GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Enfermedad Trofoblástica Gestacional. Dra. Laura Lay

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1 Dra. Laura Lay Año Revisión: 1 Página 1 de 17 Introducción y Epidemiología La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) hace referencia a un amplio espectro de patologías que se originan por crecimiento descontrolado del tejido trofoblástico; abarca desde la mola hidatiforme benigna hasta tumores altamente agresivos como el coriocarcinoma (CC), el tumor trofoblástico del sitio placentario (TTSP) y el muy raro tumor trofoblástico epitelioide (TTE). Recientes estudios demográficos (Reino Unido, Italia, Países Bajos, Turquía, Brasil) reflejan grandes diferencias en la incidencia, tal vez debidas a la precisión de la recopilación de datos, el aumento de la edad materna, el porcentaje de concepciones en las pacientes de origen asiático y la disponibilidad de mejores técnicas de diagnóstico. No obstante, Savage y col observaron un aumento de la incidencia de embarazo molar en Inglaterra y Gales en los últimos años, que probablemente se debe al mayor número de concepciones que ocurren en mujeres mayores de 40 años. La frecuencia global se estima 1/1500 partos, siendo 7 a 10 veces más alta en el Sudeste Asiático que en Occidente. En maternidades publicas de algunas ciudades de América Latina, su prevalencia es de alrededor 1/2000 partos. La mola hidatiforme completa (MC) se origina de la fertilización de un óvulo por un espermatozoide haploide que posteriormente duplica sus propios cromosomas; por lo tanto, todo el contenido genético es paterno. El núcleo del óvulo puede estar ausente o desactivado y el cariotipo usualmente es 46XX. En el 10% que puede ser 46XY, todos los cromosomas son de origen paterno, pero un óvulo aparentemente vacío es fertilizado por 2 espermatozoides. La mola hidatiforme parcial (MP) suele tener un cariotipo triploide (69 cromosomas), en el cual el par extra es aportado por el padre. Cuando hay un feto junto con la MP, este suele mostrar los estigmas propios de la triploidía (retardo del crecimiento tipo I y múltiples malformaciones congénitas). Características Anatomopatólogicas y Cariotípicas de MC y MP Mola completa Mola Parcial Tejido embriofetal Ausente Presente Inflamación hidatiforme de la vellosidades Difusa Focal Hiperplasia trofoblástica Difusa Focal Festoneado de la vellosidades Ausente Presente Inclusiones trofoblásticas en el estroma Ausente Presente Cariotipo 46XX, 46XY 69XXY, 69XYY Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Patricia Giráldez 24/09 09/10

2 Página 2 de 17 Características Clínicas de MC y MP Diagnóstico inicial Embarazo Molar Aborto Tamaño uterino 50% > para la edad Menor que la EG gestacional (EG) Quites tecoluteínicos 15% a 25% Raros Complicaciones médicas < del 25% Raras Secuela maligna postmolar 6% a 32% <5%. Se define como mola hidatiforme recurrente (MHR) a la aparición al menos de 2 molas hidatiformes en la misma paciente. Esta situación afecta al 1% a 2% de la población occidental pero alcanza al 2.5% a 9.4% en algunas regiones de Medio y Lejano Oriente. Incluso se han notificado raros casos de MHR en mujeres pertenecientes a la misma familia. Desde el punto de vista clínico, estas pacientes no presentan ninguna característica particular. Los estudios genéticos en este grupo particular demostraron que los embarazos molares eran biparentales, en vez del usual origen androgénico, y que la mutación del gen NLRP7 (alojado en el cromosoma 19) se encontraba presente. El KHDC3L fue identificado como el segundo gen responsable de la MHR, alojado en el cromosoma 6. Factores de Riesgo Entre los factores de riesgo vinculados con esta entidad son el antecedente de embarazo molar previo y la edad materna (menos de 15 años, más de 40 años). Esta asociación, aunque está presente para MC y MP, es mucho mayor para MC en todas las edades maternas; la magnitud del riesgo es muy superior en mujeres de más edad (a partir de los 45 años) en comparación con las más jóvenes (menos de 15 años). Las adolescentes con MC tienen menor riesgo de progresión a neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) que las mujeres mayores, pero, en caso de desarrollarla, no presentan diferencias con respecto a las mayores en cuanto a estadios ni sensibilidad a la quimioterapia. Las asociaciones demostradas son consistentes con la hipótesis de que hay una mayor probabilidad de fertilización de un ovocito anormal al principio y al final del período reproductivo de la mujer, aunque el mecanismo preciso no es claro. Se presume que los ovocitos cromosómicamente deficientes se producen ya sea permitiendo la fertilización dispérmica o la duplicación nuclear monoespérmica, resultando en una diploidía paterna androgenética o triploidía con MC o MP.

