Tratamiento médico de la colitis ulcerosa

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1 ACTUALIZACIÓN Tratamiento médico de la colitis ulcerosa Medidas generales Es importante, antes de decidir el tratamiento a instaurar, realizar una valoración general del paciente que incluya una revisión clínica con una adecuada anamnesis acerca de la sintomatología y una exploración completa 1,2. En caso de actividad inflamatoria se realizarán las exploraciones pertinentes detalladas en los capítulos anteriores. Es pertinente recordar la importancia de las siguientes medidas generales: Aporte nutricional y suplementación con minerales y oligoelementos Durante los períodos de exacerbación de la enfermedad, existe un aumento del catabolismo y de los requerimientos energéticos del paciente, por lo que es imperativo valorar adecuadamente la instauración de un soporte nutricional. Según la situación clínica, y de forma individualizada, podemos optar por una dieta oral convencional, nutricional enteral o nutrición parenteral. La decisión del tipo de nutrición estará en relación con la gravedad del brote, la tolerancia digestiva y las características del paciente. La necesidad de suplementos con minerales u oligoelementos depende de la situación concreta del paciente; así, es frecuente la hipopotasemia en los brotes graves, es necesaria la administración de folatos en caso de tratamientos a largo plazo con salazopirina o metotrexato y debe administrarse calcio y vitamina D en todo paciente que requiera corticoides sistémicos para minimizar la pérdida de masa ósea. De igual forma, es importante prestar atención a la posible ferropenia que requerirá tratamiento oral o intravenoso según las circunstancias. Prevención antitrombótica P. Nos a y F. Gomollón b Servicio de Medicina Digestiva. a Hospital La Fe. Valencia. b Hospital Clínico Universitario. Zaragoza. Está indicada en los brotes graves y en los brotes leves moderados asociados a otros factores de riesgo tales como inmovilización, patología venosa profunda, obesidad, etc. PUNTOS CLAVE Diagnóstico, índice de gravedad y extensión. El punto clave para el tratamiento de la colitis ulcerosa es la definición exacta de: el diagnóstico (excluyendo las enfermedades infecciosas), la gravedad de la enfermedad y la extensión de la enfermedad. Tratamiento médico. Se dispone de diversos medios terapéuticos, farmacológicos, de apoyo (por ejemplo nutricionales) y quirúrgicos Asimismo, parte de los tratamientos pueden aplicarse por vía oral o por vía tópica (rectal) La vía tópica es esencial en la colitis distal y complementaria en la colitis extensa. La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica, por lo que hay que planificar una estrategia de tratamiento completa que incluya el brote activo y el tratamiento de mantenimiento posterior. Dosificación terapéutica. El error más común en el tratamiento consiste en el uso de dosis insuficientes Así, es común que en el brote moderado o grave se utilicen dosis inadecuadas de corticoides y que en el tratamiento de mantenimiento se utilicen dosis muy bajas de salicilatos. Interacción médico-paciente. En la gran mayoría de las situaciones (más del 90% de los casos) el tratamiento es extrahospitalario Un paciente bien informado sobre la enfermedad y sobre los medios terapéuticos puede colaborar en el control de su afección, lo que contribuye a mejorar su calidad de vida. Se utilizan nuevas heparinas de bajo peso molecular (bemiparina, dalterapina, enoxaparina, nadroparina) puesto que ejercen menor efecto sobre las plaquetas y tienen una semivida biológica mayor, por lo que pueden administrarse una vez al día. En la tabla 1 se sugieren los criterios de ingreso a considerar en un paciente con colitis ulcerosa (CU). Tratamiento farmacológico Los fármacos que con más frecuencia se utilizan en el tratamiento de la enfermedad son los que se detallan en la tabla 2. Medicine. 2008;10(5):

