímica. UBA. Prof. Dr. Juan Carlos Perazzo Médico, especialista en Patología Experimental. Profesor de Fisiopatología. Director of Toxicology, International Master in Biomedical Science, UBA - Freiburg University. Laboratorio de Hipertensión Portal y Encefalopatía Hepática. Facultd de Farmacia y Bioquímica. UBA. Objetivos Reconocer al hígado como órgano blanco del síndrome metabólico y la esteatosis no alcohólica como la expresión del síndrome metabólico en el hígado. Describir la relación de la esteatohepatitis con la insulinorresistencia y las alteraciones metabólicas que ésta induce. Comprender la fisiopatología y la orientación diagnóstica y terapéutica. Interpretar el rol de los mecanismos de inflamación celular en el inicio y progresión de la esteatohepatitis no alcohólica. Contenidos Epidemiología de la esteatohepatitis no alcohólica. Clínica, evaluación y estratificación de la esteatohepatitis no alcohólica. Evaluación de la función y estructura hepáticas: Diagnóstico y Patogénesis de la enfermedad progresiva y objetivos potenciales del tratamiento. Mecanismos que perpetúan la inflamación: stress oxidativo y peroxidación lipídica y su relación con la insulinorresistencia. Fuente intracelular y fuentes extrahepáticas de radicales libres. Origen hepatocítico de la esteatohepatitis no alcohólica. Mecanismos de la apoptosis. Rol de la esteatosis en la progresión de la enfermedad.

2 Organización 23

3 Introducción El Hígado Graso No Alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) es la primera causa en el mundo occidental de consulta hepatológica y además es considerado el primer signo del síndrome metabólico por lo que está estrechamente relacionado con la presencia de insulinorresistencia (IR), diabetes tipo 2 (DM2), obesidad y enfermedades cardiovasculares. La Esteatohepatitis No Alcohólica (NASH por sus siglas en inglés) es el estadio entre la Esteatosis o Hígado Graso y la Cirrosis Hepática. El concepto más amplio de NAFLD ha sido adoptado para cubrir todo el espectro de patologías hepáticas que incluyen en su desarrollo desórdenes metabólicos. La progresión de la NAFLD ha sido asociada con la alteración en el estilo de vida, entendido como cambios en las circunstancias socioeconómicas y su relación con los cambios en la alimentación o en su composición, la forma de vida sedentaria y el stress; sin embargo no existe evidencia sólida para validar en forma definitiva estas asociaciones. En general los estudios publicados presentan problemas metodológicos que dificultan extraer conclusiones. Existen series en las que las diferencias etarias, género y etnia no son lo suficientemente considerados y más aún existen discrepancias en la estimación de la ingesta alcohólica. Como ejemplo, se toman medidas tan disímiles como 20 g de alcohol diarios o semanales como máximo permitido. También existen publicaciones con condiciones muy diversas como series clínicas, estudios de autopsias o screening poblacional que aportan datos de interés pero con dificultad para correlacionarlos. Desde el punto de vista de la histopatología podría decirse que la esteatohepatitis es un patrón morfológico de injuria hepática que puede verse tanto en situaciones de alcoholismo como de no alcoholismo. Este patrón es observable en otras patologías como obesidad, diabetes, toxicidad por drogas o de causa idiopática. El patrón histopatológico básico del NASH esta caracterizado por: 24 esteatosis hepatocelular balonización inflamación lobular aguda y crónica simultánea fibrosis perisinusoidal en la zona 3 lobulillar Prevalencia Brunt y col. propusieron un score para estadificar el proceso necroinflamatorio y la fibrosis. Estudiaron 51 pacientes en la universidad de Saint Louis, USA y evaluaron 10 variables básicas de actividad. En ellas se estableció un criterio de leve, moderado o severo, proponiendo finalmente tres grados y cuatro estadios para la clasificación histopatológica del NASH. En el 2009 Brunt y col. revisaron 728 biopsias de adultos y 205 de niños, con el objetivo de observar su relación con los procesos inflamatorios. Concluyeron que el aumento de la inflamación crónica se asocia con un incremento progresivo de NAFLD en ambos grupos pero no encontraron asociación o correlación con los niveles de ALAT, autoanticuerpos y procesos inflamatorios lobulares. En el score de Brunt los procesos histopatológicos considerados mayores que leves en un proceso de NAFLD no tratada pueden ser considerados como marcador de enfermedad avanzada. En resumen, los criterios básicos histopatológicos para el diagnóstico de NASH son: esteatosis macrovesicular, microvacuolar o mixta inflamación lobular y portal mixta linfocitos y polimorfonucleares balonizacidn hepatocitaria (indicador de injuria hepatocítica) hialina de Mallory (en 50-70% de los casos) fibrosis con patrón predominantemante centrolobular (perivenular/pericelular/perisinusoidal) De acuerdo a la definición del consenso de la Asociación Americana se entiende por NAFLD a la presencia de hígado graso en individuos que beben menos de 20 g de alcohol (etanol) por día, con HBS Ag y RNA HCV negativos. Por otro lado en Europa en un estudio bastante difundido llamado Dionisio el corte se efectuó con 30 g de alcohol. Aquellos que ingerían cantidades