3 Página 3 de 17 Manifestaciones Clínicas El sangrado vaginal ocurre en el 97% de los casos. Los tejidos molares podrían separarse de la decidua e interrumpir los vasos maternos, por lo tanto grandes volúmenes de sangre retenida podrían dilatar la cavidad. Dado que los coágulos intrauterinos experimentan oxidación y licuefacción, se exteriorizan por vagina como un líquido amarronado con aspecto de jugo de ciruela. El sangrado puede ser considerable y prolongado, de modo que la mitad de las pacientes presentan anemia. El tamaño excesivo del útero en relación con la EG está presente en la mitad de los casos; en general se asocia con concentraciones notablemente elevadas de subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana (HCG). La toxemia gravídica se observa en cerca del 27% de las pacientes. Se desarrolla casi exclusivamente en casos de tamaño uterino excesivo y altas concentraciones de beta HCG. Debe considerarse el diagnóstico de MH en toda mujer con preeclampsia en una fase temprana del embarazo. El hipertiroidismo es clínicamente visible en el 7% de las mujeres. Presentan taquicardia, piel cálida y temblor, confirmándose el diagnóstico con la medición de T 4 y T 3 séricas. Estos valores suelen retornar a la normalidad luego de la evacuación. Si se sospecha o confirma hipertiroidismo, es de suma importancia administrar beta bloqueantes antes de la inducción anestésica para la evacuación molar, ya que la anestesia o la cirugía podrían desencadenar una crisis tiroidea (hipertermia, delirio, convulsiones, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca con gasto elevado o colapso cardiovascular). La embolización trofoblástica se demuestra en el 2% de los casos. Se manifiesta con dolor torácico, disnea, taquipnea y taquicardia. Aproximadamente la mitad de las pacientes desarrollan grandes quistes tecoluteínicos (mayores de 6 cm). Suelen ser bilaterales y multiloculados; serían resultado del aumento de las concentraciones séricas de HCG y prolactina. Su aparición está casi exclusivamente asociada con valores muy elevados de HCG. Tras la evacuación molar suele retroceder espontáneamente en un plazo de 2 a 4 meses. Pueden generar síntomas que, en caso de ser agudos por torsión o ruptura, pueden obligar a una intervención quirúrgica preferentemente laparoscópica. También está descripta la aspiración percutánea bajo guía ecográfica para aliviar los síntomas de presión intraabdominal.

4 Página 4 de 17 En caso de MP, los síntomas son menos frecuentes; suele considerarse inicialmente como un aborto incompleto y solo luego del estudio histopatológico del material del raspado se arriba al diagnóstico definitivo. La detección temprana mediante ecografía ha reducido la frecuencia de síntomas clínicos, pero sin impactar en el riesgo de enfermedad postmolar. Manejo de la ETG El raspado uterino por aspiración es el método de evacuación preferido, en forma independiente del tamaño uterino, en las pacientes que deseen preservar la fertilidad. Consta de los siguientes pasos: 1) Infusión de oxitocina en el quirófano, antes de la inducción anestésica. 2) Dilatación cervical. 3) Raspado por aspiración 4) Raspado cortante con cureta para eliminar tejido molar residual. Seguimiento Se determinan semanalmente las concentraciones de beta HCG hasta que normalicen, durante 3 semanas consecutivas. Luego, se indica un control mensual durante 3 a 6 meses según la bibliografía de referencia. Dentro de las primeras 8 semanas del seguimiento, del 65% al 70% de las pacientes deberían haber comenzado la regresión espontánea. De las restantes enfermas, entre 10% y 15% seguirán con títulos en descenso, mientras que entre 15% y 20% mostrarán una meseta o un aumento. Este último grupo requiere quimioterapia. Raramente algunas mujeres tienen valores elevados y persistentes de esta hormona pero subsecuentemente se demuestra que son falsos positivos ( beta HCG fantasma ). La mayoría de estos casos poseen niveles bajos, pero ocasionalmente se han informado valores de hasta 300 mui/ml. Los falsos positivos suelen resultar por interferencia de los análisis inmunométricos de beta HCG, más frecuentemente por anticuerpos heterofílicos séricos de la paciente. Se advierte que, en general, tienen un antecedente indefinido de embarazo previo y no presentan evidencia de enfermedad metastásica en estudios a distancia. Falsos positivos también pueden aparecer luego de la evacuación de un embarazo molar o eventos como un embarazo ectópico; la detección de subbeta HCG en orina resulta sumamente útil para distinguir entre estas 2 situaciones. Debe sospecharse un falso positivo si el valor de la meseta de HCG es relativamente bajo y no responde a maniobras terapéuticas, como la terapia con metrotrexato administrada por presunta mola