2 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V) TABLA 1 Criterios de ingreso en colitis ulcerosa Brote grave Brote moderado en determinadas situaciones especiales Corticodependencia Corticorrefractariedad Complicaciones nutricionales Inicio de tratamiento inmunosupresor en pacientes de elevado riesgo En cualquier situación en la que se requiera uso de medicación intravenosa (se incluyen las situaciones especiales en las que se decida tratamiento inmunosupresor intravenoso con ciclosporina o azatioprina) Presencia de determinadas complicaciones de la enfermedad Hemorragia grave Fiebre no controlada Sospecha de abscesificación Sospecha de oclusión Salicilatos Los salicilatos contienen en su estructura la molécula del 5- aminosalicílico (5-ASA, mesalazina, mesalamina en EE. UU.). La sulfasalazina o salazopirina fue el primer compuesto de este grupo utilizado. El tratamiento con sulfasalazina es eficaz para inducir la remisión en los brotes leves o moderados de CU 3, con nivel de evidencia 1a. Sus efectos secundarios (náuseas, vómitos, cefaleas, oligoespermia ) aunque no suelen ser graves, sí limitan el tratamiento en muchos pacientes. Los nuevos salicilatos son mejor tolerados y con similar eficacia (nivel de evidencia 1a) 4,5. Existen varias formulaciones según su preparación galénica, incluyendo formas de liberación ph-dependientes, sostenida tiempo-dependiente y el empleo de nuevos transportadores de 5-ASA. La dosis utilizada parece ser el factor más determinante de su eficacia, independientemente del preparado utilizado. Corticoides Los corticoides se han utilizado desde los años cincuenta en los brotes graves de actividad y siguen siendo imprescindibles en este contexto. Pueden utilizarse por vía oral, intravenosa o tópica. En el brote moderado, la prednisona oral presenta dosis-respuesta entre 20 y 60 mg/día, aunque 60 mg/día es ligeramente más eficaz que 40 mg, a expensas de aumentar sus efectos adversos 6. Los corticoides no son útiles como tratamiento de mantenimiento 7. Se suele citar como referencia la prednisona pero, si se utilizan dosis equivalentes, existe también considerable experiencia clínica con hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona y dexametasona. La dosis de inicio de referencia en brotes moderados o graves es de 1 mg/kg de peso/día de prednisona. Inmunomoduladores Los inmunomoduladores son agentes utilizados desde hace años en la CU y su efectividad está plenamente probada en situaciones clínicas concretas, frecuentes en la práctica clínica. Los inmunosupresores tiopurínicos, la azatioprina y la mercaptopurina son útiles en las situaciones de corticodependencia y presentan un nivel de evidencia 1c en el mantenimiento de la remisión de la enfermedad 8, la ciclosporina es útil en el tratamiento de la corticorrefractariedad 9. Otros inmunomoduladores ensayados han sido el tacrólimus, posiblemente útil en la CU refractaria y el metotrexato, con el que no hay resultados concluyentes. Antibióticos Los antibióticos no han demostrado tener eficacia en la enfermedad, excepto en situaciones especiales, como en la reservoritis aguda. Su uso en los brotes de actividad se limita, ante la sospecha de cuadro infeccioso sobreañadido, a los brotes graves o fulminantes en los que puede haber bacteriemia asociada. En esta situación, deben añadirse al tratamiento específico y la cobertura antibiótica debe abarcar gérmenes grampositivos y anaerobios; las opciones más recomendables, según los patrones de resistencia locales, son cefotaxima o ciprofloxacina más metronidazol. TABLA 2 Fármacos en la colitis ulcerosa Anti factor de necrosis tumoral Fármaco Indicación Dosis y vía Observaciones Salicilatos Brote leve 2 g/día (oral) Monitorización anual función renal (Salazopirina, Mantenimiento 1 g/día (oral) Suplementar con folatos* mesalazina) Control síntomas rectales g/día (tópica) Corticoides Brote moderado-grave mg/día prednisona oral Suplementar con calcio + vit D o equivalente Tiopurínicos Corticodependencia 2-2,5 mg/kg/día (aza) Controles analíticos con hemograma Azatioprina Mantenimiento post 1-1,5 mg/kg/día (mp) Valoración actividad TPMT ciclosporina Mercaptopurina Ciclosporina Corticorrefractariedad 2 mg/kg/día iv Control niveles del fármaco 5 mg/kg/día oral Control función renal Infliximab Corticorrefractariedad 5 mg/kg/día Control previo VHB, screening