4 Actividades mayores son considerados como portadores de hígado graso de origen alcohólico. Entre los datos más confiables se encuentra el de Marcos y col. que presenta datos de 126 dadores de transplante hepático con una prevalencia de hígado graso del 20% coincidiendo con Ground y col. con un 16-18%. Las diferencias de género y etnia son relevantes, siendo mayor la prevalencia de NAFLD: hispanos 45% sajones 33% personas de color 21% La prevalencia es mayor en personas obesas (56 al 86%) respecto a personas normo o bajo peso (16 %), tal como mostró el estudio Dionisios. Con respecto al género fue 20 a 30% más frecuente en hombres que en mujeres. Es importante remarcar que los estudios ecográficos pueden ser erróneos en el 20 y el 30% de los casos. 1. El Hígado graso no alcohólico es más frecuente en (ordene de mayor a menor) a) Sajones b) Hispanos c) Obesos d) Normopeso Prevalencia de la esteatohepatitis Entre el 10 y el 25% de los individuos con esteatosis pueden presentar esteatohepatitis o NASH, con o sin cirrosis, equivalente al 2 al 7% de una población dada (en Argentina puede representar de a pacientes). Los factores que favorecen la progresión de hígado graso a NASH se relacionan con: 25 Etnia Género Edad IR DM2 Hiperuricemia Dislipemia Hipertensión arterial Aumento en las transaminasas Actualmente se considera a la esteatosis como un predictor precoz del síndrome metabólico. En estudios de cohorte la asociación entre hígado graso y DM2 se encuentra entre el 21 y el 78%; el 27% de los casos se observaron en pacientes que mantenían niveles normales de glucemia, el 43% en los que presentaron hiperglucemia en ayunas únicamente y el 62% de los casos en los que presentaban DM2 establecida, dejando abierta la teoría que los factores genéticos estarían involucrados. La obesidad mórbida se acompaña de hasta un 80% de prevalencia de esteatosis; en obesos no mórbidos, que no consumen alcohol la prevalencia es del 75%, si la circunferencia abdominal es mayor de 102 cm. en el hombre y 88 cm en la mujer. Marcel y col. encontraron 2% de cirrosis, 30% de fibrosis, 79% de esteatosis y 81% de necroinflamación en pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica. La progresión de la esteatosis se establece en un 32 a 37% de los casos aunque también es posible una regresión en el 18 a 29% de los casos si se establecen medidas de cuidado. Como conclusión de la epidemiología podemos decir que en occidente del 16 al 25% de la población adulta y el 10 al 19% en los niños presentan hígado graso. Estas cifras además incluyen un 2 a 3% de los pacientes que presentan NASH, de los cuales un tercio evolucionan a cirrosis, por lo cual entre el 3 y el 8% morirán en esa condición.

5 Clínica Los pacientes pueden presentar malestar, fatiga y dolor en el hipocondrio derecho. Son comunes los trastornos del sueño, el 25% de los pacientes presentan síndrome de fatiga crónica y se puede observar lipodistrofia dorso cervical. Siempre se debe tener presente que el hígado graso es un factor de riesgo cardiovascular siendo la obesidad el signo más frecuentemente hallado. En algunos casos se ha comprobado además la asociación con un estado protrombótico. La clave para establecer un diagnóstico seria identificar aquellos individuos que presentan IR, aun cuando no hallan desarrollado el síndrome metabólico, dado que en esta etapa podría frenarse el daño final en órganos como el hígado o el aparato cardiovascular. Muchos pacientes son diagnosticados cuando concurren con un aumento de transaminasas o bien por un diagnóstico ecográfico. Otros presentan hepatomegalia persistente, pero recordemos que la gran mayoría de los pacientes son subdiagnosticados. Los trastornos del sueño a veces son referidos por quienes conviven con los pacientes. En los que presentan hepatopatía avanzada los signos de hipertensión portal y de enfermedad hepática avanzada están presentes. La IR esta asociada a múltiples alteraciones de la cascada de coagulación, está comprobado el aumento del factor VII y factores tisulares circulantes, ambos forman complejos activadores de la cascada de coagulación favoreciendo la formación de trombos. Asimismo la inhibición de los factores que favorecen la fibrinólisis aun no está claramente definida. El inhibidor del activador del plasminógeno PAI 1 está asociado a esta resistencia y además está comprobado que aumenta la acción del Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα), produciendo aumento de los ácidos grasos libres (FFA) y los triglicéridos. 26 Debemos remarcar que, hasta el momento, no hay síntomas o signos que diferencien el hígado graso de la esteatohepatitis. Las anormalidades en el laboratorio se pueden presentar en el 7% de la población general sin poderse comprobar una causa viral u otras causas comunes de enfermedad hepática. Asimismo muchos pacientes con hígado graso presentan enzimas normales independientes del grado de afección hepática. Actividades Historia natural La enzima hepática mas comúnmente alterada es la GPT o ALAT y cuando los valores superan las 300 unidades debería sospecharse seriamente otra causa de enfermedad hepática. Asimismo el índice ASAT/ALAT es menor a 1 y si existiese aumento de la FAL (fosfatasa alcalina) no sería mayor a dos veces su valor. La función de síntesis hepática (excepto en su etapa grave) rara vez se ve alterada por lo que la síntesis de albúmina y el tiempo de protrombina son normales. La ferritina puede estar aumentada pero como reactante de fase aguda y no como alteración del metabolismo del hierro. Esto sucede siempre antes de la etapa de enfermedad grave. En sujetos diabéticos el descenso en la albuminemia debería ser una advertencia de una nefropatía más que una hepatopatía, debido a que antes de desarrollar una hepatopatía grave este parámetro generalmente está normal. Los niveles de colesterol HDL y triglicéridos suelen estar alterados en un 60% de los casos. Seria lógico evaluar por exclusión cualquier otra causa de hepatopatía, si se hallasen alteraciones significativas de estos parámetros. 2. Los datos de laboratorios sospechosos de Hígado graso son: a) TGP>TGO, FAL x2, albúmina y TP normales b) TGP< TGO, FAL x3, albúmina disminuida, TP normal c) TGP>TGO, FAL normal, albúmina normal, TP disminuido d) TGP< TGO, FAL x2, albúmina normal, TP normal e) TGP>TGO, FAL x2, albúmina disminuida, TP disminuido El hígado graso no alcohólico es una enfermedad de esta generación. Raramente había sido reconocida antes que en 1980 Ludwig describiera por primera vez la NAFLD y el NASH. En ese

