TRASPLANTE HEPÁTICO POR CIRROSIS HEPÁTICA POR VIRUS C

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1 TRASPLANTE HEPÁTICO POR CIRROSIS HEPÁTICA POR VIRUS C Capítulo 9 Gerardo Clemente Ricote Magdalena Salcedo Plaza Emilio Alvarez Fernández Rafael Bañares Cañizares Alejandro de Diego Lorenzo Leandro Santos Castro INTRODUCCION La enfermedad hepática en relación con el virus C de la hepatitis (VCH), es una de las más frecuentes etiologías en el mundo de hepatopatía crónica, afectando entre el 0,5-2% de la población general en los países desarrollados 1. Frecuentemente tras la infección por el VCH, la infección persiste hasta en el 80% cuando se realiza un seguimiento superior a los 6 meses. Un porcentaje de estos pacientes desarrolla cirrosis y carcinoma hepatocelular 2,3. El tratamiento existente en la actualidad de la hepatitis crónica por VCH, interferón solo o en combinación con Ribavirina, presenta una limitada eficacia y es difícilmente tolerado por los efectos secundarios que produce principalmente, en los pacientes portadores de cirrosis hepática descompensada. Parece evidente, por lo anteriormente expuesto, que si en las próximas décadas no se dispone de una potente droga antiviral, las indicaciones de trasplante hepático (TH) en relación con el VCH aumentarán importantemente. En el momento actual la enfermedad hepática terminal en relación con el VCH, es una de las indicaciones más frecuentes de trasplante hepático. Una vez realizado el TH son múltiples las circunstancias que producen disfunción del injerto (inmunológicas, infecciosas, biliares, vasculares, recidiva de la enfermedad, etc.). En el caso de la indicación por VCH, la más frecuente y más grave quizás, se relaciona con la recidiva viral C. Su aparición es prácticamente universal 4, evolucionando a hepatitis crónica en un tiempo claramente inferior al de los pacientes inmunocompetentes. Durante los últimos años se ha producido un importante avance en el conocimiento del comportamiento de la infección por el VCH en el injerto. Esta es una situación ideal para su estudio dado que por un lado conocemos con claridad el momento de la infección, sabemos la fuente de infección y se puede realizar un seguimiento estrecho de la evolución de la enfermedad tanto desde el punto de vista analítico como histológico. A lo largo del capítulo intentaremos exponer con claridad los conocimientos actuales en los que se basa la indicación del trasplante hepático en estos pacientes, los criterios diagnósticos que nos demostrarán la existencia de recidiva viral sobre el injerto, su evolución, los factores que condicionan su historia natural y finalmente las estrategias que se pueden adoptar para prevenir la infección o tratarla tras su aparición. EVALUACION PRETRASPLANTE La elección del momento del trasplante es relativamente difícil. Si el paciente es enviado al centro hospitalario trasplantador con la enfermedad hepática demasiado evolucionada, el éxito del trasplante se encuentra limitado. Si la indicación es demasiado precoz, el riesgo al que es sometido puede limitar la supervivencia del paciente. Es evidente que la elección del momento óptimo para la realización del trasplante es fundamental. Debe tenerse en cuenta no solo la situación 119

2 clínica sino el tiempo de espera en lista activa hasta conseguir el injerto. En términos generales, el trasplante hepático debe considerarse cuando la supervivencia del paciente no es superior a un año o la calidad de vida se encuentra claramente afectada, en relación con la enfermedad hepática. Estos dos principios que inicialmente parecen fáciles de definir, resultan en muchas ocasiones difíciles de aplicar a un paciente concreto. En épocas recientes se han desarrollado modelos pronósticos de gran utilidad pero de aplicación limitada cuando se aplican individualmente. Lo mismo se puede decir de la calidad de vida, de tal forma que lo que puede ser aceptable para unos pacientes para otros puede ser intolerable. En los pacientes con enfermedad hepática crónica, que durante tiempo han tenido una calidad de vida deteriorada, en relación con las complicaciones desarrolladas, la mejoría que de ella les supone el TH suele ser claramente aceptada. En cambio, los pacientes que acceden al trasplante por haber presentado hepatitis fulminante difícilmente experimentan la mejoría prometida. Antes de indicar el TH debe valorarse si existen terapéuticas alternativas dada la elevada morbi-mortalidad que conlleva. Lógicamente en la indicación del trasplante se debe de tener en cuenta si la desaparición de los síntomas se producirá por un tiempo razonable, principalmente en el caso del virus C en el que la recidiva inevitablemente aparecerá. Con los conocimientos actuales, posteriormente profundizaremos en este aspecto, se puede decir que la supervivencia del paciente trasplantado por hepatopatía por VCH es aceptable, al menos durante los 5 primeros años del post-trasplante y comparable a la observada en los pacientes con trasplante por enfermedad hepática de etiología no viral 5,6. Otros aspectos a tener en cuenta son los problemas técnicos que el trasplante pueda presentar. Con el avance experimentado por la cirugía y anestesia, contraindicaciones previas como eran la trombosis portal, cirugía previa o alguna patología cardíaca o pulmonar han dejado de serlo, al menos en la medida que previamente lo eran. La pregunta clave del trasplante hepático es cuándo se debe indicar su realización?. Hasta la actualidad carecemos de un modelo de historia natural que nos