5 Página 5 de 17 persistente o manejo conservador de embarazo ectópico. La determinación de esta situación puede efectuarse mediante 3 métodos: 1) Test de HCG en orina: los anticuerpos heterófilos no son excretados en orina debido a su mayor tamaño molecular. 2) Dilución seriada de la muestra de la paciente; los valores de HCG no se verán afectados por las diluciones. 3) Utilización de diferentes tests comerciales que evidenciarán marcadas diferencias en los valores de HCG. Consejo Genético El objetivo del test genético en pacientes con MHR es determinar la factibilidad de concebir niños sanos y evitar la ETG y sus posibles secuelas malignas. Estudios de varios grupos han demostrado que las posibilidades de un nacimiento vivo normal son muy bajas en mujeres con 2 alelos defectuosos en el gen NLRP7. En los pocos casos informados de mutación de ambos alelos del gen KHDC3L no se han logrado nacimientos. Por los datos disponibles hasta el momento, ambos genes son obligatorios en los ovocitos; por lo tanto, la ovodonación sería una opción para estas pacientes. NTG Dentro de esta patología se reconocen las siguientes entidades: Mola invasiva, que puede derivar en MC o MP CC TTSP TTE Cada una de estas entidades puede perforar la pared uterina, generar metástasis y ocasionar la muerte si no se trata adecuadamente. Cerca del 50% de los casos derivan de embarazos molares, un 25% de abortos o embarazos ectópicos y finalmente un 25% derivan de embarazos prematuros o a término. La mola invasiva y el CC, que constituyen la mayoría de estos tumores, se caracterizan por producir cantidades elevadas de HCG en sangre y son muy sensibles a la quimioterapia, con una tasa de curación superior al 90%; en consecuencia, se consigue la curación de la enfermedad al mismo tiempo que se puede preservar la fertilidad. Este éxito es atribuible a varios factores, los más importantes de los cuales son la elevada sensibilidad de estas 2 neoplasias a los quimioterápicos, por un lado, y el uso de la HCG como un marcador tumoral fundamental para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de ambas, por el otro. Por el contrario, el TTSP y el TTE, que presentan una menor incidencia, en general producen escasas cantidades de HCG y son relativamente resistentes a la quimioterapia,

6 Página 6 de 17 por lo que la cirugía constituye la primera línea de tratamiento, quedando reservada la quimioterapia sólo para los casos en los que se haya producido enfermedad metastásica. La mola invasiva se desarrolla cuando las vellosidades molares invaden el miometrio, dando lugar a metástasis por extensión directa a través de los canales venosos miometriales. En torno al 15% de las MC producen invasión local y el 5% ocasionan metástasis, generalmente a nivel pulmonar o vaginal. En el caso de la MP, la invasión local ocurre tan sólo en el 3% al 5% de las pacientes y la enfermedad metastásica en un porcentaje mucho menor. El CC es una enfermedad altamente maligna que se caracteriza por la formación de sincitiotrofoblastos hiperplásicos y anaplásicos y citotrofoblastos, ausencia de vellosidades coriónicas y aparición de hemorragia y necrosis tisular. Se propaga directamente invadiendo el miometrio y los canales vasculares, dando como resultado la presencia de metástasis sobre todo pulmonares, vaginales, anexiales, cerebrales, hepáticas, renales, intestinales y esplénicas. A diferencia de la mola invasiva, la mayoría de casos acontecen tras un embarazo no molar. El TTSP es un tumor muy poco frecuente que surge desde el sitio de implantación placentaria. Se compone de células mononucleares y de trofoblastos intermedios sin vellosidades coriónicas, que se infiltran entre las fibras del miometrio a modo de láminas o cordones celulares. Los TTSP se asocian con menos frecuencia con invasión vascular y desarrollo de hemorragia y necrosis tisular en comparación con el CC, pero, a diferencia de éste, presentan más propensión al desarrollo de metástasis linfáticas. La tinción inmunohistoquímica revela la presencia difusa de citoqueratina y lactógeno placentario humano, mientras que la HCG sólo está presente de manera focal. Debido a su lento crecimiento, la escasez de síntomas y la baja producción de HCG, normalmente se detectan de forma tardía y, al presentar menos sensibilidad que el CC a la quimioterapia, presentan mayor tasa de mortalidad. La mayoría de los casos de TTSP son secundarios a gestaciones no molares. El TTE es una variante del TTSP que se desarrolla a partir de la transformación neoplásica del trofoblasto extravelloso. Al igual que los TTSP, los TTE pueden detectarse varios años después de un parto a término. Su diagnóstico se realiza por la aparición de infiltrados nodulares a nivel miometrial. Criterios Diagnósticos de NTG (Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras [FIGO]) Cuatro o más valores de HCG que permanecen estabilizados durante al menos 3 semanas (día 1ro, 7mo, 14to y 21ro del ciclo) Aumento de la HCG del 10% o mayor en 3 o más valores, a lo largo de al menos 2 semanas Diagnóstico histológico de CC o mola invasora por curetaje o evidencia clínica o por imágenes de metástasis Persistencia de la HCG en sangre 6 meses después de la evacuación molar

