RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 agencia española de medicamentos y productos sanitarios RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO TRAMADOL ASTA Medica Gotas EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA por ml Tramadol (DOE) clorhidrato, 100 mg 3. FORMA FARMACÉUTICA Gotas orales en solución. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Para el tratamiento del dolor moderado a severo. 4.2 Posología y forma de administración Solución para administración por vía oral. Al igual que con todos los analgésicos, la posología se debe ajustar a la intensidad del dolor y a la respuesta clínica individual del paciente. Adultos y niños mayores de 12 años: Para el dolor agudo normalmente se requiere una dosis inicial de 50 a 100 mg de clorhidrato de tramadol (20 a 40 gotas) por toma. Si con la dosis de 50 mg (20 gotas) no se alcanza el adecuado alivio del dolor en minutos, se puede administrar otra dosis simple de 50 mg (20 gotas). En los pacientes con dolor severo en los que la experiencia clínica sugiere la necesidad de una dosis analgésica mayor, la dosis inicial puede ser de 100 mg (40 gotas). Para los estados de dolor crónico se recomienda una dosis inicial de 50 mg (20 gotas). Posteriormente las dosis pueden ser de mg (20 a 40 gotas) administradas cada 6-8 horas, sin sobrepasar una dosis de 400 mg/día (160 gotas/día). Tramadol no debe administrarse por más tiempo del necesario. Debe utilizarse después de la evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo, de acuerdo con el origen del dolor y las características del paciente. Los periodos de tratamiento deben ser en general limitados e intermitentes. Ancianos: La dosificación es la misma que para adultos, excepto en los casos en que exista enfermedad renal o hepática. En mayores de 75 años las concentraciones séricas están ligeramente elevadas y la vida media de eliminación aumenta aproximadamente en un 17%, después de la administración oral. Por ello, en estos pacientes la dosis debe ajustarse individualmente aumentando el intervalo entre las tomas. Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación del tramadol puede prolongarse en pacientes con la función renal alterada y, por tanto, se deben ajustar los intervalos entre las dosis. Para un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, el intervalo entre administraciones se debe incrementar a 12 horas. Tramadol se elimina muy lentamente por hemodiálisis o hemofiltración, por tanto, normalmente es innecesaria dosificación post-diálisis para mantener la analgesia. Pacientes con insuficiencia hepática: En alteraciones de la función hepática la eliminación del tramadol puede prolongarse. Puede utilizarse la posología inicial habitual pero el intervalo posológico debe incrementarse a 12 horas. Documento informativo sometido a adecuación para la navegación telemática. No Válido a afectos jurídicos

2 Nota: Las gotas se deben administrar preferentemente fuera de las comidas, con un poco de agua o azúcar. No se puede inyectar esta solución. 4.3 Contraindicaciones Tramadol gotas está contraindicado en: Pacientes que hayan mostrado previamente hipersensibilidad al producto. Pacientes con insuficiencia respiratoria grave. Pacientes afectos de epilepsia incontrolada. Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes afectados por intoxicación aguda con hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides, psicofármacos o alcohol. Pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoamino-oxidasa o antes de las dos semanas de su supresión. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Contraindicaciones relativas TRAMADOL gotas no es un sustituto adecuado en pacientes con dependencia opioide. El producto no suprime los síntomas de abstinencia de la morfina. No debe utilizarse bajo anestesia ligera (con enflurane y óxido nitroso) ya que se ha informado de potenciación del recuerdo intra-operatorio. Advertencias Se ha demostrado que el tramadol tiene un bajo potencial para causar dependencia física; si bien, un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia así como dependencia psíquica y física. Debe utilizarse con precaución en pacientes con lesión en la cabeza o presión intracraneal aumentada, disminución del nivel de consciencia de origen desconocido y en pacientes propensos a alteraciones convulsivas o en estado de shock. Debe administrarse con precaución en pacientes con depresión respiratoria, si se están administrando concomitantemente medicamentos depresores del SNC o si la dosis recomendada de tramadol es elevada. En estas situaciones no puede excluirse la depresión respiratoria. Se han observado crisis convulsivas en pacientes predispuestos o que reciban una combinación de fármacos que reduzcan el umbral convulsivo, principalmente antipsicóticos, antidepresivos, analgésicos de acción central o anestésicos. Se debe tener precaución en estos pacientes. Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (<30 ml/min) o trastornos hepáticos y se deberá aumentar los intervalos entre dosis a 12 horas. Precauciones: Se recomienda, siempre que sea posible en casos de tratamientos crónicos, ajustar la dosis progresivamente hasta alcanzar la dosis final recomendada con el fin de evitar la aparición de reacciones adversas tales como: náuseas, vómitos, somnolencia y sedación. Los efectos analgésicos de Tramadol pueden ser menos intensos en pacientes metabolizadores lentos del citocromo P-450 2D6. Se debe evitar el uso de Tramadol en pacientes que están bajo tratamiento con inhibidores del citocromo P-450, tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina e isoniacida (ver sección 4.5). Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con porfiria aguda debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de porfirina hepática lo cual puede desencadenar una crisis porfírica.