pueda predecir la supervivencia de un paciente determinado, siendo por lo tanto difícil estimar la progresión de la enfermedad. En el estudio realizado por Fattovich 3, se comprueba cómo una vez evidenciada clínicamente la descompensación en los pacientes portadores de cirrosis relacionada con el VCH, la supervivencia al cabo de los 5 años es del 50%, frente al 60-65% obtenida tras el TH. Parece claro que el trasplante hepático debe indicarse cuando nos encontremos ante una cirrosis descompensada relacionada con el virus C. Cuando esté en fase de compensación la decisión es difícil. En el estudio anteriormente citado 3 la supervivencia, tras evaluar a 384 pacientes portadores de cirrosis compensada, fue del 91% a los 5 años. Durante este tiempo la aparición de descompensación y carcinoma hepatocelular fue del 18 y 7% respectivamente. En principio se puede aconsejar que los pacientes con cirrosis descompensada deben valorarse para la realización de trasplante, mientras que en los que presentan compensación debe realizarse un seguimiento y valorar su inclusión cuando se produzca su deterioro clínico. Un aspecto a tener en cuenta y principalmente hacia el futuro, es el aumento del tiempo de espera que los pacientes soportan en lista activa, al incrementarse importantemente las indicaciones de TH. TRASCENDENCIA DEL VIRUS C EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO La cirrosis por virus c como indicación de trasplante hepático La enfermedad hepática terminal en relación con el VCH constituye en la actualidad la indicación más frecuente de TH tanto en Estados Unidos como en Europa, situándose entre el 20-25% en la mayoría de los centros 7. En España, según los datos publicados por la ONT recogiendo el periodo , el porcentaje de trasplantes hepáticos realizados por cirrosis en relación con el virus C es del 25,5 %. De gran trascendencia para estos pacientes es la recidiva, prácticamente universal, evidenciada tras el TH. Esta implica lesión hepática de mayor o me- 120

3 nor gravedad 5,6,8-10 relacionada, según algunas publicaciones, con la inmunosupresión administrada 11. Esta recurrencia, como más adelante se expondrá extensamente, no sólo supone una importante influencia sobre la supervivencia del injerto sino que, tal y como ha demostrado Gayowski en su reciente publicación 12, se asocia con mayor deterioro de la calidad de vida, estado funcional y tendencia a la depresión, que en los pacientes en los que la recidiva viral no se produce o son VCH negativos. Importancia de la indicación del trasplante hepático por vch en la supervivencia Tras el trasplante hepático son numerosas las complicaciones que condicionan la supervivencia del injerto y del paciente. Según el momento de aparición pueden catalogarse, tal y como se expone en la tabla 9.1, en inmediatas, precoces y tardías. Estas complicaciones en su mayor parte producen alteraciones de la función del injerto, indistinguibles, si no se realizan exploraciones complementarias, de la alteración que produce la recidiva del VCH. Tal y como demostró en su publicación Charlton 13 esta recidiva es la principal causa del fallecimiento de los pacientes trasplantados por VCH, implicando en un porcentaje no despreciable la indicación de retrasplante 13,14. A pesar de lo anteriormente expuesto, existen múltiples publicaciones en las que se comprueba cómo la supervivencia global de los pacientes trasplantados por enfermedad hepática terminal en relación con el virus C, es similar a la del resto de las etiologías no virales 5,6, Quizás un seguimiento superior al que se ha realizado en estos estudios, demuestre la existencia de una mayor mortalidad en relación con la progresión de la hepatopatía por la recidiva viral C. En este sentido en el trabajo publicado por Féray 15, en el que se recogen los datos de 652 pacientes trasplantados en 15 centros europeos en relación con el VCH, se comprueba cómo la supervivencia a los 3 y 5 años es del 75% y 70% para el injerto y 72 y 68% para los pacientes respectivamente. Similares resultados se han obtenido en UCLA 14, donde no se evidencian diferencias en la supervivencia a los 5 años entre los pacientes VCH y los de las restantes etiologías (76% vs 71%). RECIDIVA DE LA INFECCIÓN Historia natural de la reinfección del injerto por el VCH La práctica totalidad de los trasplantes hepáticos, en los pacientes VCH, se realizan presentando viremia positiva, demostrada mediante la determinación del RNA VCH por medio de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Tabla 9.1 Complicaciones del Trasplante Hepático Según el Tiempo de Aparición, que Causan Alteración de la Función del Injerto Generalmente Inmediatas Precoces Tardías Hemorragia Mala función primaria Rechazo agudo Disfunción primaria Rechazo agudo Hepatitis viral (CMV) Fallo renal agudo Necrosis hemorrágica Recidiva viral (B,C,D) Rechazo crónico Alteraciones biliares Trombosis arterial Rechazo crónico Trombosis portal Recidiva de enfermedades no virales Colangitis Fuga biliar Obstrucción biliar Barro biliar Estenosis biliar Infección bacteriana Infección oportunista 121