7 Página 7 de 17 El diagnóstico de secuela maligna indicaría realizar tratamiento sistémico (quimioterapia). Repetir el legrado no es recomendable, dado que no induce remisión ni influencia el tratamiento, pero puede originar una perforación uterina y hemorragia. Estadificación Una vez confirmado el diagnóstico, es importante realizar estudios de estadificación que orientarán sobre la conducta terapéutica. Los métodos incluyen anamnesis, examen físico, medición de beta HCG y ecografía pélvica para determinar tamaño uterino, diseminación pelviana y vascularización. Con respecto al Doppler, la medición del índice de pulsatilidad de la arteria uterina en enfermedad de bajo riesgo es un predictor de respuesta al metrotrexato (MTX). Las metástasis pulmonares representan una de las localizaciones de secundarismo más frecuente, por lo que una placa de tórax es esencial. La tomografía (TC) de tórax no es necesaria si la radiografía es normal ya que, aunque un 40% podría tener micrometástasis, esta situación no modifica el resultado. Sin embargo, si las lesiones se visualizan en la radiología de tórax se indica una resonancia cerebral y una TC corporal total para determinar diseminación en el sistema nervioso central o el hígado, las cuales modifican el manejo. Como se expone en el cuadro, la FIGO determinó su estadificación según la afectación anatómica que luego fue adoptada por el American Joint Committee on Cancer, a la cual luego se le agrega el puntaje o score de riesgo de la OMS. Estadificación FIGO (2002) Estadio I: enfermedad confinada al útero Estadio II: extensión fuera del útero pero confinado a estructuras genitales Estadio III: enfermedad extendida a pulmón son o sin enfermedad uterina Estadio IV: otras localizaciones metastásicas La puntuación o score de FIGO se utiliza para predecir el potencial de resistencia de la enfermedad a la monoterapia con MTX o actinomicina D (ACTD). Un valor de 0 a 6 puntos o bien mayor a 7 indican baja y alta resistencia, respectivamente. Un puntaje de 7 o más se asocia con falta de respuesta a la monoterapia; estas pacientes son candidatas a la poliquimioterapia. La estadificación anatómica no colabora en la decisión de conducta terapéutica, pero provee información científica para comparar datos entre diferentes centros. Las variables evaluadas en el score incluyen: (1) volumen del tumor (nivel de HCG, tamaño y número de metástasis), (2) sitio implicado, (3) resistencia previa a la quimioterapia y (4) tiempo transcurrido desde el evento gestacional previo.

8 Página 8 de 17 Puntaje de Riesgo Factores pronósticos Edad < de 40 años >de 40 años Evento gestacional previo Mola hidatiforme Aborto Embarazo de término Intervalo de tiempo con el Menos de 4 4 a 6 meses 7 a 12 meses >12 meses embarazo índice (meses) meses HCG sérica previa al < a mil a 100 > 100 mil tratamiento (UI/ml) mil mil Tamaño tumoral máximo <3 cm 3 a 5 cm >5 cm (incluido el útero, en cm) Sitio de la metástasis Pulmón Bazo, riñón Gastrointestinal Hígado, cerebro Numero de metástasis 0 1 a 4 5 a 8 Más de 8 Quimioterapia previa Monodroga 2 o + drogas fallida Puntaje total AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer New York, Inc. Bajo riesgo: puntaje menor o igual a 6. Alto riesgo: puntaje mayor o igual a 7. En pacientes en quienes se sospecha o se confirmó CC, TTSP o TTE, es necesario investigar con mayor profundidad lo cual incluye: TC de tórax y abdomen, resonancia de sistema nervioso y pelvis, Doppler pelviano y, en algunas oportunidades, punción lumbar para determinar la relación de HCG entre el líquido cefalorraquídeo y el suero (un cociente mayor de 1/60 es indicativo de metástasis oculta en el sistema nervioso). Además, ante duda del diagnóstico clínico, debe obtenerse muestra de tejido para estudio anatomopatológico y genético para confirmar el origen gestacional del tumor a través de la presencia de los genes paternos. Para el CC, el sistema de puntuación/estadificación FIGO es el mismo que para los descriptos anteriormente. Sin embargo, TTSP y TTE tienen un comportamiento biológico diferente, con menor producción de HCG, menor velocidad de crecimiento, metástasis tardías y menos quimiosensibilidad. En consecuencia, el sistema de puntuación no es válido para TTSP/TTE, pero la estadificación de FIGO ayuda a adaptar la intensidad del tratamiento. Algunos investigadores han comenzado a utilizar la tomografía por emisión de positrones/tc, siendo la experiencia muy limitada hasta el momento; esta modalidad de imagen es más útil en la enfermedad recidivante, para identificar los sitios afectados

9 Página 9 de 17 factibles de resección y, al igual que con otras neoplasias, es propenso a resultados falsos positivos y falsos negativos. Tratamiento Enfermedad de Bajo Riesgo Cerca del 95% de las pacientes que desarrollan NTG están dentro de esta categoría. Los agentes más utilizados son MTX y ACTD. Los regímenes y esquemas son variados, razón por la cual recientemente se inició un ensayo clínico prospectivo y multicéntrico para aclarar este tema, aunque los resultados aún están pendientes. Es importante aclarar que, aún en caso de resistencia y necesidad de progresar a una 2da e incluso 3ra línea de fármacos, se alcanza la remisión con una supervivencia global del 100%. Esta circunstancia denota alta sensibilidad y justifica que se inicie con drogas menos tóxicas, evitando efectos nocivos. El MTX con ácido folínico (FA) fue ampliamente aceptado porque es muy bien tolerado; luego de una corta internación para control de las complicaciones hemorrágicas eventuales, se puede realizar tratamiento ambulatorio y, a diferencia de la ACTD, no genera alopecia. Cerca del 2% de las enfermas padece úlceras mucosas, dolor ocular y serositis. La HCG debe medirse una vez por semana, tal es así que al menos 2 muestras en meseta o un incremento indican resistencia y, por ende, la necesidad de un cambio en la terapia. La rotación o combinación de MTX/FA a ACTD depende de si la HCG es menor o mayor a 300 UI/ml, respectivamente. La quimioterapia debe continuar hasta que la HCG sea normal y luego durante otras 6 semanas. Esta extensión ayuda a eliminar cualquier tumor residual y disminuye el riesgo de recaídas. Es importante aclarar que sólo el 30% de los casos con score de 5 ó 6 remitirán con MTX/AF, lo que llevaría a mejorar algunos aspectos del puntaje de FIGO para identificar inicialmente ese 70% de casos que desarrollará resistencia a MTX/AF. Con este objetivo, datos recientes demuestran que las mujeres de bajo riesgo pero con valores de HCG mayores de 400 mil UI/ml es improbable que respondan a monoterapia y serían beneficiadas con poliquimioterapia. Además, es posible que, mediante la evaluación de la vascularización por Doppler, se aporten datos colaboren aún más con la decisión. MTX 50 mg intramusculares, repetidos cada 48 h por un total de 4 dosis. AF 15 mg VO 30 h luego de cada inyeccion de MTX Los cursos se repiten cada 2 semanas, i. e. dia 1, 15, 29, etc.