TBC Brote. Mantenimiento semanas 0, 2 y 6 Aféresis Corticodependencia 5 sesiones Vías de acceso adecuadas *Para salazopirina. iv: intravenoso; TBC: tuberculosis; TPMT: tiopurinmetiltransferasa; VHB: virus de la hepatitis B. El infliximab, fármaco que bloquea selectivamente la citocina inflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF), es eficaz en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de la misma con nivel de evidencia 1b 10. Dos son las indicaciones fundamentales del fármaco: el brote moderado corticorrefractario y la corticodependencia. En esta última situación puede usarse como terapia puente a la espera del beneficio de los inmunosupresores tiopurí- 292 Medicine. 2008;10(5):291-7

3 TRATAMIENTO MÉDICO DE LA COLITIS ULCEROSA nicos. De momento se dispone de pocos datos al respecto de otros fármacos biológicos o de otros anti-tnf (adalimumab, certolizumab) en la CU, aunque es posible que estos últimos tengan una eficacia similar a la del infliximab. Aféresis Diferentes estudios han mostrado que diversos tipos de aféresis, particularmente la granulocitoaféresis, pueden ser útiles en algunas situaciones concretas como el brote leve moderado refractario o como la terapia puente hacia inmunosupresores en la corticodependencia. A la espera de nuevos datos, el consenso del grupo español de trabajo en Crohn y colitis ha sugerido las indicaciones y forma de manejo de la granulocitoaféresis en la enfermedad inflamatoria intestinal 11. Tratamiento según gravedad-extensión Aunque existen varios índices de actividad para cuantificar el grado de intensidad de la inflamación intestinal y de su repercusión en el paciente 1, la clasificación clínica más práctica se detalla en la tabla 3 2. Tanto el tratamiento específico de los brotes de actividad de la CU como el tratamiento de mantenimiento para prevenir la recidiva deben tener en cuenta la extensión de las lesiones en el colon y la gravedad del brote. La extensión de la enfermedad es importante porque influye en la decisión de la vía de administración de los fármacos. Como norma general, los brotes leves se tratan con aminosalicilatos, los brotes moderados con corticoides orales y los brotes graves con corticoides administrados por vía parenteral. Tratamiento del brote leve-moderado Colitis ulcerosa distal En el tratamiento de los brotes leves y moderados en la CU distal la eficacia de la mesalazina tópica (supositorios en las proctitis y espuma y enemas en formas de proctosigmoiditis y colitis izquierda) es superior a la de los corticoides tópicos 12 y a la de la mesalazina oral, y esta eficacia parece ser dosis independiente 13. La dosis adecuada es la de 1 g al día. La elección del preparado a administrar (supositorio, enema o espuma) depende, sobre todo, de la extensión de la afección. Los supositorios alcanzan no más de los primeros 20 cm desde el margen anal y los enemas pueden alcanzar hasta el ángulo esplénico (fig. 1). La remisión clínica suele alcanzarse en el 70-80% de los casos a las 4-6 semanas 14. Se ha sugerido una cierta ventaja para la combinación de corticoides más mesalazina 15. No existe una evidencia formal de si existen ventajas al añadir al tratamiento con aminosalicilatos tópicos un tratamiento con los mismos compuestos por vía oral. Si se opta por la administración de mesalazina oral, por intolerancia a la administración rectal, deben utilizarse dosis superiores a los 2 g al día, puesto que dosis inferiores no han demostrado ser más eficaces que el placebo. La inducción de la remisión clínica y la resolución completa de los síntomas se alcanza en el 40-80% de los pacientes 16. Las distintas formulaciones de 5-ASA utilizadas en el tratamiento de la CU tienen un perfil farmacocinético comparable, en lo que se refiere a su absorción sistémica y su excreción urinaria y fecal 17. Colitis ulcerosa extensa En los brotes leves o moderados de la CU extensa (que afecta más allá del ángulo esplénico) se deben administrar aminosalicilatos por vía oral. Su eficacia es mayor que placebo (con un NNT igual a 6) en la inducción de la remisión y es similar a la sulfasalazina 4. Existe una tendencia a favor de un beneficio marginal para los nuevos preparados de 5-ASA frente a sulfasalazina, tanto en la inducción de la remisión clínica como de la endoscópica, con menores efectos adversos, aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas. Se ha sugerido una eficacia similar en los brotes leves y moderados de CU del tratamiento con 4 g de mesalazina oral frente a 2 g de mesalazina oral más 2 g de mesalazina en enema 18. Aunque en los estudios realizados suelen incluirse tanto brotes leves como moderados, en la práctica clínica los brotes moderados, independientemente de la extensión de la afección, se tratan con corticoides orales en dosis plenas (1 mg/kg peso/día). La respuesta a los corticoides, cuando se utilicen, debe evaluarse en 1-2 semanas o TABLA 3 Actividad en la colitis ulcerosa Brote leve Discreto aumento del número de deposiciones con o sin presencia de sangre en ellas Ausencia de afección sistémica Valores de velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva normales Brote moderado 4-6 deposiciones al día con sangrado y con discreta afección sistémica Brote grave Más de seis deposiciones al día con sangrado y con evidencia de afección sistémica: fiebre, taquicardia, anemia o hipoalbuminemia Supositorios Espuma Enemas Fig. 1. Localización de la acción de los fármacos en el tratamiento de la colitis ulcerosa distal. Medicine. 2008;10(5):

4 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V) antes si el paciente empeora. La respuesta a los aminosalicilatos debe evaluarse aproximadamente a las dos semanas de tratamiento, aunque el seguimiento debe estar individualizado. En caso de empeoramiento clínico, o cuando el tratamiento no consigue inducir la remisión, debe iniciarse un tratamiento con corticoides sistémicos en dosis de 60 mg/día de prednisona, pudiéndose administrar por vía oral o endovenosa dependiendo del estado del paciente. En las figuras 2 y 3 se representa el esquema de tratamiento en los brotes leves y moderados de CU. Los estudios ACT para valoración del tratamiento con infliximab en la CU moderada y grave han apoyado su utilidad en esta situación (nivel de evidencia 1b) 10. Las indicaciones del fármaco en la inducción de la respuesta y de la remisión, así como en el mantenimiento de respuesta tras lograr las mismas están ya aceptadas por consenso 19. La dosis a administrar es de 5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6 y con eficacia para el mantenimiento de la remisión. Recientemente se ha publicado un subanálisis del estudio que valora la mejoría de la calidad de vida de los pacientes tratados 20. Extensa 5-ASA oral ± tópico 2 semanas Continuar tratamiento agudo 6-8 semanas Tratamiento de mantenimiento Brote leve de colitis ulcerosa Tratamiento como brote moderado 5-ASA Colitis izquierda 5-ASA tópico + oral 2 semanas Distal 5-ASA tópico ± oral Proctitis 5-ASA tópico sólo (1 sup./ 12 horas) 4 semanas Fig. 2. Tratamiento del brote leve de colitis ulcerosa. 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico; sup.: supositorio. Brote moderado de colitis ulcerosa Corticoides orales (1 mg/kg) ± tratamiento tópico 1-2 semanas Tratamiento del brote grave Los brotes de actividad grave requieren ingreso hospitalario y tratamiento con corticoides sistémicos por vía endovenosa, en dosis de 60 mg de prednisolona al día (o 300 mg de hidrocortisona al día). Si la respuesta clínica es adecuada, se puede iniciar el descenso de corticoides tras alcanzar la remisión del orden de 5-10 mg cada semana, pasando a la vía de administración oral. En los pacientes que respondan más lentamente o que tengan antecedentes de recidiva precoz en la retirada puede pautarse una pauta de descenso más lenta 21 (fig. 4). Concepto y tratamiento de la enfermedad refractaria Se entiende como enfermedad refractaria aquélla que se mantiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenas de corticoides. Esta situación puede llegar a acontecer en la cuarta parte de los casos tratados 22. En el brote grave de colitis ulcerosa supone la no remisión tras 5-7 días de tratamiento con 1-1,5 mg/kg/día de prednisona intravenosa y es indicación de ciclosporina intravenosa o cirugía. En las formas distales, aunque no existe un consenso definitivo, se entiende como refractariedad la persistencia de actividad tras tratamiento con mesalazina oral más tópica en dosis plenas, Descenso progresivo de corticoides Tratamiento de mantenimiento Ingreso hospitalario Tratamiento como brote grave: corticoides intravenosos Fig. 3. Tratamiento del brote moderado de colitis ulcerosa. Descenso progresivo de corticoides Brote grave de colitis ulcerosa Corticoterapia intravenosa + Medidas de soporte 3-7 días Tratamiento de mantenimiento Infliximab Fig. 4. Tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa. Ciclosporina Cirugía 294 Medicine. 2008;10(5):291-7

5 TRATAMIENTO MÉDICO DE LA COLITIS ULCEROSA asociada a 1 mg/kg/día de prednisona oral durante cuatro semanas. En el tratamiento de la colitis grave refractaria es importante descartar, como causa de no respuesta al tratamiento, la sobreinfección cólica por citomegalovirus mediante la toma de biopsias rectales (estudio con hematoxilina-eosina para detectar cuerpos de inclusión e inmunohistoquímica) 23. Ante la positividad para citomegalovirus se pueden mantener los corticoesteroides sistémicos y añadir ganciclovir durante un mínimo de 2-3 semanas. Si se confirma la situación de refractariedad, las opciones posibles son la resección quirúrgica, la administración de ciclosporina intravenosa o la administración de infliximab y debe tomarse la decisión consensuada con el paciente que debe conocer las alternativas terapéuticas. La ciclosporina intravenosa en dosis de 4 mg/kg de peso al día ha demostrado ser eficaz en la inducción de la remisión clínica, evitando la cirugía urgente en el 60% de los pacientes tratados (nivel de evidencia Ib), aunque a los 8 meses del tratamiento el 44% ha precisado colectomía por recidiva 9. Recientemente se ha sugerido una eficacia similar para la dosis de 2 mg/kg de peso al día, con menos efectos adversos 24. Durante el tratamiento deben controlarse estrictamente las cifras de tensión arterial y la función renal y deben determinarse los niveles plasmáticos del fármaco cada 2-3 días. Estos niveles deben mantenerse entre 150 y 300 ng/ml evaluados mediante cromatografía líquida de alta resolución. La duración del tratamiento oscila entre 7 y 14 días y deben mantenerse las dosis previas de esteroides intravenosos iniciando su descenso si el paciente mejora. En caso de falta de respuesta debe indicarse la colectomía, estando en debate si procede un rescate con anti- TNF. Tras la inducción de la remisión con ciclosporina, el tratamiento de mantenimiento más adecuado es la azatioprina (2-3 mg/kg peso/día) o la mercaptopurina (1,5 mg/kg/peso) probablemente sin necesidad de ciclosporina oral 25, aunque este último aspecto no está totalmente consensuado. El infliximab (anti-tnf) ha mostrado su eficacia (nivel de evidencia 1b) en la situación de corticorrefractariedad en brote grave 26. En la práctica clínica diaria, y puesto que está aprobado en ficha técnica en nuestro país, y la ciclosporina requiere su utilización por uso compasivo, ha pasado a ser una alternativa al uso de la ciclosporina. La dosis a administrar es la de 5 mg/kg de peso al día en perfusión intravenosa, con las recomendaciones de seguridad adecuadas 27. En las formas distales de CU entendemos como refractariedad la persistencia de actividad tras tratamiento con mesalazina oral más tópica en dosis plenas asociada con mg de prednisona oral durante un mes. En esta situación está indicado el tratamiento con inmunosupresores: azatioprina o mercaptopurina, aunque se ha sugerido que podría ser menos eficaz que en las formas extensas 14. Corticodependencia Se entiende como tal la recidiva dentro de los 30 días siguientes a la suspensión del tratamiento con corticoides o durante la fase de reducción de la dosis de los mismos, de forma que no se consiga su retirada prolongada y/o el paciente presente más de dos brotes al año que obliguen a pautar corticoterapia oral o intravenosa. Esta eventualidad acontece en la cuarta parte de los pacientes 22. La alternativa terapéutica más eficaz en esta situación es la administración de azatioprina oral (2-2,5 mg/kg de peso al día) o de mercaptopurina (1-1,5 mg/kg de peso al día), logrando la retirada de los esteroides en alrededor del 65% de los pacientes tratados 28,29. Es importante recordar que el fármaco es de acción lenta y se aconseja mantener el tratamiento hasta 6 meses antes de considerar su fracaso terapéutico. Si la situación clínica lo precisa, puede utilizarse infliximab como ahorrador de corticoides 19. Como alternativa, y en algunas situaciones especiales, también puede plantearse la aféresis en esta indicación. Tratamiento de mantenimiento Una vez inducida la remisión clínica mediante aminosalicilatos o esteroides, es aconsejable seguir con el tratamiento para mantener la remisión, de primera instancia con 5-ASA o sulfasalazina oral 5. En pacientes con CU distal puede optarse por el tratamiento oral mencionado o por un tratamiento tópico en forma de supositorios, enemas o espuma de mesalazina 30. En los casos de corticodependencia, tras conseguir la retirada de los corticoides con azatioprina o mercaptopurina, éstos deben mantenerse para mantener la remisión sin que esté tampoco establecida cuál debe ser la duración del tratamiento 8. Indicaciones quirúrgicas Se estima que la cuarta parte o más de los pacientes afectos de CU requerirán cirugía durante su evolución. En la tabla 4 se esquematizan las indicaciones quirúrgicas urgentes y electivas que deben consensuarse entre gastroenterólogo y cirujano con la participación activa del paciente informado. La indicación es indudable y además urgente, en el caso de com- TABLA 4 Indicaciones quirúrgicas en la colitis ulcerosa Urgentes Brote grave refractario a tratamiento médico Megacolon tóxico Perforación libre Hemorragia masiva. Se entiende como tal la necesidad de transfundir más de 6 U de concentrado de hematíes en horas Electivas Enfermedad refractaria (incluido tratamiento con inmunosupresores y/o fármacos biológicos (infliximab) Brotes agudos graves repetidos (al menos 2) Displasia Manifestaciones extraintestinales graves refractarias a tratamiento médico (incluido tratamiento inmunosupresor y tratamiento con fármacos biológicos: infliximab) Retraso del crecimiento en niños Medicine. 2008;10(5):

6 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V) plicaciones que ponen en peligro la vida del paciente como la hemorragia masiva o la perforación. En las situaciones electivas es cuando más se requiere el consenso con el paciente. La técnica de elección es la proctocolectomía restauradora mediante reservorio íleo-anal, recientemente se han comunicado buenos resultados utilizando la vía laparoscópica, que debe siempre ser realizada por equipos quirúrgicos experimentados 31. La anastomosis mecánica sin mucosectomía es el procedimiento de elección para la realización del reservorio ileal, pues presenta mejores resultados funcionales 32. Manejo extrahospitalario Los pacientes en situación estable deben acudir a los controles periódicos indicados, la frecuencia de estos y las exploraciones a realizar en cada control dependerán de cada situación concreta. Así, los pacientes bajo tratamiento con salicilatos y estables sólo requerirán controles anuales analíticos de valoración de función renal. Los pacientes bajo tratamiento inmunomodulador o con biológicos requerirán un seguimiento más exhaustivo con valoración de posibles efectos adversos, adecuación de dosis y prevención de toxicidad 33. Recientemente se están valorando e implementando nuevas modalidades de consulta distintas a las tradicionales y con mayor participación del paciente 34. Entre ellas, la posibilidad de: acceso abierto a las unidades de manejo de enfermedad infamatoria intestinal, consultas telefónicas, acceso telemático, consultas de enfermería, etc. abren un nuevo abanico de posibilidades al cuidado extrahospitario de estos pacientes en unidades especializadas, lo que optimiza el manejo de su enfermedad y mejora su calidad de vida 35,36. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. D Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine EJ, et al. 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