4 Tras el trasplante la viremia disminuye de forma importante en los 2 primeros días, proceso que se inicia en la fase anhepática. Tan precozmente como a partir del tercer día, la viremia aumenta, llegando a superar el nivel existente en el pretrasplante, entre el 7 y el 30 día del post-th Inicialmente la elevación de la viremia no se suele asociar con alteraciones analíticas ni histológicas; sin embargo Gane 18 evidencia elevación de la viremia coincidente con episodios de hepatitis aguda. La infección del injerto se produce por la existencia de VCH endógeno. Aunque la replicación viral extrahepática puede ser una de las fuentes de infección, su existencia se encuentra discutida. Fukomoto 20 comprueba con claridad cómo la carga viral disminuye importantemente tras la retirada del hígado infectado, lo que parece demostrar que la replicación extrahepática tiene escaso valor. La rápida elevación de la viremia que se produce posteriormente hace pensar en que el principal lugar de replicación del VCH es el hígado. Existen múltiples publicaciones en la que se estudia la recidiva viral C, con resultados difíciles de comparar dada la ausencia de homogeneidad. Conceptualmente debería diferenciarse entre recurrencia de la infección y de la enfermedad por VCH, lo que prácticamente ningún estudio realiza. De forma similar a lo que ocurre con el CMV se debería denominar recurrencia de la infección cuando persiste el VCH al determinarlo por técnicas de PCR y recurrencia de la enfermedad cuando se demuestra la existencia de alteraciones histológicas en el injerto 22. La utilización de otros marcadores diferentes a los anteriormente indicados, alteraciones analíticas o marcadores serológicos, son inseguros ya que carecen de sensibilidad en el trasplante 23. El diagnóstico de la recidiva viral por el VCH requiere obligadamente la realización del RNA viral por PCR dado que, como se produce en otros pacientes inmunosuprimidos, las determinaciones serológicas pueden tener una sensibilidad disminuida 24,25. A pesar de considerarse el RNA VCH el marcador ideal de recurrencia de la infección, en ocasiones puede no ser una determinación segura debido a la amplia variación en los resultados que presenta 26. Como anteriormente se exponía, la existencia de positividad de la viremia, no se asocia obligadamente con la presencia de lesión hepática. Entre el 30-50% de los pacientes con trasplante por cirrosis virus C, al cabo de un año no presentan evidencia de lesión histológica 4,18,19. El diagnóstico de recurrencia de la enfermedad por VCH, al tener que demostrarse la existencia de lesión histológica, requiere la realización de biopsia hepática. No es raro que la lesión histológica pase desapercibida en ocasiones, dado que puede producirse sin prácticamente alteración analítica. En la publicación de Gane 5 hasta en el 50% de los pacientes las transaminasas eran normales. Inicialmente, generalmente entre el segundo y sexto mes del post-th, la manifestación clínicoanalítica es en forma de hepatitis aguda pudiendo aparecer tambien en periodos distintos 5,8. Posteriormente la lesión evoluciona hacia la cronificación tanto analítica como histológica. Aunque existen marcadas diferencias en los datos obtenidos en las diferentes publicaciones, la mayoría coinciden en que el curso, generalmente lento que sigue la infección crónica por el VCH en los individuos inmunocompetentes, se ve claramente acelerado tras el TH. Durante el seguimiento, el desarrollo de lesión crónica, demostrada histológicamente, varía entre el 66 y el 88% 5,8,27. Una vez instaurada la hepatitis crónica la evolución posterior es muy variable. La aparición de cirrosis varía entre el 4 y el 28% tal y como se expone en la tabla 9.2 5,8,10 16, 28,29. Tabla 9.2 Evolución Histológica de la Reinfección por VCH Tras el Trasplante Hepático Número de Hepatitis Mala evolución pacientes crónica histológica - Cirrosis Gane (13) N=130 88% 9% Féray 17 N=79 61% 15% Prieto 11 N= % 28% a 5 años Rimola 18 N=99 94% 23% Shuhart 28 N=50 66% 4% Belli 29 N=50 56% 20% 5 años 1b 122

5 A pesar de esta evolución hacia formas graves histológicas, la supervivencia de los pacientes trasplantados en relación con el virus C y la de los pacientes con etiología diferente de la viral parece ser similar; de todas formas no se han incluido suficientes pacientes como para detectar pequeñas diferencias en el seguimiento. Con el tiempo es probable que se evidencie el efecto que puede suponer la recurrencia del virus C. Actualmente, dados los aceptables resultados a corto plazo es obligado continuar realizando trasplantes hepáticos en este grupo de pacientes. Patogénesis La reinfección del injerto por el VCH presenta un comportamiento extraordinariamente heterogéneo, con casos en los que la afectación histológica es mínima o nula, mientras en otros es marcadamente agresiva. Esto obliga a pensar que en la acción lesiva se combinan factores virales y del huésped y todo ello condicionado por las especiales circunstancias que se producen en un trasplante. Si nos basamos en lo conocido hasta la actualidad en cuanto a la producción de la lesión del VCH sobre el injerto hepático, debe implicarse en su inicio y desarrollo al sistema inmune del huésped 30, por lo que parece paradójico que los pacientes sometidos a inmunosupresión presenten un curso clínico más agresivo que los inmunocompetentes. Es posible que la presencia de una alteración del balance entre los mecanismos virales y la respuesta obtenida por el sistema inmune del huésped sea la causante de la agresividad clínica en estos pacientes 31. Inicialmente la respuesta al VCH parte del sistema inmune inespecífico, reconociendo posteriormente los linfocitos T helper CD4+ los antígenos virales unidos al complejo de mayor de histocompatibilidad (MCH) de clase II, situados en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Los linfocitos T helper inducen linfocitos T citotóxicos CD8+ y favorecen la proliferación de linfocitos