10 Página 10 de 17 Enfermedad de Alto Riesgo Estas enfermas deberán recibir poliquimioterapia. El esquema más ampliamente aceptado es el EMA-CO (etopósido, MTX, ACTD, alternado semanalmente con ciclofosfamida y vincristina) dada la sencillez y predictibilidad del manejo de las toxicidades a corto plazo. Esta terapia requiere una noche de internación cada 2 semanas y produce alopecia reversible y neutropenia, pero esta última es bien controlada con factores estimulantes de colonias. La supervivencia a los 5 años varía de 75% a 90%. De manera similar a la enfermedad de bajo riesgo, la terapia se continúa durante 6 semanas luego de alcanzar valores normales de HCG u 8 semanas si posee características de mal pronóstico (metástasis hepáticas o cerebrales). Luego son revaluadas mediante imágenes para registrar la aparición de nuevas lesiones posteriores al tratamiento. La remoción de masas residuales es innecesaria porque no tiende a reducir el riesgo de recurrencia, la cual es menos de menos del 3%. EMA Día 1 Etopósido 100 mg/m 2 (infusión intravenosa [IV] en 30 minutos) ACTD 0.5 mg en bolo IV MTX 300 mg/m 2 en infusión IV en 12 h Día 2 Etopósido 100 mg/m 2 (infusión IV en 30 minutos) ACTD 0.5 mg IV (infusión en 30 minutos) FA (comenzar 24 h luego de la infusión de MTX), 15 mg IV u orales cada 12 h (4 dosis) CO Día 8 Vincristina 1 mg/m 2 en bolo IV (máximo 2 mg) Ciclofosfamida 600 mg/m 2 (infusión en 30 minutos) Se alterna EMA con CO cada semana. Para evitar intervalos extensos entre los cursos causados por mielosupresión, puede en ocasiones ser necesario reducir EMA omitiendo del día 2 el etopósido y la ACTD. Enfermedad Resistente Cerca del 20% de las pacientes de alto riesgo progresa durante o después del tratamiento, pero, aun así, tienen un excelente resultado, con una posibilidad del 85% de resolver la patología. Esto en parte se debe al hecho de que se puede efectuar detección precoz gracias al dosaje sérico de HCG, que permite detección temprana de resistencia.

11 Página 11 de 17 Asimismo, potencialmente la detección podría ser más rápida con el uso de modelos cinéticos y nomogramas, herramientas estadísticas gráficas utilizadas para la toma de decisiones. Estos elementos predictivos son útiles para determinar el riesgo individual de resistencia o recaída. En las pacientes con recaída, la tomografía por emisión de positrones puede ayudar a identificar el sitio de la enfermedad activa y facilitar la resección quirúrgica. El tiempo medio de HCG después de la cirugía, si toda la enfermedad ha sido resecada, es de 48 h. Sin embargo, si la cirugía no es posible, se han creado o adoptado regímenes a partir de los esquemas quimioterápicos utilizados en tumores de células germinales. Una de las opciones es la combinación de etopósido con cisplatino (EP), alternada semanalmente con EMA con omisión del segundo día de etopósido y ACTD. Aunque las tasas de supervivencia son del 80%, la toxicidad es significativa por lo que se consideran terapias de rescate menos nocivas. Varios casos de NTG resistente han respondido y/o curado con paclitaxel como agente único y con la combinación de gemcitabina + capecitabina. La alternancia bisemanal de paclitaxel/cisplatino y paclitaxel/etopósido (TP/TE) parece ser mucho mejor tolerada que la EP/EMA y es eficaz en pacientes con recaída y/o NTG refractaria. Otro enfoque involucra la quimioterapia a dosis altas con posterior trasplante de células madre, pero hasta el momento la cura es infrecuente y se necesita refinar los criterios de selección para mejorar los resultados. TTSP y TTE El TTSP difiere del CC por su crecimiento más lento, metástasis más tardías, afectación linfática más frecuente y menor síntesis de HCG. Sin embargo, al igual que CC, puede surgir después de cualquier tipo de embarazo, incluyendo MP. La presentación de un sangrado uterino anormal con niveles de HCG bajos en relación con la magnitud de la enfermedad presente en las imágenes y una elevada beta HCG libre, deben alertar sobre el diagnostico de TTSP. Sin embargo ninguna de estas características es diagnóstica y la confirmación histológica es esencial. En una reciente serie de 62 casos reunidos por más de 30 años, el TTSP representó el 0.2% de las NTG del Reino Unido; en el análisis univariado, el estadio, la HCG, el índice mitótico y una duración mayor a 4 años desde el embarazo previo fueron factores pronósticos, mientras que el puntaje FIGO no lo fue. Sólo el tiempo transcurrido desde el último embarazo tuvo valor predictivo de la supervivencia en el análisis multivariado (100% para la mortalidad y 98% para la supervivencia después y antes de los 48 meses, en ese orden). Este efecto no se explica por las diferencias en los estadios de la enfermedad o los niveles de HCG, pero puede reflejar un cambio biológico en los tumores luego de ocurrido este tiempo. Las pacientes con TTSP o TTE presentan un manejo similar. La histerectomía es el tratamiento de primera elección en la enfermedad metastásica, ya que estas neoplasias son relativamente quimiorresistentes. Durante la cirugía se debe realizar también