3 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central de medicamentos anestésicos y de acción central (incluido el alcohol) cuando se administran concomitantemente. La administración de Tramadol junto con carbamazepina da como resultado un notable descenso de la concentración sérica de tramadol, lo que puede reducir la eficacia analgésica y acortar la duración de acción. La administración simultánea de cimetidina prolonga la eliminación del tramadol, lo cual puede llevar excepcionalmente a la aparición del síndrome serotoninérgico. Se debe evitar el uso de Tramadol en pacientes que están bajo tratamiento con inhibidores del citocromo P-450, tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina e isoniacida, ya que pueden aumentar las concentraciones séricas de tramadol y llevar a un aumento de la toxicidad del mismo. Se recomienda no utilizar tramadol concomitantemente con estos fármacos ya que la asociación puede provocar síndrome serotoninérgico. En pacientes que reciben neurolépticos u otros medicamentos que se conoce que inducen convulsiones, existe un aumento de la incidencia de las convulsiones epilépticas. La administración simultánea con agonistas-antagonistas opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) puede reducir el efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores. Se han comunicado casos aislados de síndrome serotoninérgico con el uso terapéutico de tramadol en combinación con otros agentes serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). El síndrome serotoninérgico se puede manifestar con síntomas tales como confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hipereflexia, mioclonía y diarrea. La retirada del agente serotoninérgico produce una rápida mejoría. Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de tramadol y derivados cumarínicos ya que se han comunicado casos de aumento del INR (International Normalized Ratio) y equimosis. 4.6 Embarazo y lactancia Estudios con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Embarazo: No utilizar en el embarazo puesto que no se dispone de estudios adecuados para valorar la seguridad del tramadol en mujeres gestantes. Lactancia: No se debe administrar durante la lactancia, ya que se han detectado tramadol y sus metabolitos en la leche materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Puede causar somnolencia y este efecto puede ser potenciado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria si resultan afectados. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y mareo, ambas ocurren en más del 10% de los pacientes. Trastornos del sistema inmunitario: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Reacciones alérgicas (ej., disnea, broncoespasmo, silbidos, edema angioneurótico) y anafilaxia.

4 Trastornos del metabolismo y nutrición: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Cambios en el apetito. Trastornos psiquiátricos: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): los efectos secundarios psíquicos que pueden ocurrir después de la administración del tramadol varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios en el humor (usualmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (usualmente supresión, ocasionalmente incremento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (ej., decisión en el comportamiento, desórdenes en la percepción), alucinaciones, confusión, alteraciones del sueño y pesadillas. La administración prolongada de tramadol puede conducir a dependencia (véase la sección 4.4). Las reacciones por el síndrome de abstinencia, similares a las que ocurren durante la retirada de opiáceos, pueden producirse de la forma siguiente: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes (> 1/10): Mareo Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Dolor de cabeza, somnolencia Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Convulsiones epileptiformes ocurridas principalmente tras la administración de altas dosis del tramadol o después del tratamiento concomitante con fármacos que pueden bajar el umbral de convulsión o que por sí mismos induzcan convulsiones cerebrales (ej., los antidepresivos o los anti-psicóticos, véase la sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Parestesia y temblor Muy raros (< 1/10.000): vértigo Trastornos oculares: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): visión borrosa Trastornos cardiacos: Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): Efectos sobre la regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estos efectos adversos pueden ocurrir especialmente con la administración intravenosa y en pacientes físicamente estresados. Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Bradicardia, aumento en la presión arterial. Trastornos vasculares: Muy raros (< 1/10.000): Rubor Trastornos respiratorios: También se ha registrado el empeoramiento del asma, aunque no se ha establecido una relación causal. Se ha registrado depresión respiratoria, la cual puede ocurrir si las dosis recomendadas se exceden considerablemente y si se administran concomitantemente otras sustancias depresoras centrales (véase la sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes (> 1/10): Vómitos, náuseas Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Estreñimiento, sequedad de boca