B específicos con la producción consecuente de anticuerpos 30. Los linfocitos T citotóxicos que reconocen antígenos presentados en la superficie de los hepatocitos con moleculas HLA de clase I, pueden jugar un importante papel en la destrucción de los hepatocitos infectados. Junto con lo anterior se produce secreción de citoquinas que facilitan el ataque de las células inflamatorias inespecíficas 32. El papel que desempeñan los linfocitos B y los anticuerpos por ellos producidos en la patogénesis y eliminación del VCH no está en la actualidad todavía aclarado. Es posible que se produzcan anticuerpos neutralizantes, pero parecen ser específicos de cepa y por lo tanto no eficaces frente a otras cepas o variantes virales que se producen a lo largo de la infección. Algunas experiencias recientes hacen pensar que efectivamente existen anticuerpos bloqueantes frente al virus C. Se ha observado por parte de Féray 33, cómo la administración de gammaglobulina anti-vbh, en la que no se habían eliminado los donantes VCH, producían protección frente a este virus. La respuesta funcional de los linfocitos T es similar en los inmunosuprimidos e inmunocompetentes 34, por lo que la elevada viremia y evolución a cronicidad que presentan los pacientes sometidos a trasplante hepático y por lo tanto inmunosuprimidos, se relaciona con el descenso en el número de células implicadas en la respuesta inmune. La resistencia que se produce no parece estar en relación con el desarrollo de mutaciones en el trasplante hepático 31. En las formas agresivas de hepatitis C tras el trasplante, tal y como publica González Asanza 35, parece existir una importante expresión de móleculas de adhesión vascular, decisivas en la activación y reclutamiento de los linfocitos T citotóxicos. Recientemente se ha reconocido una variedad clínica poco frecuente, 7.4% de los pacientes en la publicación de Schluger 36, en la que destaca la existencia de ictericia progresiva con alteraciones analíticas de colestasis y una elevación de las transaminasas leve-moderada con desarrollo de insuficiencia hepática de evolución subaguda, pérdida del injerto y muerte del paciente en 5-6 meses. En estas formas clínicas se ha observado que los niveles de RNA-VCH séricos se encuentran muy elevados, lo que indica la existencia de una replicación viral muy elevada 18,37. Histología La infección post-trasplante VCH, desde el punto de vista histológico, es prácticamente similar a la que se aprecia en los pacientes inmunocompetentes. Se demuestra por la existencia de infiltrado portal por células mononucleares, este- 123

6 atosis macrovesicular, lesión biliar y agregados linfoides de forma parcheada en el parénquima hepático. Junto a los anteriores hallazgos se evidencian lesiones que parecen ser específicas del paciente trasplantado como la fibrosis progresiva y la inflamación lobulillar y periportal con necrosis hepatocitaria 9,38. La recidiva del VCH se presenta generalmente en el primer año del post-trasplante, debiendo plantearse el diagnóstico diferencial con todas aquellas circunstancias que provocan alteración del injerto en ese periodo. Quizás el más frecuente y a su vez más difícil de realizar sea con el rechazo agudo o celular. El tratamiento erróneo de estas complicaciones puede provocar lesiones irreversibles en el injerto, por lo que debe asegurarse el diagnóstico antes de realizarlo. La triada histológica clásica del rechazo consistente en inflamación portal, lesión de conductos biliares e inflamación endotelial venosa se aprecia raramente cuando han transcurrido varias semanas desde el trasplante, por lo que es difícil de distinguir de otras etiologías y principalmente de la recidiva viral. En la tabla 9.3 se exponen las características fundamentales en las que se debe basar el diagnóstico diferencial, desde el punto de vista histológico, entre el rechazo celular o agudo y la recidiva viral 39. Por otro lado el rechazo agudo suele presentarse entre los días 5 y 30 del post-trasplante, fase en las que es extraordinariamente raro que se manifieste la recidiva viral C. Histológicamente, al comienzo, la recidiva del VCH se presenta como hepatitis lobulillar, sin que se evidencie fibrosis ni lesión en la interfase entre el espacio porta y parénquima. Hasta el momento actual, en los diferentes estudios publicados, no se ha podido establecer una relación entre los diferentes hallazgos histológicos y la evolución que presenta la recidiva por VCH. En la variedad descrita por Schluger en , histológicamente se evidencia una gran agresividad existiendo necrosis periportal y lobulillar, que evolucionan posteriormente hacia la fibrosis periportal y pericelular asociada a intensa colestasis hepatocelular, con balonización hepatocitaria, fundamentalmente centrolobulillar y proliferación ductal. El infiltrado portal es muy discreto 36,41. Dada la gravedad del proceso se ha intentado retrasplantar a estos pacientes. Los resultados obtenidos son escasos al asociarse la cirugía con elevada mortalidad, siendo el desarrollo de sepsis la principal causa de muerte, principalmente en los pacientes en los que se asocia insuficiencia renal. Cuando sobreviven, la recurrencia y su gravedad es similar a la descrita en el injerto original 36,42. FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA HISTORIA NATURAL DE LA REINFECCIÓN DEL INJERTO POR VCH Virus Tras la realización del trasplante hepático la viremia del VCH es claramente más elevada que la que existe previamente 18,19, 43. No se han demostrado diferencias entre los pacientes con infección recurrente y la adquirida tras el TH 18. Tabla 9.3 Datos Histológicos que Permiten Realizar el Diagnóstico Diferencial entre Rechazo Celular (Agudo) y Recidiva Viral 37 Característica Rechazo celular Hepatitis crónica Espacios porta Inflamación Mixta: linfocitos, PMN, eosinófilos, monocitos Principalmente mononuclear: linfocitos, células plasmáticas Daño ductal No extravasación Salida variable al parénquima Inflamación endotelial Visible Generalmente leve Fibrosis Polimorfonucleares presentes Principalmente linfocitos Parénquima Colestasis Clara Ausente o leve Ausente Variable, generalmente leve Inflamación Frecuente No frecuente Puede ser importante Leve Ausente o leve Frecuente (puede asociarse con necrosis confluente o en puentes) 124