12 Página 12 de 17 linfadenectomía pélvica, puesto que, a diferencia del CC, estos tumores pueden propagarse a través del sistema linfático. La tasa de supervivencia para las pacientes con enfermedad no metastásica tratadas mediante histerectomía por sí sola es cercana al 100%. El tratamiento de TTSP difiere del CC. Las mujeres con enfermedad metastásica requieren quimioterapia combinada, como EP/EMA continua durante 8 semanas con niveles normales de HCG. A diferencia del CC, las masas residuales se eliminan quirúrgicamente, incluyendo el útero, ya que puede albergar enfermedad microscópica. Esto puede causar dificultades en el manejo de la enfermedad en estadio I. En ausencia de datos suficientes de la terapia adyuvante, la European Society for Medical Oncology (ESMO) propone en sus guías la aplicación de 8 semanas de EP/EMA o TE/TP ante factores de mal pronóstico, como la enfermedad diagnosticada más allá de 4 años del embarazo previo. De hecho, pueden indicarse altas dosis de quimioterapia. Sin embargo, las mujeres nulíparas jóvenes con deseo de preservar la fertilidad, sobre todo cuando se presumen anormalidades focales en el útero, la cirugía con preservación uterina es factible aunque puede existir enfermedad microscópica que comprometa la supervivencia. Esto debe ser claramente informado y se requiere asesoramiento cuidadoso. Actualmente, se cree que el TTE que se comporta de manera muy similar al TTSP, pero en realidad, se dispone de pocos datos al respecto. Ambas neoplasias son tan inusuales que es poco probable que su tratamiento logre ser totalmente optimizado, de modo que la International Society of the Study of Trophoblastic Disease ha lanzado una base de datos internacional de TTSP/TTE para recabar información fehaciente. Metástasis del Sistema Nervioso Central Cuando aparecen metástasis cerebrales, se debe realizar su irradiación o, en pacientes cuidadosamente seleccionadas, la extirpación quirúrgica más radioterapia estereotáxica, generalmente al inicio de la quimioterapia sistémica. Durante la radioterapia, es aconsejable aumentar la dosis de infusión de MTX/AF para facilitar el paso del fármaco a través de la barrera hematoencefálica. Un enfoque alternativo es combinar dosis altas de quimioterapia y un procedimiento neuroquirúrgico temprano. Las preocupaciones sobre la toxicidad neurocognitiva con dosis moderadas a altas de MTX junto a la radioterapia holocraneana han dado lugar a la adaptación de esta asociación de quimioterapia y cirugía para el tratamiento de las metástasis cerebrales en algunos centros, en una etapa aún no generalizable.

13 Página 13 de 17 Metástasis Pulmonares La cirugía también es un complemento importante de la quimioterapia en el tratamiento de nódulos pulmonares aislados, sobre todo ante resistencia a los quimioterápicos. La resección pulmonar establece además el diagnóstico de NTG en los casos en los que sea necesario, como puede ocurrir en aquellas pacientes con una concentración sérica elevada de HCG sin antecedente de embarazo reciente. No obstante sólo se realizará en casos seleccionados, ya que la mayoría de las lesiones pulmonares responden con éxito a la quimioterapia. Metástasis Hepáticas La quimioterapia como estrategia única actúa de forma eficaz sobre las metástasis hepáticas, a pesar de que la afectación hepática es la forma de secundarismo de mayor gravedad en las NTG. La intervención quirúrgica se limita a pacientes con hemorragia aguda o lesiones periféricas resistentes al tratamiento médico. La embolización también puede ser eficaz en el control de la hemorragia, aunque no se emplea para el tratamiento de las metástasis resistentes a la quimioterapia. Metástasis Vaginales Las metástasis vaginales de la NTG son altamente vascularizadas. La biopsia o la resección de estas lesiones no deben llevarse a cabo a menos que sean los únicos sitios de enfermedad quimiorresistente. La embolización angiográfica es muy útil para controlar la hemorragia aguda durante la iniciación de la terapia. Seguimiento Tras alcanzar 3 semanas consecutivas con niveles indetectables de HCG y completar la quimioterapia, se deben realizar determinaciones mensuales de HCG, antes de que la paciente pueda quedarse de nuevo embarazada: Durante 12 meses en pacientes con NTG en estadio I-III. Durante 24 meses en pacientes con NTG en estadio IV. El riesgo de recaída oscila en torno al 3% a 9% en el primer año después de completar la terapia. Después de este período de tiempo, la recaída es poco habitual. Se llevarán a cabo exploraciones ginecológicas cada 3 meses, durante el período de seguimiento de los niveles de HCG. La paciente deberá utilizar un método anticonceptivo eficaz obligatoriamente durante el tratamiento y durante los 12 ó 24 meses de seguimiento tras la quimioterapia, de preferencia con anticonceptivos orales. El uso de dispositivos intrauterinos está contraindicado hasta que la HCG sea indetectable.