5 Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): Arcada, irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, hinchazón) Trastornos hepatobiliares: En algunos casos aislados se ha registrado un aumento en los valores de los enzimas hepáticos en conexión temporal con el uso terapéutico del tramadol. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Sudoración. Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): Reacciones de la piel (ej., prurito, erupción, urticaria) Trastornos musculoesqueléticos, en los tejidos conectivo y óseo: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Debilidad motora. Trastornos renales y urinarios: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Trastornos en la micción (dificultad al miccionar y retención urinaria). Trastornos generales: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Fatiga 4.9 Sobredosis Los síntomas de sobredosis por tramadol incluyen vómitos, miosis, sedación, coma, convulsiones, colapso cardiovascular y depresión respiratoria. Estos síntomas son típicos de los analgésicos opioides. El tratamiento para sobredosis supone el mantenimiento de las funciones de las vías aéreas y cardiovasculares. Se puede combatir la depresión respiratoria utilizando naloxona y las convulsiones pueden ser controladas con diazepam. El tratamiento para sobredosis aguda por tramadol utilizando únicamente hemodiálisis o hemofiltración no es suficiente ni adecuado, debido a la lenta eliminación del tramadol del suero por estas vías. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Analgésico. Código ATC: N02AX02 Tramadol es un analgésico de acción central que posee propiedades agonista opioides. Tramadol se compone de dos enantiómeros, el isómero-(+) es predominantemente activo como un opioide con actividad preferente por el receptor µ. El isómero-(-) potencia el efecto analgésico del isómero-(+) y es activo como inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina modificando, de ese modo, la transmisión de los impulsos del dolor. Tramadol también tiene una acción antitusiva. A las dosis recomendadas, los efectos sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio del tramadol administrado por vía oral son clínicamente insignificantes. La potencia de tramadol está en torno a 1/10 1/6 de la de morfina. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción y Distribución Tras su administración oral, el tramadol se absorbe rápida y casi completamente. Después de su administración oral en cápsulas o comprimidos, el tramadol aparece en plasma en un período de minutos, alcanzando una concentración plasmática máxima en una media de dos horas. La biodisponibilidad absoluta media de tramadol es del 100% por vía

6 intramuscular, del 68% después de administración oral de dosis simples y se incrementa a un % tras administración múltiple. La semivida de absorción para el tramadol oral es de 0.34 ± 0,20 horas (gotas) y de 0,38 ± 0,18 horas (formulación sólida). Las concentraciones máximas en plasma después de la administración oral de 100 mg son: Cmax = 239 ± 83 ng/ml (gotas) y 280 ± 49 ng/ml (formulación oral sólida) después de 1 y 2 horas, respectivamente. La concentración sérica, determinada 15 minutos después de la inyección intravenosa de 100 mg, fue de 613 ± 221 ng/ml, y la medida dos horas después de la administración fue de 409 ± 79 ng/ml. Tramadol tiene alta afinidad por los tejidos. La unión de tramadol a las proteinas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y esta unión parece ser independiente de la concentración. La saturación de la unión a las proteinas plasmáticas únicamente se da a concentraciones muy superiores a las de relevancia clínica. Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tramadol y su derivado O- desmetilado se detectaron en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). Metabolismo El tramadol sufre metabolismo hepático. El tramadol se biotransforma principalmente por N- y O-demetilación y por glucuronidación de los productos O-demetilados. Hasta ahora se han identificado once metabolitos en el hombre. Solamente un metabolito, el O-demetil tramadol (M1), es farmacológicamente activo, mostrando actividad analgésica. La O- demetilación es catalizada por el citocromo P-450 2D6. Esta enzima está ausente en 5-10% de la población occidental, llamados metabolizadores lentos. En estos pacientes las concentraciones plasmáticas de tramadol aumentan mientras que las de O-desmetiltramadol disminuyen. La inhibición de uno de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la biotransformación de tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de su metabolito activo. Hasta el momento, no se han comunicado interacciones clínicas relevantes. Eliminación Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi por completo por vía renal. La excreción urinaria acumulada asciende al 90% de la radiactividad total de la dosis administrada. En caso de disfunción renal y hepática, la vida media puede estar ligeramente prolongada. En pacientes con cirrosis hepática, la vida media de eliminación es 13,3 ± 4,9 h (tramadol) y 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); en un caso extremo se determinaron 22,3 h y 36 h respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3,2 h y 16,9 ± 3 h; en un caso extremo fueron 19,5 h y 43,2 h respectivamente. El perfil farmacocinético de tramadol es lineal dentro del rango de dosificación terapéutica. La relación entre concentraciones séricas y el efecto analgésico es dosis-dependiente, sin embargo puede variar considerablemente en casos aislados. Una concentración sérica de ng/ml es generalmente efectiva. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogenético no mostraron riesgo especial en humanos. Los estudios de tramadol en ratas y conejos no han revelado efectos teratogénicos. Sin embargo, apareció embriotoxicidad en forma de osificación retardada. La fertilidad, la función reproductora y el desarrollo de la descendencia no se vieron afectados.

7 El tramadol atraviesa la barrera placentaria. Se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas, tanto como fármaco original inalterado, como su metabolito O-desmetilado (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Sorbato potásico, propilenglicol, etanol, sacarosa, polisorbato 80, aceite de pipermin, agua purificada. 6.2 Incompatibilidades No se han descrito incompatibilidades farmacéuticas. 6.3 Período de validez Tres años 6.4 Precauciones especiales de conservación Ninguna 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frasco de cristal ámbar con tapón a rosca de seguridad, para evitar apertura por los niños, y provisto de cuentagotas. Tamaños de los envases: frascos de 10 y 30 ml. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación Ninguna especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN MEDA Pharma, S.A.U. Avda. de Castilla, 2. Edif. Berlin. 2ª planta. Parque Empresarial San Fernando San Fernando de Henares (Madrid) 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 25 Enero FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Julio 2003