7 Se han realizado varios estudios que han evaluado la posible relación entre los niveles de viremia y la gravedad de la recidiva 18,19,44,45. Hasta la actualidad no se ha evidenciado ninguna relación, por lo que el mecanismo de lesión no parece relacionarse con el efecto citopático del virus, sino más bien con la respuesta inmune del paciente. Para Gane 18, Gretch 19 y Chazouilleres 45 los niveles de viremia no se relacionan con la evolución de la lesión hepática posterior. Sí parecen relacionarse estos niveles elevados de viremia, cuando aparecen en las dos primeras semanas del posttrasplante hepático, con la existencia de una recidiva precoz en las publicaciones realizadas por Gretch 19, 46. Esto podría significar que los injertos en los que tal situación se produce, presentan una especial afinidad por el VCH. En ocasiones, tan escasa relación tiene la viremia con la lesión histológica, que se ha comprobado la ausencia de lesión en algunos pacientes con niveles séricos muy elevados de RNA VCH 4,45, lo que apoya la existencia de portadores sanos. En un reciente trabajo realizado por Charlton 13 y publicado en 1998 en el que se valoran 166 pacientes, la determinación de la carga viral previa al trasplante parece ser capaz de identificar los pacientes con más riesgo de reinfección grave del injerto. Aquellos pacientes que presentaban una viremia superior a 1 millon de Eq virales /ml (Quantiplex 2.0, Chiron Corp.) en el momento del trasplante, presentaban una significativa menor supervivencia (57% vs 84%) a los 5 años. Hasta tiempos muy recientes, dadas las dificultades técnicas, no se ha podido diferenciar entre viremia sérica y tisular en los pacientes sometidos a TH por VCH. En publicaciones recientes se comienza a cuantificar la carga viral en suero y tejido hepático. En la publicación realizada por DiMartino en se comprueba la existencia de una clara correlación entre ambas determinaciones en la mayoría de los enfermos. Este autor, en la misma publicación, al realizar el seguimiento longitudinal de la carga viral a nivel hepático, comprueba cómo a pesar de progresar la enfermedad, los niveles de RNA VCH disminuyen a nivel tisular. Esta disminución de la viremia es más evidente en los pacientes portadores del genotipo viral 1b. Con los datos obtenidos, DiMartino piensa que en la recurrencia viral pueden establecerse dos claros estadios; el primero, caracterizado por elevados niveles de RNA VCH a nivel hepático, independiente del genotipo y un segundo en el que existe progresión a hepatitis crónica activa caracterizado por una disminución del RNA VCH tisular, más marcado en el genotipo 1b, lo que indica que la lesión hepática está determinada por el sistema inmune. Al igual que se produce en los pacientes inmunocompetentes en los que parece que el genotipo 1, tanto el a como b, es el más resistente al tratamiento y el más agresivo, en la recidiva viral del VCH, tal y como parecen haber demostrado múltiples publicaciones 5, 43,45, 47, el genotipo 1b parece presentar gran importancia en el desarrollo de la recidiva y su gravedad. Por el contrario existen otras en las que no se ha podido establecer esta relación 6,13,44, Incluso este genotipo viral parece relacionarse para algunos autores con una viremia más elevada, tal y como publica Pageaux 51, mientras que para otros autores 18,44 este dato no se logra confirmar. Un ejemplo de la mayor agresividad del genotipo viral 1b, es el resultado de la publicación de realizada por Gayowski 48 en el que se comprobaba que su presencia se asociaba a mayor mortalidad Inmunosupresión Parece evidente que la existencia de inmunosupresión produce un claro incremento en la viremia del VCH. Sin embargo la relación entre el tipo de inmunosupresión y la gravedad de la recidiva viral no se ha podido establecer 52,53. Los tratamientos inmunosupresores habituales tras el trasplante hepático, incluyen ciclosporina/ tacrolimus asociado con azatioprina y esteroides. Los dos primeros productos suprimen la actividad de los linfocitos T helper, mientras que la azatioprina y los esteroides presentan una actividad inmunosupresora inespecífica y antiinflamatoria. Más que en relación con la inmunosupresión, la gravedad de la lesión de la recidiva viral parece relacionarse con la existencia o no de rechazo, aunque lógicamente su presencia implica la administración de elevadas cantidades de corticoides. El desarrollo de recidiva viral grave, en el trabajo realizado por Berenguer 54, en el que se valoraban 63 pacientes con trasplante hepático por virus C genotipo 1b, se asociaba con la existencia 125