14 Página 14 de 17 HCG Quiescente Hay un subgrupo de pacientes con antecedentes de NTG o embarazo molar en las que los niveles de HCG permanecen en meseta, con valores muy bajos durante varias semanas o varios meses. Normalmente en estas mujeres no se encuentran metástasis. La HCG está presente, pero predominantemente en la forma no hiperglicosilada. Esta situación se denomina NTG quiescente : el mantenimiento de la HCG se debe a la presencia de tejido trofoblástico resistente a la quimioterapia. En la mayoría de estas pacientes, el nivel de HCG acaba haciéndose indetectable de forma espontánea. No obstante se requiere un seguimiento estricto, puesto que hasta un 6% a 19% de las mujeres con NTG quiescente con el tiempo desarrollarán enfermedad activa. Esto se determina por el aumento de los niveles de HCG, ahora con un alto porcentaje de la forma hiperglicosilada, la cual es la variante principal de HCG producida por el CC y la NTG y es promotora del crecimiento de la neoplasia. Cirugía de Conservación de la Fertilidad La resección miometrial con reconstrucción podría considerarse en pacientes muy seleccionadas con NTG no metastásica que desean evitar la histerectomía. En el estudio de Kanazawa y colaboradores, se evaluaron 22 mujeres con resección local del miometrio por mola invasora. Todas las lesiones se habían localizado en el miometrio, definidas por angiografía pélvica, ecografía o TC. Siete pacientes necesitaron quimioterapia luego de la cirugía. Los investigadores observaron que el rendimiento reproductivo de las pacientes sometidas a resección del miometrio fue similar a la de las tratadas con quimioterapia sola. Los criterios para incluirlas en este procedimiento fueron cuidadosamente considerados, descartando metástasis sistémicas y con lesiones uterinas visibles por imágenes e histeroscopia. Los cortes intraoperatorios por congelación fueron indispensables para determinar márgenes libres. Las indicaciones para la selección fueron: (a) títulos de HCG urinaria de 10 mil UI/día, (b) falta de evidencia de afectación pulmonar y (c) metástasis pulmonares controladas por la quimioterapia antes de la cirugía. Los datos arrojaron que la quimioterapia postquirúrgica podría evitarse o reducirse si estos criterios se cumplían. Durante una histerectomía o resección del miometrio para cualquier de las indicaciones anteriores, no se requiere en general la exéresis del ovario, debido a que la NTG pocas veces provoca metástasis ováricas y estos tumores no son influidos por hormonas. En relación con el futuro reproductivo, las pacientes con NTG tratadas exitosamente con quimioterapia pueden aspirar a una reproducción normal en el futuro. A pesar del conocido potencial teratogénico y mutágeno de los agentes oncoespecíficos, resulta alentador que no se incremente el riesgo de malformaciones. Sin embargo, es importante tener presente que una mujer que ha tenido una mola hidatiforme posee riesgo de

15 Página 15 de 17 embarazo molar en futuras concepciones. Cerca de 1 de cada 100 casos tiene, al menos, 2 gestaciones molares. Después de 2 embarazos de estas características, las pacientes todavía pueden conseguir una gestación normal posterior, pero deberán someterse a ecografía durante el 1er trimestre para confirmar desarrollo normal del embarazo y medición de HCG a las 6 semanas posteriores al parto para descartar ETG oculta. Resumen y Recomendaciones Aunque la información surge en su mayoría de trabajos retrospectivos no aleatorizados (nivel de evidencia IV), los beneficios son objetivamente mensurables por lo que las recomendaciones son usualmente altas (tipo A). 1) El manejo de la NTG es optimizado cuando se centraliza la atención, se revisa la patología y se monitoriza la HCG (IV,A) 2) Las molas únicas se deben resolver mediante aspiración y curetaje; realizar un segundo procedimiento en la recurrencia no evita la necesidad de quimioterapia (IV,A) 3) Aplicar gammaglobulina antid a pacientes Rh negativas con diagnóstico de MP luego de la evacuación. (IV,A) 4) El puntaje de FIGO es útil para determinar riego de NTG resistente a monoquimioterapia, pero NO lo es para TSP o TTSE (IV, A). 5) Las pacientes con una puntuación de 0 a 6 (FIGO) pueden ser tratadas con un solo agente: MTX ± FA o ACTD (II-IV, A). 6) En pacientes de bajo riesgo la quimioterapia debe continuar por 6 semanas de mantenimiento luego de la normalización de la HCG. (IV, A). 7) Las pacientes de alto riesgo (puntaje > 7) deben recibir poliquimioterapia. Muchos centros utilizan EMA-CO. (IV, A). 8) Las mujeres con enfermedad de alto riesgo deberían hacer terapia de mantenimiento durante 6 semanas o extendida hasta 8 semanas ante características de mal pronóstico, como lesión hepática, teniendo o no metástasis cerebrales (IV, A). 9) La presencia de masas residuales (inactivas) en útero o pulmón luego de la quimioterapia no son predictivas de recurrencia, por lo cual no está indicada la resección. (IV, A). 10) Las fallas de tratamiento en casos de alto riesgo usualmente pueden ser resueltas con quimioterapia adicional con esquemas como EP/EMA o TE/TP. 11) La cirugía sólo se considera como herramienta de salvataje en mujeres con focos quimiorresistentes (IV,A) 12) El TTSP y el TTE se manejan de acuerdo con el estadio y los factores de riesgo de mala evolución, siendo dominante el intervalo desde el último embarazo conocido. Se recomienda histerectomía con muestreo de los ganglios linfáticos pélvicos para la enfermedad en estadio I con un plazo de 4 años desde el último embarazo conocido (IV, A). La poliquimioterapia (por ejemplo, EP/EMA) se recomienda para la