6 momento pasó a ocupar el primer lugar en la práctica clínica, afectando casi al 30% de la población estadounidense, con una difícil especulación de considerar con cierta exactitud cuantos de estos pacientes evolucionaran a una cirrosis. Asimismo la NAFLD puede ser causada por muchos factores tales como: Drogas Alimentación enteral y parenteral Toxinas Algunos procedimientos quirúrgicos Sin embargo la discusión se centra en su origen asociado a la IR, identificada ésta como la causa de mayor importancia. Se calcula que sólo en Estados Unidos aproximadamente 90 millones de personas sufren de NAFLD y alrededor de 15 millones de de personas presentan NASH. La cirrosis se desarrolla en el 15 al 20% de los pacientes con NASH. Una vez desarrollada la enfermedad, la tasa de mortalidad es similar a la de la hepatitis C asociada a cirrosis, con una mortalidad del 30 al 40% a los 10 años. El NASH es considerado la etiología de cirrosis criptogénica más frecuente y causa de falla hepática subaguda. Puede progresar al cáncer hepatocelular y se ha demostrado que recurre luego del transplante hepático. En estudios con un seguimiento de 3,5 a 5,7 años se observó una discordancia entre pacientes con fibrosis y cirrosis hepática, pero esta falta de concordancia puede deberse al plazo aún corto de seguimiento de los pacientes con fibrosis y NASH (32 al 35%) versus los que desarrollan cirrosis (19 a 22%). En oposición la esteatosis sola esta reportada como una enfermedad de curso benigno pero hay estudios que demostraron un 3% de cirrosis. Utilizando ultrasonido, se observó una prevalencia del 16 al 23% de NAFLD en los individuos pesquisados. En el estudio Dionisios, realizado en el norte de Italia, que incluyó más de personas, la prevalencia fue del 16% en los pacientes con normo peso y del 76% en los obesos, aumentando al 46% y 95% si ingerían 45 g de alcohol diarios o más. Este dato es interesante ya que deja claro que la obesidad es un factor determinante aún más fuerte que el alcohol. 27 Actividades 3. Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta? a) El hígado graso no alcohólico puede ser causado por factores como drogas, alimentación enteral, toxinas, procedimientos quimioterápicos b) El 15 al 20% de los pacientes con NASH desarrolla cirrosis c) El NASH es causa de cáncer hepatocelular d) El NASH es marcador de riesgo vascular e) El Hígado graso y el NASH no recurren luego del transplante hepático Evaluación de la función y estructura hepáticas Si consideramos la experiencia con las determinaciones enzimáticas y sus valores de corte, la GPT aislada sería la forma más eficiente para detectar alteración, aunque el valor de corte a utilizar está en discusión; 43 UI podría ser un valor aceptable. La asociación con GOT y Gamma Glutamil Transpeptidasa (GGT) hace el cribado menos específico, no importando si el paciente es obeso o diabético. El Ultrasonido aislado presenta defectos tales como ser operador y equipo dependiente, resultando inexacto para un screening amplio, ya que a veces los resultados son erróneos hasta en un 33 % de los pacientes. Si el hígado no está afectado en más del 33 %, no se refleja en el examen ecográfico. Considerando además que este método no puede diferenciar el hígado graso de la esteatohepatitis, y sabiendo que la esteatohepatitis representa habitualmente un tercio a la

7 Diagnóstico mitad de los casos diagnosticados de NASH, podríamos estimar aproximadamente la prevalencia de esteatohepatitis entre un 5,7% hasta un 16,5 % de los casos. La biopsia hepática es considerada el Gold Standard para el diagnóstico del NAFLD; un score para esta enfermedad se está utilizando con éxito y aceptación entre los patólogos, a pesar que la utilidad de la biopsia también está siendo cuestionada últimamente dada la diferencia del tamaño y número de muestras, con evaluaciones en el mismo paciente y tomas en diferentes lugares del hígado. Todos los autores coinciden en que las muestras deben ser de al menos 2,5 cm y con un espesor de al menos 1,4 mm y eventualmente con dos pasajes de la aguja, para garantizar mayor precisión y concordancia con el grado de fibrosis. La concordancia en el grado de fibrosis también es algo difícil entre los observadores. Las alternativas a la biopsia hepática se siguen buscando; el ultrasonido, la tomografía computada, la resonancia magnética y la espectroscopía por resonancia se utilizaron para determinar el compromiso graso del hígado. Todos estos métodos son eficientes para demostrar la infiltración cuando ésta supera el 33% de depósito. La espectroscopia demostró sin embargo la posibilidad de detectar hasta un 5% de infiltración grasa. Asimismo la resonancia es más eficiente en los infiltrados focales o localizados y la tomografía computada calibrada puede ser más útil en el seguimiento longitudinal. Los métodos que combinan el metabolismo de la glucosa u otros como los fosfolípidos aún son conflictivos y experimentales como así también la llamada elastografia. Actividades 4. De los siguientes estudios cuál es menos eficiente para detectar infiltración grasa hepática? 28 a) Ecografía b) TAC c) RNM d) Espectroscopía por resonancia e) Elastografía Paneles de fibrosis avanzada y algoritmo La presencia de obesidad y de diabetes tipo 2 son los predictores mas importantes de fibrosis, la edad > 50 años es también un factor predictivo. Los modelos de predicción demostraron que un paciente menor a 45 años que no tiene obesidad o diabetes, con índice GPT/GOT < 0.8, tendrá sólo un mínimo riesgo para desarrollar fibrosis, en contraste a dos tercios en diabéticos y obesos de más de 45 años con índice GPT/GOT > 0.8, los cuales desarrollarán fibrosis en su mayoría. Recientemente la utilización del Fibrotest (constituido por Apolipoproteina A, GGT, Haptoglobina, Bilirrubina total y alfa 2 macroglobulina) también predice en forma bastante ajustada la fibrosis. La investigación también incluyó marcadores biológicos relacionados al stress oxidativo, apoptosis, inflamación y fibrogénesis. En el marco de la inflamación la relación entre el TNFα y la adiponectina parecería ser lo más prometedor, dos estudios demostraron que el TNFα ha estado persistentemente elevado en pacientes con NASH versus los que no la poseen. Con respecto a la adiponectina los hallazgos han sido similares pero en sentido contrario. En el área de la injuria celular, también se muestran muy promisorios los marcadores de apoptosis, tales como fragmentos de CK 18 y Caspasa 3. Los productos de la matriz extracelular tales como el ácido hialurónico y la laminina pueden ser marcadores biológicos útiles. El Grupo Europeo para el Estudio de la Fibrosis Hepática diseñó un panel de detección para fibrosis hepática que incluye ácido hialurónico, colágeno IV, colágeno VI, fragmento amino terminal de procolágeno III, metaloproteasas y el inhibidor tisular de la metaloproteasa tipo 1, obteniendo un área bajo la curva para distinguir niveles de fibrosis del 90% para fibrosis severa, 82% para fibrosis modera-