8 de rechazo, principalmente durante el primer año y con el número de bolos de corticoides administrados. Es posible que el mecanismo por el que los esteroides aumentan la viremia no sea a través de una estimulación directa de la replicación. El RNA VCH se incrementaría principalmente con la disminución y retirada de los corticoides 18, 55, sin que tenga gran influencia la administración de dosis elevadas 56. Como ejemplo de la importancia que pueden tener los corticoides en la recidiva viral, se ha comprobado cómo en el seguimiento a largo plazo de los pacientes en los que la inmunosupresión se basó principalmente en tacrolimus, pauta inmunosupresora en la que los requerimientos de corticoides son menores, parece indicar que la supervivencia del injerto es superior a la obtenida en los inmunosuprimidos con ciclosporina A 57. Antecedentes de rechazo La existencia previa de rechazo celular o agudo se relaciona con el desarrollo de una evolución más agresiva de la reinfección por VCH. Tal y como previamente se exponía, su existencia durante el primer año condiciona la aparición posterior de cirrosis 16. En este trabajo se comprueba cómo la incidencia de cirrosis fue del 50% en los pacientes que habían padecido dos episodios de rechazo, 15% cuando exclusivamente habían presentado un episodio y 5% en los que ninguno. Esta diferencia en el desarrollo de cirrosis puede deberse bien a un incremento de la viremia producida por el tratamiento del rechazo o por una alteración de la regulación del sistema inmune que produzca un incremento del reconocimiento de los antígenos virales y del HLA. Para Charlton 13, la existencia de una mayor mortalidad en los pacientes con trasplante por hepatopatía por VCH, se relaciona con la existencia previa de rechazo celular y/o corticorresistente que da lugar a una recidiva viral de mayor gravedad. Identidad HLA No existen datos suficientes que nos puedan indicar la importancia que puede representar el HLA en la recidiva viral. Se ha teorizado sobre la importancia que puede suponer la identidad HLA del donante y receptor en la aparición y desarrollo de la lesión viral. Es posible que en este caso se favorecieran los mecanismos de lesión, al ser mas fácil por parte de los linfocitos, el reconocimiento de los antígenos virales C expresados en los hepatocitos. En este sentido Mañez en su publicación de , comunicó que la identidad HLA-B entre donante y receptor se asociaba a un mayor riesgo en la recurrencia histológica del VCH. Publicaciones posteriores 60, comentaban que la similitud de alelos HLA-DRB1 era un factor capaz de predecir la aparición de recidiva precoz. Igualmente la identidad HLA-DRB facilitaba la rapidez en la aparición de puentes fibrosos. Estos hallazgos no han sido corroborados por otras publicaciones 5,10,50. Coinfección con otros virus La importancia de la coinfección viral, en la evolución de la lesión producida por el VCH en el injerto hepático, ha sido estudiada para el virus B de la hepatitis 61, virus G 62 y CMV 63. Cuando la coinfección es con el virus B parece, según las publicaciones realizadas, que este virus inhibe la replicación del VCH lo que da lugar a una recidiva viral clínicamente más benigna. Dada la escasa cantidad de pacientes que presentan coinfección, no existe hasta la actualidad ninguna publicación en la que se comparen los resultados de la evolución de la recidiva cuando existe infección por B y C con la C aislada 61. Como los datos obtenidos son retrospectivos y en los pacientes portadores del virus B se ha utilizado como profilaxis de reinfección la administración de gammaglobulina policlonal 15,33 es posible que la benignidad de la recidiva se relacione con esta situación más que con la menor replicación viral C. Cuando se ha estudiado la importancia clínica de la coinfección por los virus G y C no parece que se haya podido demostrar su importancia tal y como publica en 1996 Berenguer y cols 62. Finalmente en cuanto a la trascendencia de las coinfecciones, Rosen y cols 63, han comprobado cómo en los pacientes trasplantados por VCH la existencia de viremia positiva para CMV aumenta el riesgo de desarrollar cirrosis en el seguimiento. ACTUACIONES EN LA REINFECCION POR VCH Profilaxis de Reinfección La profilaxis frente a la reinfección por VCH se debería realizar antes del trasplante hepático in- 126

9 tentando erradicar el virus. Para lograrlo deberían administrarse antivirales antes de introducir al paciente en lista activa de trasplante y quizás mantenerlos durante largo tiempo posteriormente. En la actualidad los únicos antivirales que han demostrado su utilidad frente al virus C son el interferón y la Ribavirina. Estos productos dan lugar a importantes efectos secundarios, lo que hace difícil su administración en pacientes portadores de cirrosis hepática descompensada. En algunos programas de trasplante se ha intentado realizar profilaxis de la recidiva administrando antivirales muy precozmente, prácticamente inmediatamente después del trasplante hepático. Singh 64 publicó en 1998 sus resultados tras administrar a 12 pacientes interferón durante 6 meses a partir de la segunda semana del TH. Esta autora comprueba cómo con ello se retrasa la infección en el tiempo, pero no se logra disminución ni de su incidencia ni en la gravedad. A pesar de la administración de interferón no se demostró mayor riesgo de rechazo. Utilizando tratamiento combinado (Interferón y Ribavirina), Mazzaferro 65 comunica tras un año de seguimiento, una negativización del RNA VCH en el 41% de los pacientes. Al igual que en la actualidad se realiza en el trasplante hepático por cirrosis VBH, sería de gran utilidad poseer una gammaglobulina hiperinmune, compuesta por