16 Página 16 de 17 enfermedad metastásica (IV, A). Las pacientes que presentan más de 4 años desde la última gestación pueden beneficiarse de la terapia multiagente con dosis altas de quimioterapia posterior (IV, B). Niveles de Evidencia I Evidencia de al menos un ensayo aleatorizado y controlado de buena calidad metodológica (bajo potencial de sesgo) o metanálisis de ensayos aleatorizados bien realizados sin heterogeneidad. II Ensayos aleatorizados pequeños o ensayos aleatorizados grandes con sospecha de parcialidad (baja calidad metodológica) o metanálisis de estos ensayos o de ensayos con heterogeneidad demostrada III Estudios prospectivos de cohorte IV Estudios retrospectivos de cohorte o estudios de casos y controles V Estudios sin grupo control, reporte de casos, opinión de expertos Grados de Recomendación A Fuerte evidencia de la eficacia con un beneficio clínico sustancial: muy recomendable B Evidencia fuerte o moderado para la eficacia pero con un beneficio clínico limitado: generalmente se recomienda C Pruebas insuficientes de eficacia o beneficio que no compensa el riesgo o las desventajas (eventos adversos, costes): opcional D Evidencia moderada contra la eficacia o resultados adversos: en general, no se recomienda E Fuerte evidencia en contra de la eficacia o resultado adverso: no recomendado. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001;33: By permission of the Infectious Diseases Society of America

17 Página 17 de 17 Bibliografía 1. Hanna RK, Soper JT. The role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease. Oncologist. 2010;15(6): Agarwal R, Harding V, Short D, Fisher RA, Sebire NJ, Harvey R et al. Uterine artery pulsatility index: a predictor of methotrexate resistance in gestational trophoblastic neoplasia. British Journal of Cancer 2012;106: Sebire NJ, Foskett M, Fisher RA, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology 2002;109: Nguyen NM, Slim R. Genetics and Epigenetics of Recurrent Hydatidiform Moles: Basic Science and Genetic Counselling. Curr Obstet Gynecol Rep. 2014;3: Seckl MJ, Sebire NJ, Fisher RA, Golfier F, Massuger L, Sessa C; ESMO Guidelines Working Group. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(S6):vi Berkowitz RS, Goldstein DP. Current advances in the management of gestational trophoblastic disease. Gynecologic Oncology 2013;128: Ngu SF, Karen KL. Management of Chemoresistant and Quiescent Gestational Trophoblastic Disease. Curr Obstet Gynecol Rep 2014;3: Doll KM, Soper JT. The role of surgery in the management of gestational trophoblastic neoplasia. Obstet Gynecol Surv. 2013;68(7): Alampady KP, Lalwani N, Menias CO. Gestational Trophoblastic Disease. Radiol Clin N Am 2013;51: Soper J, Schink J, Mutch D. Diagnosis and Treatment of Gestational Trophoblastic Disease. ACOG Practice Bulletin Number 53, June 2004 Reaffirmed J. Berek, Hacker N. Oncología Ginecológica. 5ta edicion. Cap 15. Pag Cole LA. HCG variants, the growth factors which drive human malignancies. Am J Cancer Res. 2012;2(1): Cole LA, Butler SA, Khanlian SA, Giddings A, Muller CY, Seckl MJ, et al. Gestational trophoblastic diseases: 2. Hyperglycosylated hcg as a reliable marker of active neoplasia. Gynecol Oncol. 2006;102(2): Lybol C, Westerdijk K, Sweep FC et al. Human chorionic gonadotropin (hcg) regression normograms for patients with high-risk gestational trophoblastic neoplasia treated with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide and vincristine) chemotherapy. Ann Oncol 2012; 23: You B, Harvey R, Henin H et al. Early prediction of treatment resistance in low-risk gestational trophoblastic neoplasia using population kinetic modelling of hcg measurements. Br J Cancer 2013; 108: