11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07D 409/06

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07D 9/06 A61K 31/4 A61K 31/38 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Derivados del 4-[(tien-2-il)metil]-imidazol con una actividad agonista respecto al adrenoreceptor α2. kprioridad: US k Titular/es: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. U.S. Route No. 2 Raritan, NJ , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Boyd, Robert E.; Rasmussen, Chris Royce y Press, Jeffrey B. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Derivados del 4-[(tien-2-il)metil]-imidazol con una actividad agonista respecto al adrenoreceptor α2. La presente invención se refiere a agonistas de los receptores adrenérgicos α2 teniendo actividad analgésica. Más concretamente, la presente invención se refiere a 4-[(tien-2-il)metil]-imidazoles teniendo actividad analgésica mejorada. Antecedentes de la invención La clonidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 que actúa centralmente con amplia utilidad clínica como agente antihipertensivo. Se cree que la clonidina actúa inhibiendo la liberación de norepinefrina, a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas, mediante un mecanismo de retroacción negativa involucrando a receptores adrenérgicos α2 localizados en la terminación nerviosa presináptica. Se cree que esta acción ocurre en ambos sistemas nerviosos central (SNC) y periférico (SNP). Más recientemente, se ha demostrado el papel de los agonistas de los receptores adrenérgicos α2 como agentes analgésicos en humanos y agentes antinociceptivos en animales. Se ha demostrado que la clonidina y otros agonistas de los receptores adrenérgicos α2 producen analgesia mediante un mecanismo no opiáceo y, de este modo, sin riesgo opiáceo. Sin embargo, también se produjeron otros efectos conductistas y fisiológicos, incluyendo efectos de sedación y cardiovasculares. 2 3 La medetomidina y la detomidina son agonistas de los receptores adrenérgicos α2 ampliamente utilizados clínicamente en medicina veterinaria como sedantes/hipnóticos para preanestesia. Estos compuestos son hipotensivos en animales y en humanos, pero la magnitud de este efecto cardiovascular es relativamente insignificante. 4 0 La unión de la detomidina a los receptores ha sido medida por R. Virtanen y L. Nyman, Ew. J. Pharmacol., 198, 8, Se encontró que la detomidina tiene un valor K i de 0 7 nm. La Patente U.S. N , Gardocki y col., enseña 4-[4(ó )-imidazolilmetil]-oxazoles como analgésicos eficaces. Los compuestos revelados son de la fórmula general: 2

3 ES T3 Los compuestos de este tipo son insuficientemente activos y tienen efectos secundarios indeseados. La Patente U.S. N , Nagel y col., enseña ariltiazolilimidazoles como analgésicos eficaces. Los compuestos revelados son de la fórmula general: Los compuestos de este tipo son insuficientemente activos y tienen efectos secundarios indeseados. WO92/1443, Campbell y col., enseña 4-[(aril o heteroaril)metil]-imidazoles como analgésicos eficaces. Los compuestos revelados son de la fórmula general: 2 R es H o alquilo A es arilo o heteroarilo Los compuestos revelados son insuficientemente activos y tiene tienen efectos secundarios indeseados. 3 Kokai N , Kihara y col., revela un método para producir derivados de imidazol para su empleo, entre otros usos, como agentes antihipertensivos. 4 Z es H o fenilo R es H, alquilo o halógeno 0 XesSuO Según se informa, mediante el método inventivo fue producida una mezcla simple de compuestos satisfaciendo la fórmula anterior. Era una mezcla de 4-(2-tienil)-metilimidazol y 4-(3-tienil)-metilimidazol representados por la siguiente fórmula: Los compuestos revelados son insuficientemente activos y tienen efectos secundarios indeseados. 3

4 ES T3 Es un objeto de la presente invención producir 4-[(tien-2-il)metil]-imidazoles teniendo actividad analgésica mejorada. Es otro objeto de la presente invención producir analgésicos de 4-[(tien-2-il)metil]-imidazol teniendo efectos secundarios reducidos. Sumario de la invención Brevemente, mediante la presente invenciónse proporcionan compuestos teniendo actividadanalgésica mejorada de la fórmula: en donde Reshidrógeno o metilo, 2 Xeshidrógeno, alquilo C 1 4, bromo o cloro, e Yeshidrógeno, alquilo C 1 4, bromo o cloro; con la condición de que X e Y no sean ambos hidrógeno simultáneamente. Descripción detallada de la invención Los compuestos de la presente invención pueden ser fabricados, básicamente, en un proceso de dos etapas. En la primera etapa, se obtiene un tiofeno precursor, sustituido adecuadamente, teniendo sustituyentes hidrógeno, alquilo C 1 4, bromo o cloro, como se deseen y en las posiciones requeridas. Este tiofeno precursor tendrá un sustituyente carbono electrófilo en la posición 2. En la segunda etapa, un imidazol precursor, teniendo un anión en la posición 4 capaz de reaccionar con el carbono electrófilo del tiofeno precursor para dejar un residuo puente de carbono, reacciona con el tiofeno precursor para producir el esqueleto diana, seguido por desoxigenación del residuo puente. Por supuesto, son posibles muchas variaciones. Puede ser conveniente sustituir el tiofeno inicialmente, como se describió, o modificar la sustitución en el tiofeno a continuación de la formación de la estructura base del compuesto final. También, en compuestos donde sea conveniente tener sustitución metilo en el residuo puente de carbono, serán necesarias etapas adicionales. Aquí, se prefiere una reacción de Grignard para su empleo en la segunda etapa para unir la porción tienilo y la porción imidazolilo. De este modo, se prefiere que el imidazol precursor esté sustituido en la posición 4 como un reactivo de Grignard y que el tiofeno precursor esté sustituido en la posición 2 con un carbonilo, tal como un grupo formilo o N,O-dimetilcarboxamido. El imidazol precursor preferido tiene la fórmula: en donde X 1 es yodo, bromo o cloro. Este compuesto puede ser fabricado mediante métodos bien conocidos en la técnica, esto es, reacción entre Grignard alquilo o magnesio y haluro de imidazolilo en éter seco sin alcohol o THF o diclorometano. Los tiofenos precursores preferidos tienen la fórmula: 4

5 ES T en donde X e Y están definidos antes. Como materias de partida para fabricar los tiofenos precursores preferidos AA y BB, es bien conocida en la bibliografía la preparación de diversos tiofenos bromados y metilados. Tiofenos precursores de tipo AA pueden ser producidos a partir de tiofenos 3,4-disustituidos o tiofenos 3-sustituidos mediante el empleo de una formilación de Vilsmeier. La formilación de Vilsmeier se lleva a cabo simplemente calentando en DMF y POCl 3 el tiofeno sustituido. El compuesto resultante es tiofeno(3-sustituido)-2-carboxaldehído o tiofeno(4-sustituido)-2-carboxaldehído o tiofeno(3,4- disustituido)-2-carboxaldehído. Cuando la materia de partida es un tiofeno 3-sustituido, estos compuestos resultantes pueden ser producidos, en algunos casos, como mezclas de tiofeno-(2 y )-carboxaldehídos. Por supuesto, los tiofeno(3-sustituido)--carboxaldehídos son los tiofeno(4-sustituido)-2-carboxaldehídos. En el caso de una mezcla, el compuesto puro deseado puede ser recuperado mediante técnicas patrón, incluyendo cromatografía y recristalización. Alternativamente, ciertos tiofenos precursores de tipo AA pueden ser producidos a partir de 2-bromo-tiofenos(3,4-disustituidos) ó 2-bromo-tiofenos(3-sustituidos) ó2- bromo-tiofenos(4-sustituidos) mediante el empleo de intercambio halógeno-metal. En una primera etapa, el compuesto se trata con un compuesto organoalcalino tal como n-butil-litio, el producto del cual reacciona in situ, en una segunda etapa, con DMF. La reacción se apaga con cloruro amónico acuoso. El compuesto resultante es 2-carboxaldehído-tiofeno(3,4-disustituido) ó2-carboxaldehído-tiofeno(3-sustituido) ó 2-carboxaldehído-tiofeno(4-sustituido). Los tiofenos precursores de tipo BB pueden ser producidos a partir de 3-(metil o cloro o bromo)-4- (metil o cloro o bromo)-tiofeno-2-carboxilato ó 3-(metil o cloro o bromo)-tiofeno-2-carboxilato ó 4-(metil o cloro o bromo)-tiofeno-2-carboxilato mediante dos métodos. En el primer método, el carboxilato materia de partida es transformado en el cloruro de ácido y hecho reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina para producir la amida de Weinreb, tiofeno tipo BB. En el segundo método, el carboxilato reacciona con N,O-dimetilhidroxilamina y un agente de copulación apropiado, tal como DCC o CDI, para producir la amida de Weinreb. El imidazol precursor puede reaccionar con cualquiera de los tiofenos precursores, de los tipos AA o BB, mediante el empleo de la Reacción de Grignard. Cuando el tiofeno precursor es de tipo AA, se combina una solución del tiofeno precursor con una solución del imidazol precursor a temperatura ambiente, y la reacción se apaga con solución acuosa de cloruro amónico para producir un imidazotienil metanol. Se desoxigena el carbinol hasta producto final, donde R es hidrógeno, mediante el empleo de un agente reductor, tal como metilsulfuro de borano, en combinación con TFA. Alternativamente, el metanol es desoxigenado catalíticamente hasta producto final, donde R es hidrógeno, calentando con catalizador de Pearlmany un equivalente de ácido. Para producir producto final donde R sea metilo, se oxida el metanol a la correspondiente cetona con un agente oxidante, tal como MnO 2 o Reactivo de Jones, y la cetona resultante reacciona con Grignard metilo para producir un carbinol el cual es desoxigenado como se describió justamente antes. Cuando el tiofeno precursor es de tipo BB, se combina una solución del tiofeno precursor con una solución del imidazol precursor a temperatura ambiente, y la reacción se apaga con solución acuosa de cloruro amónico para producir una imidazotienil cetona. Para producir producto final en el cual R sea hidrógeno, la cetona es reducida a carbinol mediante el empleo de un agente reductor, tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, y, después de eso, se desoxigena el carbinol como se describió justamente antes. Alternativamente, para producir producto final en el cual R sea metilo, se hace reaccionar la imidazotienil cetona con Grignard metilo para producir un carbinol el cual es desoxigenado como se describió antes. El grupo protector en el imidazol precursor está ejemplificado aquí como tritilo,el cual es el preferido. Sin embargo, una persona especializada en la materia identificará rápidamente que son adecuados otros grupos protectores. Grupos protectores adecuados incluyen dimetilsulfamoílo o metoximetilo. El grupo tritilo es eliminado en la desoxigenación hasta producto final o al calentar en un ácido diluido y disolvente alcohólico.

6 ES T3 Se muestran en la Tabla I los compuestos más preferidos de la invención inmediata: TABLA I 2 3 Se puede demostrar la actividad de los compuestos de la invención como analgésicos mediante los ensayos in vivo e in vitro descritos abajo: Ensayo de unión al receptor adrenérgico alfa2d 4 0 Ratas Wistar macho (0-20 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) son sacrificadas por dislocación cervical y sus cerebros extraídos y puestos inmediatamente en sacarosa tamponada con HEPES enfriada con hielo. Se disecciona el córtex y se homogeiniza en volúmenes de sacarosa HEPES en un homogeneizador de Teflon R -vidrio. Se centrifuga el homogenado a g durante minutos, y el sobrenandante resultante se centrifuga a g durante minutos. Se vuelve a suspender el sedimento resultante en volúmenes de tampón de fosfato potásico 3mM, ph 7, se preincuba a 2 C durante minutos y se vuelve a centrifugar. Se vuelve a suspender el sedimento resultante como se describió antes, y se utiliza para el ensayo de unión del receptor. La incubación se realiza en tubos de ensayo conteniendo tampón fosfato, Cl 2 Mg 2 mm, alícuotas de la fracción de membrana sináptica, el ligando 3 H-para-aminoclonidina yfármaco de ensayo a 2 C durante minutos. La incubación se termina por filtración del contenido de los tubos a través de hojas de filtro de fibra de vidrio. A continuación del lavado de las hojas con tampón HEPES mm, se cuantifica la radiactividad adherida mediante espectrometría de centelleo líquido. La unión del fármaco de ensayo al receptor se determina comparando la cantidad de ligando radiomarcado unido en los tubos de control sin fármaco con la cantidad de ligando radiomarcado unido en presencia del fármaco. Se analizan los datos dosis-respuesta con LIGAND, un programa de ajuste de curvas no lineal diseñado específicamente para el análisis de datos de unión de ligando. Este ensayo está descritoporsimmons,r.m.a.,yjones,d.j., Binding of [ 3 H-]prazosin and [ 3 H-]p-aminoclonidine to α-adrenoceptors in Rat Spinal Cord, Brain Research 44: , Ensayo de constricción abdominal inducida por bromuro de acetilcolina en ratones El ensayo de constricción abdominal inducida por bromuro de acetilcolina en ratones, como se describió por Collier y col. en Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther., 32: 29-3, 1968, con modificaciones 6

7 ES T3 sin transcendencia, fue empleado para verificar la potencia analgésica de los compuestos en esto. Se administraron oralmente (p.o.) los fármacos de ensayo o vehículos apropiados y, treinta minutos más tarde, el animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de mg/kg de bromuro de acetilcolina (Matheson, Coleman y Bell, East Rutherford, NJ), Después los ratones fueron puestos en grupos de tres dentro de campanas de vidrio y observados durante un periodo de observación de diez minutos para el acontecimiento de una respuesta de constricción abdominal (definida como un movimiento de constricción y elongación pasando caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañado por un retorcimiento del tronco y seguido por una extensión de los miembros traseros). El porcentaje de inhibición de esta respuesta a un estímulo nociceptivo (equiparado al % de analgesia) fue calculado como sigue: El % de Inhibición de respuesta, esto es, el % de analgesia es igual a 0 veces la diferencia entre el número de respuestas de animales de control y de respuestas de animales tratados con fármaco, dividido por el número de animales de control que responden. Como mínimo se utilizaron animales para control y en cada uno de los grupos tratados con fármaco. Como mínimo se utilizaron tres dosis para determinar cada curva dosis-respuesta y la ED 0 (esa dosis que produciría el 0 % de analgesia). Los valores ED 0 ysuslímites de confianza del 9 % fueron determinados mediante un análisis de la unidad de probabilidadayudado por ordenador. TABLA II Constricción abdominal del ratón Compuesto Ki (nm) % de Inhibición ED Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Cp mpk/po Ejemplo Comparativo mpk Ejemplo Comparativo mpk 4 0 Ejemplo Comparativo mpk 7

8 ES T3 TABLA II (Continuación) Constricción abdominal del ratón Compuesto Ki (nm) % de Inhibición ED 0 Ejemplo Comparativo mpk Ejemplo Comparativo mpk Basado en los anteriores resultados, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar dolor suave a moderadamente severo en animales de sangre caliente, tales como humanos, mediante administración de una dosis eficaz analgésicamente. El intervalo de dosificación sería desde aproximadamente a mg, en concreto unos 2 a mg o unos 0 a 00 mg de principio activo, 1 a 4 veces por día, para un humano medio (70 kg), aunque es evidente que la actividad de los compuestos individuales de la invención variará como variará el dolor a tratar. Las composiciones farmacéuticas de la invención constan de compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente, particularmente en mezcla con un soporte admisible farmacéuticamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la invención, o sal de los mismos, como principio activo, con un soporte farmacéutico según técnicas de composición farmacéuticas convencionales, el cual soporte puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo, oral, o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual. Así, para preparaciones orales líquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los soportes y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y otros por el estilo; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los soportes y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y otros por el estilo. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos de azúcar o recubiertos entéricamente mediante técnicas patrón. Para productos parenterales, el soporte constará, por lo general, de agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar a la solubilidad o para conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros por el estilo. Las composiciones farmacéuticas en esto contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y otras por el estilo, una cantidad de principio activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se describió antes. Las sales farmacéuticamente admisibles mencionadas anteriormente tienen, generalmente, una forma en la cual el anillo imidazolilo está protonado con un ácido orgánicooinorgánico. Los ácidos orgánicos oinorgánicos representativos incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2- naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico o sacárico. 8

9 ES T3 Los Ejemplos siguientes ilustran la invención: Ejemplo 1 Clorhidrato de 4-[(3-metiltien-2-il)metil]-1H-imidazol Etapa A 2 Se añadió cloruro de tionilo (21 4 g, 0 18 moles) a una solución de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico (21 3 g, 0 moles) en 0 ml de cloroformo. Se puso a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas y luego se dejó enfriar. En un matraz independiente, se enfrió en hielo una solución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (21 9 g, 0 22 moles) en 0 ml de cloroformo. Después se añadió trietilamina (6 ml, 0 4 moles) seguida por una solución del cloruro de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de bromo y se lavó conácido clorhídrico acuoso diluido y luego con agua. La capa orgánica fue secada (SO 4 Mg) y concentrada para dar un aceite amarillo. La destilación dio 19 0 g (68 %) de N,O-dimetil-3-metiltiofeno-2-carboxamida, A1, en forma de un líquido incoloro; punto de ebullición: C (0 0 mm de Hg). La RMN 1 HenCDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa B A una solución de 4-yodo-1-tritil imidazol (32 7 g, 0 07 moles) en 0 ml de diclorometano seco bajo nitrógeno se añadió, gota a gota, una solución de bromuro de etilmagnesio (2 0 ml, 3 0M) en éter dietílico. Cuando se completó laadición, se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 2 C. El análisis por TLC indicó que la materia de partida había desaparecido, por lo que se añadió N,O-dimetil- 3-metiltiofeno-2-carboxamida, A1, (13 9 g, 0 07 moles) gota a gota durante 2 horas, como solución en tetrahidrofurano. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro amónico. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo otra vez con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, secaron (SO 4 Na 2 ) y concentraron. El residuo fue recristalizado en acetona para dar (3-metiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, B1, en forma de un sólido marrón claro. La RMN 1 HenCDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa C 9

10 ES T3 Una solución de (3-metiltien-2-il)-imidazol-2-il metanona (7 7 g, moles) y borohidruro sódico (1 03 g, moles) en 0 ml de 2-propanol fue calentada a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió a la mezcla de reacción solución de ácido clorhídrico 3N, seguido por solución acuosa de carbonato sódico al %. La mezcla fue concentrada a presión reducida y la solución resultante fue extraída dos veces con cloroformo. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados (SO 4 Na 2 ), y concentrados. El residuo fue recristalizado en acetato de etilo con una pequeña cantidad de cloroformo para dar un sólido blanco. Se concentró la solución madre para dar una segunda recogida del deseado (3-metiltien-2-il)-1- tritil-imidazol-4-il-metanol. El rendimiento total de ambas recogidas fue 7 2 gramos (92 %). La RMN 1 H en CDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa D Una solución de H 3 B THF ( ml, 1 0M) en THF fue añadida, gota a gota, a una solución de TFA (9 1 g, moles) en ml de diclorometano seco, la cual fue enfriada en un baño de hielo. Cuando se completó la adición, se añadió el alcohol, C1, (2 8 g, moles) en porciones. La mezcla de reacción fue agitada a 0 C durante 3 horas. Se apagó la reacción mediante la adición cautelosa de agua, y la mezcla resultante fue basificada con CO 3 Na 2 sólido. Esta solución fue extraída dos veces con diclorometano. Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron (CO 3 K 2 ). Pareció originarse un precipitado de la solución, la cual fue filtrada y el residuo fue lavado con solución de metanol-diclorometano al %. Se combinaron las capas orgánicas y se evaporaron. El residuo resultante fue disuelto en metanol, y se eliminó por filtración un poco de materia insoluble. A esta solución se añadió ml de ClH 3N.Esta solución fue agitada durante 2 días. El análisis por TLC indicó que estaba todavía presente un poco de materia de partida, por lo que la mezcla de reacción fue calentada a reflujo. Después de 2 horas, la materia de partida había desaparecido por lo que se enfrió la mezcla de reacción, y la solución fue concentrada a vacío. El residuo fue disuelto en agua. Esta solución fue lavada dos veces con éter, basificada con CO 3 Na 2 yextraída con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron para dar 1 1 g de un jarabe ámbar. Se pasó estamateriaatravés de una columna de gel de sílice rápido utilizando cloroformo:hidróxido amónico al % en metanol 98:2. La separaciónfuemuypobreporloquesevolvió a purificar la materia en gel de sílice rápido con acetato de etilo:metanol:hidróxido sódico 98:1:1 como eluyente. Se combinaron las fracciones conteniendo producto para dar 0 2 g de materia, la cual fue vuelta a purificar en gel de sílice rápido utilizando acetato de etilo:metanol:hidróxido amónico 98:1:1. Se combinaron y concentraron las fracciones conteniendo producto. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y calentado con ClH etéreo. Se recogió el sólido que precipitó y se recristalizó en acetona con una gota de agua. El sólido recogido fue secado a vacío para dar 0 0 g de agujas blancas, Cp-1; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d2-2 2 (d, 3H, Me), 4-4 (s, 2H, CH 2 ), (d, 1H), 7-7 (d, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (br s, 2H). Análisis elemental: Calculado para C 9 H N 2 S ClH: C, 0 3; H, 16; N, Encontrado: C, 0 0; H, ; N, Ejemplo 2 0 Clorhidrato de 4-[1-(3-metiltien-2-il)etil]-1H-imidazol Etapa A

11 ES T3 Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (9 0 ml, 3 0M) a solución enfriada con hielo de (3-metiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, B1, ( 1 g, moles) en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, el análisis por TLC indicó que estaba presente un poco de materia de partida sin reaccionar, por lo que se añadió bromuro de metilmagnesio (1 ml) adicional. Después de minutos de agitación, el análisis por TLC indicó que la materia de partida había desaparecido. La reacción fue apagada con solución acuosa de cloruro amónico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron. El producto bruto fue recristalizado en acetona para proporcionar el carbinol, A2, el cual fue utilizado directamente en la etapa siguiente. Etapa B Durante 2 horas se añadió, gota a gota, una solución de H 3 B THF (380 ml, 1 0M) en THF a una solución de TFA (86 8 g, 0 76 moles) en 7 ml de diclorometano seco mantenida por debajo de - C durante la adición. Cuando se completó laadición, se agitó la mezcla de reacción durante minutos. Luego, se añadió en una porción una solución del carbinol, A2, (8 6 g, moles) en diclorometano seco. La mezcla de reacción fue agitada en hielo durante 90 minutos. Se apagó la reacción por adición cuidadosa de 0 ml de ClH 3N. Después se añadió un volumen equivalente de agua. La mayor parte del THF fue evaporada a vacío y luego se basificó la mezcla con CO 3 Na 2 sólido. Esta solución fue extraída dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua, secaron (SO 4 Mg), y concentraron. El residuo fue disuelto en 0 ml de metanol, y se añadió ClH 3N (2 ml), y se puso la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se dejó que la solución enfriara durante la noche y luego fue concentrada a vacío para dar un jarabe ámbar. Esta materia fue disuelta en agua y extraída dos veces con éter dietílico, después fue basificada y extraída con AcOEt. Los extractos orgánicos fueron secados (CO 3 K 2 ) y filtrados. El filtrado fue tratado con solución de ClH etéreo, y se recogió el precipitado resultante (2 3 g). Se añadió alfiltradoclhetéreo adicional para proporcionar una segunda recogida de cristales, los cuales contenían una impureza. Estos fueron recristalizados en acetona, con filtración através de Dicalite, para suministrar materia purificada que fue combinada con la primera recogida. La recristalización en acetona proporcionó 2 2 g de clorhidrato de 4-[1-(3-metiltien-2-il)etil]-1H-imidazol, Cp-2, en forma de un sólido blanco; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d1-1 6 (d, 3H, Me), (s, 3H, Me), (q, 1H, CH), (d, 1H), (d, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (br s, 2H). Análisis elemental: Calculado para C H 12 N 2 S ClH: C, 2 1; H, 73; N, Encontrado: C, 2 6; H, 6; N, Ejemplo 3 Clorhidrato de 4-[(3-bromotien-2-il)metil]-1H-imidazol 0 Etapa A A una solución de 2,3-dibromotiofeno (24 2 g, 0 moles) en 0 ml de éter dietílico anhidro, enfriada a-78 C, se añadió una solución de n-buli (66 ml, 1 6M) en hexanos. Cuando se completó laadición, se agitó lasolución durante minutos. Luego se añadió a la mezcla de tiofeno, vía canulación, una 11

12 ES T3 solución enfriada a -78 CdeDMF(18 3g,0 2moles)en0mldeéter anhidro. Cuando se completó la adición, se dejo que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se dejó agitando durante la noche. La reacción fue apagada con agua, y la mezcla fue transferida a un embudo de bromo. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con éter. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (SO 4 Mg), y concentraron para dar un aceite. La destilación a través de una columna Vigreux proporcionó 3-bromotiofeno-2-carboxaldehído, A3, en forma de un aceite amarillo; punto de ebullición: 8-9 C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada. Etapa B 2 3 A una solución de 4-yodo-1-tritil imidazol ( 9 g, 0 02 moles) en 7 ml de diclorometano seco, bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (3 0M, 8 ml). Después de 1 hora, se añadió 1 ml adicionales de Grignard para completar el intercambio. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 2 C. El análisis por TLC indicó quelamateriadepartida había desaparecido, por lo que se añadió 3-bromotiofeno-2-carboxaldehído, A3, (4 8 g, 0 02 moles) como solución en 2 ml de diclorometano seco. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción fue apagada con solución saturada de cloruro amónico. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron. El residuo fue recristalizado en acetona para proporcionar 8 4 g de (3-bromotieno-2-il)-1- tritil-imidazol-4-il-metanol, B3, en forma de un sólido marrón claro. Se obtuvo una segunda recogida, la cual fue recristalizada dos veces en acetato de etilo para dar un adicional de 0 4 g de producto. La RMN 1 HenCDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa C 4 0 Durante 2 horas se añadió una solución de H 3 B THF (90 ml, 1 0M) en THF, gota a gota durante 4 minutos, a una solución de TFA (18 2 g, 0 16 moles) en 2 ml de diclorometano seco, mantenida a - C durante la adición. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción durante minutos. Luego, se añadió en una porción una solución del carbinol, B3 (2 0 g, 0 0 moles) en diclorometano seco, ysecalentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción fue apagada con agua y luego se añadió ClH 3N ( ml). La mayor parte del THF fue evaporada a vacío y luego la mezcla fue basificada con CO 3 Na 2 sólido. Esta solución fue extraída dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua, se secaron (SO 4 Mg), y concentraron. El residuo fue disuelto en 0 ml de metanol, y se añadió ClH 3N (2 ml), y se puso a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se dejó que la solución se enfriara durante la noche y luego fue concentrada a vacío para dar un jarabe ámbar. Esta materia fue disuelta en agua y extraída dos veces con éter dietílico, después fue basificada y extraída con AcOEt. El filtrado fue tratado con solución de ClH etéreo, y se recogió el precipitado resultante en forma de un sólido blanco. Esta materia fue recristalizada en acetonitrilo, con filtración a través de Dicalite, con la adición de un poco de metanol. Se dirigió una segunda recristalización para dar 0 49 g de clorhidrato de 4-[(3-bromotien-2-il)metil]-1H-imidazol, Cp-3, enforma de un sólido blanco; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó laestructura asignada: d4 2 (s, 2H), 7 (d, 1H), 7 4 (s, 1H), 7 (d, 1H), 9 00 (s, 2H). Análisis elemental: Calculado para C 8 H 7 BrN 2 S ClH: C ; H, 2 88; N, 02. Encontrado: C, 34 3; H, 2 86; N,

13 ES T3 Ejemplo 4 Clorhidrato de 4-[1-(3-bromotien-2-il)-etil]-1H-imidazol Etapa A A una solución de (3-bromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il-metanol, B3, (17 3 g, moles) en 0 ml de diclorometano se añadió MnO 2 (17 2 g). El análisis por TLC indicó quelamateriadepartida había desaparecido después de 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado para proporcionar 4-(3-bromotiofen-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, A4, la cual fue utilizada directamente en la etapa siguiente. Etapa B Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (2 0 ml, 3 0M) en éter dietílico a una solución de 4-(3-bromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, A4, (2 0 g, moles) en ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. Se apagó la reacción con solución acuosa de cloruro amónico, y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron para dar un sólido amarillo claro. El residuo fue recristalizado para dar 1 7 g (84 %) de 1-[(3-bromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il]-etanol, B4, enforma de un sólido blanco. La RMN 1 HenCDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa C 0 Durante 2 horas se añadió, gota a gota, una solución de H 3 B SMe 2 (413 ml, 1 0M) en diclorometano a una solución de TFA (62 8 g, 0 moles) en 0 ml de diclorometano seco, mantenida a 0 C. Después de que se completara la adición, se agitó la mezcla unas 2 horas adicionales, luego se añadió en una porción una solución del 1-[(3-bromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il]-etanol, B4, (7 1 g, moles) 13

14 ES T3 en diclorometano seco, y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue apagada por adición de 20 ml de MeOH/ClH 3N (4:1), y se puso a reflujo la mezcla durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó avacío la mayor parte del MeOH, luego se diluyó la mezcla con agua y se lavó dos veces con O 2 Et. La capa acuosa fue basificada con CO 3 Na 2 y se extrajo con AcOEt. Se combinaron los extractos, se secaron (CO 3 K 2 ) y filtraron. Se evaporó eldisolventeavacío para dar un jarabe amarillo claro, el cual fue purificado en gel de sílice rápido con AcOEt/MeOH/NH 4 OH 98:1:1 para dar 3 2 g de base libre, la cual fue transformada en su sal de clorhidrato. Esta materia fue recristalizada en acetonitrilo para proporcionar 2 6 g del objetivo, Cp-4, en forma de un sólido amarillo claro; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d1 6 (d, J = 7 1 Hz, 3H, Me), 4 (q, 1H, CH), 7 (d, J = 3 Hz, 1H), 7 (s, 1H), 7 68 (d, 1H), 9 (s, 1H), 14 0 (br s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C 9 H 9 BrN 2 S ClH: C, 36 82; H, 3 43; N, 9 4. Encontrado: C, 36 98; H, 3 29; N, Ejemplo Fumarato de 4-[(3,4-dimetiltien-2-il)metil]-1H-imidazol Etapa A 2 3 A una solución de 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de etilo (Wynberg, H.; Zwanenburg, D. J., J. Org. Chem. 1964, 29, 1919; Chadwick, D. J.; Chambers, J.; Meakins, G. D.; Snowden, R. L., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1972, 2.079) (12 36 g, moles) en ml de etanol y ml de agua se añadió KOH ( 64 g, 0 1 moles). La solución fue meneada haciendo remolino en un baño de vapor hasta que la reacción llegó a ser homogénea. La reacción fue calentada durante 1 horas, enfriada y acidulada con ClH 6N. Se filtró lasuspensión para dar 97 g (rendimiento cuantitativo) de ácido3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico, A, el cual fue tomado directamente en la etapa siguiente. Etapa B 4 0 Se añadió cloruro de tionilo a una solución de ácido 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico, A, (21 3 g, moles) en 0 ml. Durante la noche se puso a reflujo la mezcla de reacción y luego se dejó enfriar. Enun matraz independiente, se enfrió en hielo una solución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (8 7 g, moles) y trietilamina ( 1 g, 0 1 moles) en 0 ml de cloroformo. Después se añadió lasolución de cloruro de ácido 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, y se agitó 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en un embudo de bromo y lavada con ácido clorhídrico acuoso diluido, agua, hidróxido sódico diluido, y luego agua. La capa orgánica fue secada (SO 4 Mg) y concentrada. Mediante TLC, se apreció que estaba presente algo de ácido 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxílico, por lo que el producto bruto fue disuelto en éter dietílico, y se lavó esta 14

15 ES T3 solución con NaOH 3N, agua, y salmuera, y luego fue secada (SO 4 Mg) y concentrada. El producto bruto fue destilado a vacío para proporcionar 6 4 g (2 %) de N,O-dimetil-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida, B, en forma de un líquido transparente; punto de ebullición: 8-86 C (0 1 mm de Hg). La RMN 1 H en CDCl 3 confirmó laestructuraasignada Etapa C 2 A una solución de 4-yodo-1-tritil imidazol ( g, moles) en 0 ml de diclorometano seco, bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (8 0 ml, 3 0M) en éter dietílico. Cuando se completó laadición, la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 2 C. El análisis por TLC indicó que la materia de partida había desaparecido, por lo que se añadió N,O-dimetil- 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida, B, (4 78 g, moles) como solución en diclorometano. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro amónico. Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída nuevamente con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron. Se añadióéter dietílico al residuo, ylasolución fue enfriada en hielo. Apareció enlasolución un sólido blanco. La filtración dio 8 2 g de (3,4-dimetiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, C, en forma de un sólido blanco. La RMN 1 Hen CDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa D Una solución de (3,4-dimetiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, C, (3 4 g, moles) y borohidruro sódico en 0 ml de 2-propanol fue calentada a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se añadió solución de ácido clorhídrico 3N, seguido por solución acuosa de carbonato sódico al %. La mezcla fue concentrada a presión reducida y la solución resultante extraída dos veces con cloroformo. Se combinaron los extractos de cloroformo, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron. El residuo fue recristalizado en acetato de etilo con una pequeña cantidad de cloroformo para dar un sólido blanco. Se concentró la solución madre para dar una segunda recogida del deseado (3,4-dimetiltien-2-il)- 1-tritil-imidazol-4-il-metanol, D. LaRMN 1 HenCDCl 3 confirmó la estructura asignada.

16 ES T3 Etapa E 2 Una solución de (3,4-dimetiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il-metanol, D, en 0 ml de etanol conteniendo ácido clorhídrico 1N (4 0 ml) e hidróxido de paladio (1 0 g) fue agitada con hidrógeno a psi, a0 C, en un hidrogenador Parr durante horas. La solución fue enfriada y filtrada para eliminar el catalizador. Se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo fue diluido con agua y extraído dos veces con éter dietílico, y luego basificado con CO 3 Na 2. Esta solución fue extraída dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (CO 3 K 2 ), y concentraron. El residuo fue disuelto en éter dietílico, y se añadió ácido clorhídrico etéreo. Se formó un precipitado, el cual fue recogido por filtración por vacío y luego recristalizado en acetonitrilo para proporcionar 0 21 g de clorhidrato de 4-[(3,4-dimetiltien-2-il)metil]-1H-imidazol, Cp-, en forma de un sólido blanco; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d2 00 (s, 3H, Me), 2 (s, 3H, Me), 4 (s, 2H, CH 2 ), 6 9 (s, 1H), 7 (s, 1H), 9 00 (s, 1H), (br s, 2H). Análisis elemental: Calculado para C H 12 N 2 S ClH: C, 2 1; H, 72; N, Encontrado: C, 2 4; H, 79; N, Ejemplo 6 Fumarato de 4-[(3,4-dimetiltien-2-il)etil]-1H-imidazol Etapa A A una solución de (3,4-dimetiltien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, C, (2 0 g, moles) en ml de tetrahidrofurano se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (1 ml, 3 0M). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con solución acuosa de cloruro amónico y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron. El residuo fue recristalizado para dar 1 7 g (84 %) del carbinol deseado, A6, en forma de un sólido blanco. La RMN 1 HenCDCl 3 confirmó laestructura asignada. 16

17 ES T3 Etapa B 2 Una solución del carbinol anterior, A6, en 0 ml de etanol conteniendo ácido clorhídrico 1N (3 8 ml) e hidróxido de paladio (0 9 g) fue agitada con hidrógenoapsi,a0 C, en un hidrogenador Parr durante 24 horas. Después de enfriar, se filtró la solución para eliminar el catalizador, y el filtrado fue concentrado avacío. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo dos veces con éter dietílico, y luego se basificó con CO 3 Na 2.Estasolución fue extraída dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (CO 3 K 2 ), y concentraron. El residuo fue absorbido en una columna de gel de sílice rápido(g), la cual fue elucionada con cloroformo:nh 4 OH al % en metanol: 97 :2. Se combinaron las fracciones conteniendo producto y se concentraron para dar 0 46 g (9 %) del producto deseado en forma de base libre. Una solución de esta materia en 2-propanol fue calentada con ácido fumárico (2 mg). Se evaporó el disolvente y el residuo fue recristalizado en acetona para proporcionar 0 36 g de un sólido blanco, Cp-6, punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d1 6 (d, J = 7 1 Hz, 3H, Me), 2 00 (s, 3H, Me), 2 (s, 3H, Me), 4 37 (q, 1H, CH), 6 6 (s, 2H, ácido fumárico), 6 77 (s, 1H), 6 87 (s, 1H), 7 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C 11 H 14 N 2 S C 4 H 4 O 4 : C, 89; H, 63; N, Encontrado: C, 99; H, 74; N, Ejemplo 7 Fumarato de 4-[(3,4-dibromotien-2-il)metil]-1H-imidazol 3 Etapa A 4 0 Una solución de 2,3,4-tribromotiofeno (2 46 g, moles) en ml de tetrahidrofurano fue enfriada a-78 Cyluegoseañadió, mediante canulación, una solución preenfriada (-78 C) de n-butil-litio (4 7 ml, 2 M) en hexanos. Esta solución fue agitada durante minutos, y luego se añadió, mediante cánula, una solución de 1-tritil-imidazol-4-carboxaldehído (4 4 g, 0 76 moles) en 0 ml de THF. Cuando se completó la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue apagada con hidróxido amónico acuoso y extraída con acetato de etilo para dar un semisólido marrón. Esta materia fue cromatografiada en gel de sílice rápido utilizando metanol-cloroformo al 1 % como eluyente. Las fracciones que contenían producto impuro fueron combinadas y concentradas, y el residuo recristalizado en acetato de etilo. No se logró la recristalización por lo que el sólido recogido y la solución madre fueron combinados y cromatografiados en sílice rápido como antes. Las fracciones conteniendo producto puro fueron concentradas y combinadas con el producto puro obtenido de la columna anterior. Estas fueron combinadas y recristalizadas en acetato de etilo para dar el carbinol deseado, A7, en forma de un sólido blanco el cual fue tomado directamente en la etapa siguiente. 17

18 ES T3 Etapa B 2 Una solución de H 3 B SMe 2 (44 ml, 1 0M) en diclorometano fue añadida, gota a gota, a una solución de TFA (6 g, 0 2 moles) en 2 ml de diclorometano seco a 0 C. Cuando se completó laadición, se agitó la mezcla de reacción durante 90 minutos. Luego se añadió en una porción el carbinol, A7, (0 84 g, moles) y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. La reacción fue apagada con 7 ml de ClH 3N, el cual fue cuidadosamente añadido al primero. Después se puso la mezcla a reflujo en un baño de vapor durante 2 horas. La solución fue enfriada y luego concentrada a vacío para proporcionar un aceite marrón. El residuo fue disuelto en agua. Se lavó dos veces esta solución con éter, se basificó conco 3 Na 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron. El residuo fue disuelto en éter, filtrado para eliminar una pequeña cantidad de insolubles y tratado con 1 0 equivalente de ClH etéreo. Se recogió un sólidoblanco, el cual fue recristalizado en acetonitrilocon una pequeña cantidad de metanol, con filtración através de Dicalite, para proporcionar 0 3 g de fumarato de 4-[(3,4-dibromotien-2-il)metil]-1H-imidazol, Cp-7, en forma de un sólido blanco; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d4 (s, 2H, CH 2 ), 7 0 (s, 1H), 7 90 (s, 1H), 9 0 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C 8 H 6 N 2 S ClH: C, 26 80; H, 1 97; N, Encontrado: C, 26 86; H, 1 96; N, Ejemplo 8 Fumarato de 4-[(3,4-dibromotien-2-il)etil]-1H-imidazol 3 Etapa A 4 0 Una solución de 2,3,4-tribromotiofeno (2 6 g, moles) en ml de éter dietílico fue enfriada a-78 Cyluegoseañadió lentamente, desde un embudo de adición, n-butil-litio ( 0 ml, 1 6M) en hexanos. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante minutos. Después se añadió DMF en una porción (0 88 g, 1 2 moles). La mezcla de reacción fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y dejada agitando durante la noche. Se apagó la reacción con solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo dos veces con éter dietílico. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con dos pequeñas porciones de agua y luego salmuera, y se secaron (SO 4 Mg). La solución fue filtrada y concentrada, y se purificó el residuo en gel de sílice rápido con éter dietílico-hexanos al 2 % para proporcionar 1 1 g de 3,4-dibromotiofeno-2-carboxaldehído, en forma de un sólido blancuzco. Se repitió la secuencia anterior como antes, excepto que el n-butil-litio fue enfriado a -78 Cyluegofue añadido a la solución de tiofeno mediante canulación. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas antes de que se añadiera DMF. Se desarrolló la reacción como antes y el producto bruto fue recristalizado en éter para dar 0 9 g de producto. También se hizo una tercera preparación. Se enfrió a-78 C una solución de 2,3,4-tribromotiofeno (4 8 g, 0 0 moles) en ml de éter dietílico y luego se añadió lentamente, desde un embudo de adición, n-butil-litio ( 0 ml, 1 6M). Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante minutos. Luego se añadió en una porción DMF (1 82 g,

19 ES T3 moles). La mezcla de reacción fue gradualmente calentada a temperatura ambiente, y se dejó agitando durante la noche. La reacción fue apagada con solución acuosa de cloruro amónico y extraída dos veces con éter dietílico. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con dos porciones pequeñas de agua y luego salmuera, y se secaron (SO 4 Mg). La solución fue filtrada y concentrada, y se purificó el residuo en gel de sílice rápido con éter dietílico-hexanos al 2 %. El producto fue combinado con los graneles anteriores de 3,4-dibromotiofeno-2-carboxaldehído, y recristalizado en éter dietílico para dar 3 7 g de 3,4- dibromotiofeno-2-carboxaldehído, A8, cuya RMN en CDCl 3 confirmó la estructura del producto deseado. Etapa B 2 3 A una solución de 4-yodo-1-tritil imidazol ( 8 g, moles) en 7 ml de diclorometano seco, bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (4 4 ml, 3 0M). Cuando se completó laadición, la mezcla de reacción fue agitada durante 4 minutos a 2 C. El análisis por TLC indicó que quedaba algo de materia de partida, por lo que se añadió 1 0 ml adicional de reactivo de Grignard. Después de 1 hora de agitación, el análisis por TLC indicó que había desaparecido la materia de partida, y se añadió 3,4-dibromotiofeno-2-carboxaldehído, A8, (3 6 g, moles) como solución en diclorometano. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro amónico. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (SO 4 Na 2 ), y concentraron para proporcionar un sólido blancuzco. Esta materia fue recristalizada en acetato de etilo con una pequeña cantidad de cloroformo añadido para ayudar en la disolución. La filtración proporcionó 3 g (69 %) de 4-(3,4-dibromotien-2-il)metanol-1-tritil-imidazol, B8, en forma de un sólido blanco. La RMN 1 HenCDCl 3 confirmó la estructura asignada. Etapa C 4 0 A una solución del carbinol, B8, (3 g, moles) en 0 ml de diclorometano se añadió MnO 2 (2 0 g, 0 02 moles). El análisis por TLC indicó que, después de 2 horas, había desaparecido la materia de partida. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado para proporcionar (3,4-dibromotien- 2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, C8, la cual fue utilizada directamente en la etapa siguiente. 19

20 ES T3 Etapa D Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (0 ml, 3 0M) en éter dietílico a una solución enfriada con hielo de (3,4-dibromotien-2-il)-1-tritil-imidazol-4-il metanona, C8, (0 88 g, 0 00 moles) en ml de THF. Después de minutos de agitación, se apagó la reacción con solución acuosa de cloruro amónico, y la mezcla resultante fue extraída dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (SO 4 Na 2 ), filtraron y concentraron. El producto bruto fue recristalizado en éter dietílico para proporcionar el carbinol, D8, en forma de un sólido de color marrón amarillento, el cual fue utilizado directamente en la etapa siguiente. Etapa E Se añadió, gota a gota, una solución de H 3 B SMe 2 ( ml, 1 0M) en diclorometano a una solución de TFA (4 6 g, 0 0 moles) en ml de diclorometano seco a 0 C. Cuando se completó laadición, se agitó la mezcla de reacción durante minutos. Luego se añadió el carbinol, D8, (0 g, 0 00 moles) en una porción. Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. Se apagó la reacción con 0 ml de MeOH:ClH 3N 4:1, y la mezcla resultante fue puesta a reflujo durante 2 horas. La solución fue enfriada y luego concentrada a vacío. El residuo se disolvió en agua y se lavó dos veces con éter, se basificó conco 3 Na 2 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron (CO 3 K 2 ) y concentraron. El residuo fue purificado tres veces en gel de sílice rápido con acetato de etilo:metanol:amoniaco 99:0 :0 para proporcionar 0 mg de base libre, la cual fue combinada con ácido fumárico (0 32 g) en acetona-metanol. Se concentró esta solución a vacío, y el residuo resultante fue triturado con éter. La filtración proporcionó fumarato de 4-[(3,4-dibromotien-2-il)etil]-1H-imidazol, Cp-8, como g de un sólido blanco; punto de fusión: C. La RMN 1 H en DMSO-d 6 confirmó la estructura asignada: d1 (d, 3H, Me), 4 42 (q, 1H, CH), 6 (s, 2H, ácido fumárico), 7 02 (s, 1H), 7 (s, 1H), 7 7 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C 9 H 8 Br 2 N 2 S C 4 H 4 O 4 : C, 34 4; H, 2 68; N, 6. Encontrado: C, 3 08; H, 2 74; N, 6. Ejemplo 9 Clorhidrato de 4-[(4-bromotien-2-il)metil]-1H-imidazol

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