anticuerpos bloqueantes frente al VCH. Desgraciadamente todavía no se han podido aislar esos anticuerpos neutralizantes. Existe una publicación reciente que parece abogar por la existencia de ese tipo de anticuerpos frente al VCH. Féray 33 en un trabajo retrospectivo comprobó cómo aquellos pacientes en los que se utilizó gammaglobulina policlonal frente al VBH, durante el peritrasplante, presentaban menor porcentaje de recidiva del VCH. Esta disminución de la recidiva se asociaba a la utilización de la gammaglobulina y principalmente cuando ésta se había administrado antes de El beneficio obtenido se debía a que en ambas ocasiones se habían administrado anticuerpos frente al VCH, dado que previamente a 1990 no se realizaba determinación del virus C en los donantes utilizados para obtener las gammaglobulinas. Cuando se determinaba la viremia al año en los pacientes de la publicación de Feray, se comprobaba que era menor en los que se había administrado gammaglobulina (54% vs 94%). La protección que se obtenía frente al virus C también se reflejaba en la lesión histológica, pudiéndose comprobar cómo la probabilidad de desarrollar hepatitis C a los 3 años del trasplante era inferior en los que se había administrado gammaglobulina (27% vs 70%). Optimización de la inmunosupresión Es fundamental utilizar en los pacientes en los que se realiza trasplante en relación con el VCH inmunosupresores potentes y selectivos. En la actualidad poseemos dos grandes productos como son la ciclosporina y el tacrolimus que nos permiten utilizar en menor medida e incluso suprimir inmunosupresores más inespecíficos. En estos pacientes se han diseñado y utilizado diferentes pautas inmunosupresoras, en un intento de minimizar el riesgo del rechazo celular o agudo y consecuentemente no aumentar la viremia del VCH. En diferentes publicaciones 13,14, se han comparado los resultados de los pacientes cuando la inmunospresión se realizaba con ciclosporina, azatioprina y corticoides frente a tacrolimus y prednisona, sin que se hayan observado diferencias en la supervivencia. Por el contrario en el estudio multicéntrico americano 66, al comparar los pacientes trasplantados por cirrosis VCH, se comprueba una mayor supervivencia en los pacientes tratados con tacrolimus (78,9% vs 60,5% p=0.041). En un estudio piloto reciente realizado por Tisone 67, en el que la inducción de la inmunosupresión se realizaba sin corticoides, basándose únicamente en ciclosporina y azatioprina, se comprobó cómo esta pauta inmunosupresora era tan segura y eficaz como en la que utilizaba prednisona. Cuando se estudiaron los pacientes trasplantados por VCH, se comprobó que los niveles de viremia al mes y los tres meses del trasplante, tendían a ser mayores en los pacientes en los que se había utilizado prednisona. Tratamiento de recidiva viral El tratamiento más utilizado hasta la actualidad frente a la reinfección por VCH, tras el trasplante hepático, ha sido el interferón. La primera publicación en la que se comunicaban los resultados obtenidos tras su utilización, fue realizada por Wright en Su adminsitración se habia realizado en pacientes con al menos tres meses de se- 127

10 guimiento tras el TH, a la dosis de 3 MMUU, tres veces por semana y durante aproximadamente 6 meses. Ningún paciente negativizó el RNA VCH, ni obtuvo mejoría histológica. Uno de los grandes temores que existian con el interferón era el desarrollo de rechazo agudo y/o crónico y esta complicación fue puesta de manifiesto en la publicación de Feray 69, que obteniendo resultados histológicos y virológicos similares a los de Wright, comprobó el desarrollo de rechazo crónico en el 35,7% de los pacientes trasplantados por VCH (5/14 tratados con interferón frente a 1/32 de los no tratados), lo que obligó a la realización de retrasplante en tres enfermos (60%). En publicaciones posteriores no se ha confirmado lo evidenciado por Feray y se ha comprobado cómo la administración de interferón es segura, no incrementando el riesgo de rechazo agudo ni crónico 64,70. (Tabla 9.4). La Ribavirina, un análogo de la guanosina, se había utilizado sin éxito en los pacientes inmunocompetentes infectados con el VCH. Gane y Cattral 71,72 la utilizaron como tratamiento único de la recidiva viral C en los pacientes con TH y al igual que en los pacientes inmunocompetentes obtuvieron respuesta bioquímica pero no virológica. Recientemente se ha utilizado por Bizollon 73, en 30 pacientes, la terapéutica combinada con interferón y ribavirina a las dosis de 3 MMUU, tres veces por semana y 1000 mg/día respectivamente, durante 6 meses, siguiéndose de ribavirina como único producto. Con esta pauta se evidencia normalización de las transaminasas en todos los pacientes y en un 50% de ellos negativización del RNA VCH. Al suspender el interferón y mantener monoterapia con ribavirina, en cinco pacientes se positivizó el RNA VCH, con lo que permaneció negativo solo en 11. En los restantes pacientes, aunque virémicos, disminuyó en un 50% la carga viral. Todos los pacientes, menos uno, de los que toleraron la administración presentaron mejoría histológica. No se evidenció rechazo. Estos resultados representan una gran esperanza en la terapéutica de estos pacientes, dado que además de los resultados expuestos, la infección estaba producida en el 92% de los casos por el genotipo 1b, más agresivo y resistente al tratamiento que los restantes genotipos. Estos resultados pueden deberse por un lado a la acción sinérgica demostrada por la asociación de la ribavirina y el interferón y por otro a la precocidad con que el tratamiento ha sido instaurado. Cuando se ha realizado un seguimiento a largo plazo de los 11 pacientes en los que se mantuvo negativo el RNA VCH, se ha comprobado cómo tras 12 meses se mantiene la respuesta virológica en todos y la bioquímica en todos menos en uno 74. A pesar de los datos obtenidos en el trabajo de Bizollon, deben realizarse más estudios que evalúen la posibilidad o no de interrumpir la administración de ribavirina en estos pacientes. Tabla 9.4 Respuestas Obtenidas por Diferentes Autores en el Tratamiento de la Recidiva del Injerto Hepático por el VCH Autor Producto N Tiempo R.B.F.T R.H.F.T R.V.F.T Rechazo Meses.(%).(%).(%) Agu Cro Wright/1994 IFN Féray/1995 IFN Gane/1995 RV Bizollon/1997 IFN+RV 21 6 IFN+RV RV R.B.F.T.: respuesta bioquímica al final del tratamiento R.H.F.T.: respuesta histológica al final del tratamiento R.V.F.T.: respuesta virológica al final del tratamiento Rechazo Agu: rechazo agudo o celular Rechazo Cro: rechazo crónico o ductopénico IFN: Interferón RV: Ribavirina Wright/ ; Féray / ;Gane / ;Bizollon/

11 OTRAS ACTUACIONES ESPECIALES EN ESTOS PACIENTES Retrasplante tras recidiva viral grave Cuando el paciente presenta recidiva viral grave e irreversible la última posibilidad terapéutica es la realización de un retrasplante. Esta alternativa es controvertida, dada la escasez de órganos y los escasos resultados obtenidos con el retrasplante, cuando se comparan con los del primer trasplante 75-77, teniendo además presente que la recidiva viral es de nuevo la regla. En la tabla 9.5 se expresan las indicaciones del retrasplante y los resultados obtenidos por diferentes grupos. Tabla 9.5 Indicaciones del Retrasplante y Resultados Obtenidos Retrasplantes Retrasplante Supervivencia por reinfección Global/ReTH VCH por VCH Ghobrial 14 76/374 13/76 63% vs 60% (20.4%) (3.4%) a 1 año Charlton 13 12/166 5/12 (7.3%) (42%) Féray 15 60/652 8/60 55% a 1 año (9.2%) (13.3%) Rosen NC 57, 55, 54% vs 65, 63, 61% a 1,3,5 años Sheiner 78 43/262 14/ % a 2 años (16.4%) (16.4%) En los diferentes trabajos publicados, se comprueba cómo los factores que condicionan un peor pronóstico son los que indican la existencia de una situación clínica deteriorada en el momento del retrasplante (UNOS 1, creatinina sérica superior a 2 mg/dl, bilirrubina mayor de 10 mg/dl). Parece claro que, si se quieren obtener resultados aceptables con el retrasplante en estos pacientes, se debe indicar el retrasplante en fases iniciales de la enfermedad. Utilización de injertos VCH positivos Dada la escasez de órganos y la segura recidiva que produce el virus C en el injerto, se ha plan- teado por algunos autores la posibilidad de utilizar, en los pacientes receptores de trasplante hepático por VCH, donantes VCH positivos. En estos órganos se ha de realizar previamente una biopsia hepática que demuestre la normalidad o práctica normalidad histológica. Los resultados obtenidos con injertos renales o hepáticos de donantes VCH positivos han comprobado unos resultados similares a los de injertos VCH negativos 79. En el trabajo recientemente publicado por Vargas 80, se evidencia un menor porcentaje de hepatitis C en los receptores de donantes VCH positivos que en grupo control, al año y a los cinco años (21%, 47% vs 23% y 64% respectivamente). Este autor comprueba igualmente cómo el genotipo predominante es el 1 y demuestra que si el genotipo del injerto coincide con el predominante la incidencia de hepatitis es claramente inferior, cuando se compara con un grupo control o con pacientes en los que predomina el genotipo del receptor. BIBLIOGRAFIA 1. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Sem Liver Dis 1995; 15: Kiyosawa K, Sodeyama T, Tanaka E, Gibo Y, Yoshizawa K, Nakano Y,et al. Interrelationship of blood transfusion, non-a, non- B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analisys by detection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology 1990; 12: Fattovitch G, Giustina G, Degos F, Tremolada F, Diodati G, Almasio P, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow up study of 384 patients. Gastroenterology 1997; 112: Wright TL, Donegan E, Hsy HH, Ferrell L, Lake JR, Kim M et al. Recurrent and acquired hepatitis C viral infection in liver transplant recipients. Gastroenterology 1992; 103: Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, Smith HM, Underhill JA, Donaldson PT et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med 1996; 334: Böker KHW, Dalley G, Bahr MJ, Maschek H, Tillmann HL, Trautwein C et al. Long-term outcome of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology 1997; 25: Annual report of the US Registry for Transplant Recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network-Transplant Data: Richmond, Virginia: United Network for Organ Sharing, and the Division of Organ Transplantation, Bureau of Health Resources Dev. 8. Féray C, Gigou M, Samuel D, Paradis V, Wilber J, David MF et al. The course of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology 1994; 20: Ferrell LD, Wright TL, Roberts J, Ascher N, Lake J. Hepatitis C viral infection in liver transplant recipients. Hepatology 1992; 16: Rimola A, Restrepo JC, Quintó L, Sánchez-Tapias JM, Navas M, Cirera I, et al. Incidence and predictive factors of severe HCV recurrence after liver transplantation (Abst). J Hepatol 1998; 28: CollierJ, Heathcote J. Hepatitis C viral infection in the immunosupressed patient. Hepatology 1998; 27:

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