8 da y 76% para no fibrosis, con una sensibilidad del 89% y valor predictivo negativo del 98%. Sin embargo, al tratarse de marcadores no rutinarios, dificultan su validación en grandes cohortes así como su uso en la práctica clínica, aunque podrían evitar potencialmente más del 82% de las biopsias. Rol de los métodos de estatificación de fibrosis sin biopsia hepática La elastografía es un nuevo método no invasivo en evaluación. Consiste en la estimación de la rigidez del tejido a una profundidad por debajo de la piel entre 25 a 65 mm, midiendo la velocidad de propagación de una onda de deformación elástica dentro del tejido. Cuanto mayor sea la rigidez que presente el tejido, mayor será la velocidad de propagación de la onda. La medición se realiza con un instrumento que actúa como sonda colocado sobre la piel, entre las costillas a nivel del lóbulo derecho hepático. Entre noviembre del año 2002 y marzo del 2005 se realizaron 20 estudios multicéntricos y 10 unicéntricos con el objeto de establecer la validación del método para determinar el estadio de fibrosis. Respecto de la precisión en establecer el diagnóstico de cirrosis, la elastografía demostró éxito en más del 90% de los pacientes. Sin embargo aún es necesario precisar el nivel numérico que corresponde a un estado de cirrosis determinado para las distintas etiologías. Por el contrario la capacidad de diagnosticar estadios tempranos de fibrosis fue menos contundente. La sensibilidad en estos casos se ubicó entre un 56 a 67% y la especificidad entre un 89 y 91%, para diagnosticar un estadio de fibrosis F1 versus F2, 3 y 4 en pacientes con hepatitis crónica por virus C. Respecto del uso de la elastografía para realizar un seguimiento de la enfermedad fibrótica, al momento no se dispone de datos obtenidos en estudios a largo plazo de biopsias pareadas. Sin embargo, basándose en la relación de la respuesta virológica a los tratamientos antivirales y la regresión de la fibrosis, los resultados de la elastografía demostraron una disminución en la rigidez del hígado en 74% de pacientes respondedores versus un 53% en no respondedores. Otros trabajos revelan similares resultados que son prometedores en cuanto al uso de la elastografía para el seguimiento a largo plazo. Las limitaciones del uso de la medición del módulo de rigidez del tejido hepático son la presencia de ascitis y la obesidad (distancia entre la piel y el hígado mayor a 25 mm). En la primera circunstancia se asume que por encima de las dificultades de medición, no cabría la necesidad de medir la fibrosis. En la segunda condición, la medición no podría obtenerse. La elastografía es un método prometedor para el diagnóstico de fibrosis avanzada o cirrosis. En cuanto a la precisión en el diagnóstico de estadios tempranos de fibrosis los resultados han sido moderados en igual manera que los marcadores séricos. Se han registrado avances en el desarrollo de marcadores séricos que correlacionan con la severidad de la fibrosis y representan una herramienta atractiva para estimar la severidad inicial y los cambios ocurridos en el tiempo. Aunque estos avances son interesantes, los biomarcadores deben ser validados en estudios transversales y longitudinales como también demostrar reproducibilidad y diferenciación entre los distintos estadios de fibrosis (leve, moderada y severa). Múltiples paneles de marcadores indirectos han incluido los tests de laboratorio utilizados para estimar la severidad de la enfermedad hepática. Para la hepatitis C, por ejemplo, se ha incorporado al panel los valores séricos de GOT, fosfatasa alcalina y recuento plaquetario, entre otros. Las limitaciones de estos modelos incluyen la imposibilidad de diferenciar estadios moderados de severos, la no clasificación del 40-60% de los pacientes, la escasa sensibilidad en relación a los efectos del tratamiento y la falta de validación en cohortes independientes. La mayoría de estos paneles sirven sólo para identificar pacientes con enfermedad mínima o leve. También han sido reportados resultados de estudios con paneles de marcadores séricos que reflejan más la fisiopatología del proceso fibrogénico. Sin embargo, los niveles séricos de citoquinas pro-fibrogénicas como el TGFβ no logran reflejar la actividad de la enfermedad hepática o su estadio de fibrosis. Aunque la determinación de los metabolitos de la síntesis y el turnover del colágeno (PIIINP, colágeno tipo IV) o de la matriz extracelular (ácido hialurónico, laminina) han 29

9 demostrado correlaciones razonables con los estadios de la enfermedad, determinados en forma individual carecen de la suficiente especificidad o sensibilidad. Por lo tanto, para incrementar su performance, se los han incluido dentro de diversos paneles de estudio. Por ejemplo el Fibrotest incluye α2 macroglobulina, haptoglobina, GGT, apolipoproteina A y bilirrubina total. Este test ha sido validado en pacientes con hepatitis C. Ha permitido ubicar el 50% de los pacientes con metavir score F0-F1 versus F2-F4. Como debilidad este test utiliza parámetros que no son representativos del turnover de la matriz extracelular, más bien se relacionan a aspectos funcionales hepáticos. Otros algoritmos combinan parámetros relacionados con la matriz extracelular como el TIMP-1, el ácido hialurónico y PIIINP. Este panel ha demostrado resultados más representativos en los pacientes con NAFLD y enfermedad alcohólica respecto de los pacientes HCV+. Rol de la Biopsia hepática La importancia clínica del monitoreo de la fibrosis hepática radica básicamente en los siguientes aspectos: 1) la morbimortalidad de diversas hepatopatias crónicas está relacionada con el estadio y progresión de la fibrosis 2) su estabilización o regresión ha sido demostrada ampliamente en el contexto del tratamiento específico de la enfermedad de base 3) la presencia de puentes de fibrosis en algunos escenarios es indicación de tratamiento (HCV) y en otros de suspensión del mismo (metotrexate en artitis reumatoidea) 4) las limitaciones implícitas de las biopsias hepáticas reiteradas en la practica clínica cotidiana 30 Aunque en la actualidad la biopsia hepática (BH) es el método de elección para establecer el estadio de fibrosis, los errores de muestreo, la variabilidad inter-observador, los riesgos del procedimiento y la reticencia de los pacientes, son los puntos débiles de este método. Esto pone entonces al profesional en la situación dilemática de efectuar o no la práctica a su paciente; si consideramos las tasas de complicaciones, el dolor es sin duda la complicación más frecuente tras la realización de una BH, que según algunos estudios aparece hasta en el 30% de los pacientes, siendo moderado o severo en el 3 y 1,5% respectivamente. Dentro de las complicaciones mayores, la hemorragia es la más importante. La tasa de hemorragia es muy variable según las series y dependiendo esta de algunos factores tales como: cirrosis avanzada hepatitis aguda fulminante tratamiento con corticosteroides infecciones asociadas alteraciones de la coagulación administración de heparina el día previo a la biopsia insuficiencia renal crónica No existen estudios suficientemente evaluados que demuestren la disminución de las complicaciones en función de la postura tras la biopsia, la analgesia utilizada o del uso de sellado mediante sustancias como pegamento de fibrina (Tissucol ). Según la literatura se producen hemorragias significativas hasta en el 0,5% de los casos. Sin embargo es mucho más frecuente la presencia de pequeños hematomas a nivel intrahepático o subcapsular, que se detectan al realizar una ecografía de control a las 24 horas del procedimiento invasivo. En este sentido es importante determinar cuál es el significado clínico real de estos hematomas y qué porcentaje de los pacientes que lo desarrollan van a presentar síntomas que hagan sospechar dicha complicación. Estos datos son importantes para establecer si es necesaria la realización de una ecografía de control a todos los pacientes a los que se les practica un procedimiento invasivo hepático, lo que supondría un elevado costo sanitario y una sobrecarga para las unidades de ecografías. Según algunos estudios realizados previamente, hasta el 20% de los pacientes sometidos a una BH presentan hematomas intraparenquimatosos o subcapsulares. De estos el 16,7% cursaron de forma asintomática, presentando tan sólo el 1,7% síntomas que sugerían la existencia de una complicación. En otros estudios la tasa de esta complicación es mucho menor, detectándose mediante gammagrafía hepática en el 7% y tras TAC sin contraste en el 3,3%. La baja frecuencia de complicaciones graves asintomáticas y la buena evolución de las complicaciones hemorrágicas sintomáticas hacen que sea poco rentable la realización de una ecografía rutinaria a las 24

10 Actividades horas de una biopsia hepática, siendo sólo necesaria en caso de sospecha de complicación (hipotensión, dolor o anemización). No obstante el dilema persiste y si bien la BH sigue siendo el Gold Standard habrá que evaluar a los pacientes en forma individual para entender el rendimiento de avanzar en esta práctica con las consecuencias positivas y negativas que implica. 5. Cuál de los siguientes es menor predictor de fibrosis? a) Edad > 50 años b) TGP/TGO < 0.8 c) Obesidad d) Diabetes tipo 2 Patogenia de la enfermedad progresiva y objetivos potenciales del tratamiento La teoría de los dos HITS (pasos) propuesta en 1998 postulaba que el primer paso es el desarrollo de la esteatosis como consecuencia de la existencia de resistencia a la insulina, esta esteatosis sensibilizaba al hígado para el segundo acontecimiento o HIT responsable de la inflamación y fibrosis. Los principales mediadores para este segundo acontecimiento son la peroxidación y citoquinas, tales como el TNFα. Actualmente las revisiones de este modelo se refieren a las fuentes del stress oxidativo y citoquinas, en particular el rol de la IR, los ácidos grasos libres y la inflamación del tejido adiposo. Actualmente el rol del retículo endoplásmico ha aparecido en relación a la apoptosis como un factor central en el segundo Hit. Además está bien demostrado que a mayor cantidad de esteatosis mayor severidad posterior de la injuria y producción de fibrosis, por lo que la esteatosis puede ser un epifenómeno más que un verdadero primer HIT. Stress Oxidativo y peroxidación lipídica Los radicales libres del Oxígeno (ROS) son los candidatos más tentadores para explicar los cambios histológicos observados, la peroxidación del plasma y de la membrana mitocondrial (Figura 1): causa necrosis y apoptosis en forma directa y megamitocondrias induce la expresión de Ligandinas Fas (Fas/L) sobre los hepatocitos induciendo necrosis y muerte apoptótica activa la c-jun Kinasa (JNK), que también actúa como factor proapoptótico Los productos finales de la peroxidación de aldehídos pueden desencadenar una respuesta inmunológica y estimular la síntesis de matriz extracelular (ECM), por intermedio de las células estelares, formando incluso cuerpos de Mallory y estimulando quimiotaxis neutrófila. Esto demostraría que a mayor stress oxidativo mayor severidad de la enfermedad. Cuando estudiamos la dieta de los pacientes es evidente que aquellos más afectados consumen menos enzimas antioxidantes. Oxidación de los ácidos grasos libres, insulinorresistencia y generación de radicales libres en el hígado graso A pesar que en el inicio los dadores de radicales libres son las células inflamatorias, luego el propio hepatocito se convierte en dador de estos radicales libres tóxicos, como resultado de una oferta exagerada de ácidos grasos libres (FFA) hacia la mitocondria, peroxisomas y enzimas del citocromo P

11 FIGURA 1 STRESS OXIDATIVO Y PEROXIDACIÓN LIPÍDA 32 ROS: radicales libres de oxígeno; Fas/L: ligandinas Fas; JNK: C-Jun N Terminal kinasa; MDA: malondialdheído; 4 HNE ox-p-colina: 4 hidroxinonenal ox P colina; MEC: matriz extracelular La IR, especialmente en el territorio esplácnico, produce una lipólisis incontrolada que inunda de ácidos grasos libres al hígado; un estudio reciente informa que casi dos tercios del componente graso del hígado provienen de esta fuente. Esta acumulación induce a su vez IR en el propio hígado a través de las citoquinas antes descriptas, induciendo una depleción en el Malonil CoA que favorece aún más la entrada al hepatocito de ácidos grasos libres, siendo éstos estímulos del PPAR-α que modula la trascripción de genes que involucran enzimas relacionadas a la α-oxidación en mitocondrias y peroxisomas, incluyendo los miembros de la familia CYP4A, logrando tres caminos diferentes de oxidación de los ácidos grasos dentro de la misma célula hepática. Ésto es coherente con trabajos que mostraban incremento de radicales libres en cultivos de hepatocitos junto a ácidos grasos. Fuente intracelular de radicales libres de oxígeno Muchos de los datos disponibles provenientes de modelos animales y del estudio de pacientes sugieren que la mitocondria es la fuente más importante de radicales libres de oxígeno en la EHNA; la pérdida del gen que codifica la enzima acetil CoA oxidasa en el ratón desarrolla un grosero cuadro de EHNA, a punto de partida del aumento de oxidación de ácidos grasos libres por parte de las mitocondrias y los microsomas. Con respecto a los estudios humanos está demostrada una disfunción mitocondrial en los pacientes que portan una EHNA y dos estudios han reportado megamitocondrias conteniendo inclusiones lineales en la mayoría de los pacientes con EHNA. Más recientemente se ha demostrado que la cadena respiratoria mitocondrial está marcadamente deprimida en pacientes con EHNA versus controles, estos estudios se basan en el incremento de radicales libres por parte de la mitocondria quizás originados en la acción del TNFα, confirmando entonces la relación entre las citoquinas y el stress oxidativo intracelular. Por lo tanto los

12 radicales libres de oxígeno pueden perpetuar un círculo vicioso de mayor generación de stress oxidativo, IR y transcripción genética de citoquinas debido al daño mitocondrial y a la activación de vías metabólicas intracelulares de la Protein Kinasa C (PKC), la I-Kb Kinasa (IKK) y la C-Jun N Terminal Kinasa (JNK). Fuentes extrahepáticas de radicales libres Recientes evidencias demostraron que los radicales libres (con el subsecuente stress oxidativo) pueden liberarse desde el tejido adiposo aumentando la expresión del NADPH e inhibiendo la expresión de genes antioxidantes. El mecanismo preciso del aumento de los radicales libres en la obesidad permanece poco claro, pero la respuesta de los adipocitos a la hiperglucemia, a la activación de ácidos grasos libres y a receptores llamados Toll-Like serían la clave del pro-ceso. La contribución de las células endoteliales y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo aumentando los radicales libres, también permanece poco clara. Sin embargo, el tejido adiposo parece la fuente celular que dona radicales libres de oxigeno y aumenta el stress oxidativo en pacientes con SM y lesión hepática por stress oxidativo (Figura 2). FIGURA 2 FUENTES EXTRAHEPÁTICAS DE RADICALES LIBRES 33 JNK: C-Jun N Terminal kinasa; SOCS: supresor de la señalización de citoquinas ; IKK/PKC: I Kb kinasa/ Protein kinasa C; TNF α: factor de necrosis tumoral alfa; MalCoA: malonil Co A; ROS: radicales libres de oxígeno

13 Stress en el retículo endoplásmico El retículo endosplasmático (ER) es la organela en la cual las membranas logran un plegamiento y oligomerización gracias a la presencia de moléculas responsables. Dado que esta función es esencial en el manejo de las proteínas, es exquisitamente sensible a las alteraciones en la homeostasis, el stress (falta de glucosa o nutrientes, infecciones virales, ácidos grasos libres) incrementa la síntesis de proteínas o aparecen proteínas mutantes que pueden desencadenar la liberación de kinasas, liberando la síntesis de lípidos vía regulación de esteroles y la transcripción de genes proapoptóticos. La activación de las kinasas residentes en el retículo endoplásmico (IREI, PERK) activan JNK1-AP-1 y IKK-K-B-NKKB haciendo entonces una unión entre el stress y la inflamación. El retículo endoplásmico es entonces una fuente de radicales libres y stress oxidativo, induciendo inflamación, IR y stress oxidativo, los cuales son signos típicos de la EHNA, como se ha demostrado en la alteración por enfermedad alcohólica y en la obesidad, relacionando la IR y desarrollo de diabetes. Por último se ha demostrado que los ácidos grasos saturados provocan apoptosis en los hepatocitos (Figura 3). FIGURA 3 STRESS EN EL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO 34 SREBPs: proteínas transportadoras de elementos reguladores de esteroles; VFAs: ácidos grasos volátiles; CHOP: promotor del gen DDIT3 ; TRAF2: receptor asociado al factor de necrosis tumoral 2; JNK: C Jun N terminal kinasa; IKK: I Kb kinasa; IRS-1: sustrato del receptor de insulina 1. Citoquinas Son los obvios candidatos para un rol principal en la patogénesis y la progresión del NASH. Son capaces de producir todos los signos típicos del cuadro de NASH, juegan un rol protagónico en la resistencia hepática a la insulina y en pacientes obesos versus controles han demostrado incrementos claros de TNFα con mayor expresión del RNA mensajero de esta molécula, con aumento paralelo de los receptores en la superficie de las membranas celulares a estos mediadores. Las fuentes intrahepáticas en la NAFLD Cómo los hepatocitos de las personas que consumen dietas hipergrasas expresan aumentos francos de citoquinas intracelulares, activan los ácidos grasos, la JNK y contribuyen a la liberación de citoquinas permanece poco claro, pero parecería que todas las isoformas de JNK estarían involucradas en el desarrollo de la apoptosis y el NASH, contribuyendo además a la IR por un efecto paracrino inhibiendo la señal intracelular de la insulina.

14 Recientes observaciones además han demostrado que las células de Kupffer (macrófagos residentes en el tejido hepático) están activos en animales alimentados con dietas ricas en grasa, sugiriendo que estas células típicamente productoras de citoquinas juegan un rol indiscutible, siendo la liberación de las citoquinas hepatocitarias el primer estímulo. Otro interesante tema es la activación de estas células producida por las endotoxinas bacterianas en presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal, tal como se ve en pacientes con motilidad alterada como en el caso de los diabéticos. Recientes estudios han demostrado que en la obesidad el tejido graso se caracteriza por una infiltración de macrófagos asociados a inflamación crónica, siendo potenciales fuentes de citoquinas. Como en el hígado es desconocido el estímulo para que el tejido graso se inunde de macrófagos y libere citoquinas, este incremento se ha postulado como debido a la reducción de la adiponectina, una citoquina defensiva del tejido adiposo, la cual es activada normalmente por el PPPα (Alfa-pirrolidinopropiofenona) y la kinasa dependiente de la adenosina monofosfato, tal como ocurre en el músculo y en el hígado, resultando de su activación un incremento de la oxidación de ácidos grasos libres, exportación de lípidos y reducción de la lipogénesis. La adiponectina también ha demostrado efectos antiinflamatorios, problamente por vía de la supresión y activación del factor TNFα, se ha visto que los niveles de adiponectina están disminuidos en la obesidad, la IR y la diabetes tipo 2, y podría ser la clave en la diferencia de los pacientes con hígado graso con respeto a los que padecen esteatohepatitis, con comprobada disminución de receptores celulares a la adiponectina, quienes desarrollan los cuadros más severos de inflamación. Mecanismos de la apoptosis en la NAFLD La apoptosis considerada el segundo HIT en la enfermedad, es el principal mecanismo de muerte celular en el NASH, siendo la vía final común la vía apoptótica de la mitocondria, incluyendo el stress oxidativo, vía la expresión de los ligandos FAS, JNK, el stress del retículo endoplásmico, la oxidación de ácidos grasos y el aumento del TNFα activando Caspasas en el citosol, tal como la número 9 que inicia la cascada apoptótica. Mecanismos de la fibrosis Muchos mecanismos involucrados en los procesos de injuria hepática, muerte celular y otros asociados con inflamación pueden llevar a la activación de células estrelladas (anteriormente llamadas células de Ito) y depósito de proteínas de la matriz extracelular como parte de una respuesta normal de adaptación. La apoptosis de las células hepáticas desencadenada por un aumento de la expresión de FAS puede promover a su vez la activación de las células estrelladas vía TNFα induciendo ligandos apoptóticos o siguiendo a la ingestión de los hepatocitos apoptóticos por las células de Kupffer y por ende la auto activación de células estrelladas por liberación de Factor de Crecimiento Transformante beta (TGFβ). Además existen mediadores en el NASH relacionados a la obesidad y la IR que favorecen la fibrosis. La leptina producida por los adipocitos estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular en las células estrelladas y se ha visto que juega un rol prominente en la fibrosis hepática y en los modelos experimentales de NASH. Los niveles de leptina circulantes liberados por el tejido adiposo se encuentran elevados en pacientes con esteatosis hepática sugiriendo un rol potencial en la fibrosis relacionada con obesidad. Estudios recientes sugieren que además de tener un efecto directo fibrogénico la leptina puede estimular la liberación de citoquinas inflamatorias por los linfocitos T-helper (LTh). La estimulación de las células estrelladas ha sido evidenciada por la acción de la angiotensina 2 y la norepinefrina, ambas secretadas por el tejido adiposo, encontrándose elevadas en el suero de pacientes obesos. Un efecto directo de la fibrogénesis en la IR es la presencia de un factor de crecimiento del tejido conectivo secretado por las células estrelladas que estarían sobreexpresados por la presencia de hiperglucemia e hiperinsulinemia. Además, el factor de crecimiento del tejido conectivo se encuentra sobre expresado en pacientes con NASH y correlacionado con el grado de fibrosis. La disminución de adiponectina detectada en los obesos favorece el desarrollo de la fibrosis hepática. 35

15 Rol de la esteatosis en la progresión de la enfermedad Ácidos grasos libres El rol de la esteatosis hepática en la progresión de la enfermedad como primer hit, originalmente proviene de dos observaciones: 1. en la enfermedad la severa injuria hepática se correlaciona con esteatosis severa 2. modelos animales sugieren que los hígados grasos son más sensibles al stress oxidativo mediado por citoquinas Sin embargo la mayoría de los pacientes con NASH presentan groseros depósitos grasos en el hígado sugiriendo que los TRIGLICÉRIDOS per se no serían causa de daño, sino la producción por parte de las células estrelladas y hepatocitos de mediadores de inflamación y fibrosis. Está demostrado que la oferta permanente de ácidos grasos libres activa la citotoxicidad celular relacionada al stress en el retículo endoplásmico y lisosomal mediada por las kinasas (PKC, IKK, JNK) precipitando apoptosis, inflamación e IR. En el cultivo de hepatocitos de pacientes con EHNA ricos en ácidos grasos saturados e insaturados, estos fueron los responsables de los efectos de la enfermedad, siendo los primeros más dañinos que los segundos. El proceso de esterificación de los ácidos grasos en TG podría ser una ruta protectiva al efecto tóxico de los lípidos. Células deficientes en la enzima que cataliza el último paso en la síntesis de TG mostraron un aumento en la sensibilidad a la apoptosis inducida por ácidos grasos. Además se observó que en el Kwashiorkor y en la β-lipoproteinemia hereditaria existe una marcada acumulación de TG (por la imposibilidad de ser excretados desde el hígado) y ausencia de ácidos grasos libres sin observarse esteatohepatitis ni cirrosis (figura 4). 36 FIGURA 4 RELACIÓN ENTRE LOS ÁCIDOS GRASOS LIBRES, LA INFLAMACIÓN Y LA NASH JNK-AP1: C Jun N Terminal kinasa-ap1; IKK-NFáB: I Kb kinasa; TNF á: Factor de necrosis tumoral á; IL: interleuquina.

16 Los objetivos del tratamiento El entendimiento de los mecanismos básicos en la progresión de la enfermedad se ha acumulado en los últimos años en forma exponencial. Basados en las consideraciones anteriormente expuestas las direcciones del tratamiento serían: 1. Contrarrestar el incremento de los ácidos grasos libres 2. Anular o disminuir el stress oxidativo 3. Disminuir con chaperones moleculares el stress del retículo endoplásmico 4. Contrarrestar las citoquinas con anti TNFα, antagonistas de TLR4, antibióticos y prebióticos 5. Disminuir la fibrosis con sistemas bloqueantes de renina angiotensina y α-bloqueantes simpáticos Además se podrían direccionar terapias a combatir la inflamación, apoptosis y las cascadas de señales involucradas en fibrosis, relacionadas en la patogénesis de la progresión del NASH hacia la esteatohepatitis, inhibiendo caspasas, JNK e IKK, necesitando aún ensayos más extendidos para lograr su aplicabilidad clínica. (Tabla 1) TABLA 1 OFERTAS DE TRATAMIENTO BASADO EN PRINCIPIOS FISIOPATOLÓGICOS PARA LA ENFERMEDAD GRASA DEL HIGADO NO ALCOHÓLICA Mecanismo Objetivo Tratamiento Síndrome metabólico Obesidad Visceral Dieta Ejercicio Orlistat Cirugía bariátrica Hipertrigliceridemia / bajo colesterol HDL Clofibrato Gemfibrozil Probucol Estatinas Hipertensión Losartan Enalapril Diabetes / Insulinorresistencia Tiazolidindionas Metformina Ejercicio Peroxidación Lipídica Stress oxidativo Vitamina E Betaína S adenosil metionina Sobrecarga de hierro Flebotomía Sobrecrecimiento bacteriano Probióticos / prebióticos Citoprotección Acido Ursodesoxicolico Disbalance Incremento de citoquinas Pentoxifilina de citoquinas proinflamatorias Apoptosis Incremento de la apoptosis Inhibidores de caspasas 37 Insulinorresistencia y esteatosis asociados a la hepatitis C Consideraciones epidemiológicas La hepatitis crónica por virus C (HCV) y la NAFLD, son 2 de las causas más frecuentes de enfermedad hepática crónica. La incidencia de esteatosis hepática en la hepatitis C está bien documentada. Scheuer y col, fueron los primeros en constatar la esteatosis hepática en 46% de los pacientes con HCV. Estudios posteriores encontraron una prevalencia del 30-70%, mucho más elevada que la observada en otras enfermedades crónicas como la hepatitis B (prevalencia del

17 20%). La esteatosis hepática si bien está descripta en todos los genotipos del HCV, es más frecuente y severa en los pacientes con genotipo 3. Mecanismos y factores asociados con la esteatosis hepática en HCV El mecanismo implicado en la aparición de la esteatosis parecería ser genotipo dependiente. En pacientes infectados con genotipo 3, la esteatosis es debida principalmente a factores virales; son varias las observaciones que sostienen esta afirmación: a) La severidad de la esteatosis correlaciona con el nivel del HCV-RNA, tanto en el hígado como en el suero b) La esteatosis desaparece o disminuye significativamente cuando se logra la erradicación del virus con el tratamiento antiviral c) La esteatosis suele reaparecer si el paciente presenta una recaída d) La IR es significativamente menos frecuente, en comparación a lo observado en el genotipo 1 El efecto esteatogénico del HCV ha sido reproducido en ratones transgénicos y modelos de cultivos celulares de hepatitis C, donde la sobre expresión de proteínas virales (tales como core y NS5A) han inducido la acumulación intracitoplamática de TG. Varios son los mecanismos por los cuales el HCV puede alterar el metabolismo lipídico: inhibiendo la proteína microsomal que transporta los TG y regula el ensamblaje y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad, conduciendo a la acumulación de TG a nivel hepático produciendo injuria mitocondrial que lleva al stress oxidativo, el cual altera la peroxidación lipídica, contribuyendo a la esteatosis induciendo la transcripción de varios genes involucrados en el metabolismo hepático de los lípidos 38 En pacientes infectados con genotipo 1, la esteatosis es debida principalmente a factores metabólicos del huésped, pareciendo ser la misma una expresión del SM, condición invariablemente asociada con IR, así como con la edad, el índice de masa corporal (IMC) y la obesidad central. La IR fue hallada como un factor de riesgo independiente del IMC en el desarrollo de esteatosis hepática en pacientes con genotipo 1. Influencia de la hepatitis crónica por virus C sobre el desarrollo de insulinorresistencia y esteatosis hepática Varios estudios, incluyendo el de Fatuos y col, demostraron que la HCV induce IR y ésta puede presentarse en etapas tempranas de la enfermedad. Inicialmente se pensó que la IR era consecuencia de la esteatosis hepática en los pacientes con HCV, pero la falta de asociación entre esteatosis e IR en los pacientes con genotipo 3 no apoyaban esta hipótesis, sugiriendo un mecanismo genotipo específico en el desarrollo de IR. Shintani y col. encontraron que la IR precede a la esteatosis en ratones transgénicos que expresan la proteína core del virus, sugiriendo que la IR es la causa y no la consecuencia de la esteatosis. El preciso mecanismo por el cual el virus induce IR no se conoce, hay varias hipótesis: a) falla en la expresión del sustrato 1 y 2 del receptor a la insulina (IRS-1, IRS-2), por inhibición de la fosforilación que induce la insulina de la subunidad p85 de la fosfatidil inositil 3 Kinasa y AKT (produciendo disminución de la actividad de los componentes de los IRS en el hígado) b) sobreproducción del factor de necrosis tumoral, que disminuye la actividad de la tirosin Kinasa del IRS-1 e intensifica la producción del supresor de citoquinas (SOC3) c) el SOC3 y el virus por sí mismo, pueden atenuar la actividad de la señal que traduce y activa la transcripción 3, fundamental para mantener la sensibilidad a la insulina d) aumento de leptina y disminución de la adiponectina, proteínas secretadas por los adipocitos El mejor modelo para medir la sensibilidad a la insulina es el clamp euglucémico hiperinsulinémico, pero es costoso y poco práctico en la clínica diaria. La IR puede estimarse indirectamente a

18 Actividades través del HOMA (Homeostasis Model Assessement), y la ferritina sérica, como marcador subrogante de IR. Rol de la esteatosis y de la insulinorresistencia en la evolución de la hepatitis C Existe una clara relación entre esteatosis y severidad de la fibrosis en hepatitis C, independientemente del genotipo, y es probable que la asociación de las dos entidades acelere la progresión de la fibrosis. En el estudio de Fatuos, si bien el nivel de insulina fue predictor de fibrosis, sólo la esteatosis se asoció independientemente con fibrosis en el análisis multivariado. Sin embargo Hui y col. sí encontraron que la IR está asociada con el grado y porcentaje de progresión de la fibrosis a través del desarrollo de esteatosis. La esteatosis, a través del stress oxidativo, aumenta la producción de especies reactivas al oxígeno que activan las células estelares hepáticas (HSC). La hiperinsulinemia, consecuencia de la IR, estimula la proliferación de HSC y del factor de crecimiento del tejido colágeno. El virus directamente puede causar aumento de la peroxidación lipídica, daño mitocondrial, stress oxidativo y estimulación de la fibrogénesis. La leptina activa las HSC. Insulinorresistencia y esteatosis hepática, influencia en el tratamiento de la HCV En pacientes con genotipo 1, la esteatosis (generalmente leve a moderada) tiene un efecto negativo sobre el tratamiento, disminuyendo la probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida (RVS), así como también una respuesta virológica temprana. En pacientes con genotipo 3, la esteatosis (generalmente severa) no afecta la respuesta al tratamiento, ésta desaparece o disminuye en los pacientes con RVS y prácticamente no se modifica en los no respondedores. Este resultado estaría en relación con que el virus es citopático en el genotipo 3, por lo tanto al realizar el clearance viral desaparece la esteatosis, explicando así la diferencia hallada en el genotipo 1, donde el factor más influyente en el desarrollo de esteatosis es la IR. La erradicación del HCV parecería mejorar la expresión hepática de IRS-1 y IRS-2 y la IR medida por el HOMA. Claves de Respuesta c) Obesos 56 al 86% b) Hispanos 45% a) Sajones 24 al 33% d) Normopeso 16% Bibliografía 2. a 3. e 4. d 5. b Arroyo V. Advances in the Therapy of Liver Diseases. Ars Medica Brunt EM, Janney CG, DiBisceglie AM y col. Nonalcoholic Steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions. Am J. Gastroenterol 1999; 94:

19 Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, Unalp A, Behling CE, Lavine JE, Brent A. Neuschwander-Tetri, and the NASH Clinical Research Network. Portal Chronic Inflammation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Histologic Marker of Advanced NAFLD-Clinicopathologic Correlations from the Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Hepatology 2009; 49: Clinics in Livers Disease, Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Arun J. Sanyal, 2004; 8 (3): Day CP, James O. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998;114: Eduardo Fassio, Teresa Schroder. Consenso Argentino de Hepatitis C. Asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del Hígado. 2007, Buenos Aires, Argentina. Farrell GC; Larter CZ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: From Steatosis to Cirrhosis. Hepatology 2006; 43 (2): S99-S112. Ludwing J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55: Silva M. AEEHH. Marcadores de fibrosis no invasivos: Marcadores séricos y elastografía. Unidad de Hígado y Transplante Hepático. Hospital Universitario Austral. 40