IDARUCIZUMAB es un anticuerpo humanizado (fragmento de la región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante de dabigatrán

Transcripción

1 Cuarta cuestión CUÁLES SON LOS DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DISPONIBLES CON LOS ANTÍDOTOS DE DABIGATRAN Y DE LOS ACODS CON ACTIVIDAD ANTI-FXA? CUÁL ES EL MECANISMO DE SU FUNCIONAMIENTO?

2 IDARUCIZUMAB

3 IDARUCIZUMAB es un anticuerpo humanizado (fragmento de la región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante de dabigatrán Primero se desarrolló un anticuerpo monoclonal de ratón con alta afinidad por dabigatrán. Dicho anticuerpo fue humanizado y expresado como un fragmento Fab en células de mamífero (Hámster). El antídoto comparte características estructurales con la trombina y no tiene efecto en los test de coagulación

4 MECANISMO DE ACCIÓN El residuo Benzamidina de dabigatrán se inserta en una cavidad formada entre la cadena pesada y ligera del fragmento Fab Dicha interacción es similar al bloqueo de la trombina por parte de dabigatrán Su afinindad es 350 veces mayor que la de dabigatran por la trombina Se une al dabigatrán libre y al ya unido a la trombina No se une a la trombina, no activa a las plaquetas ni convierte el fibrinógeno en fibrina Schiele Blood 2013

5 CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Propiedades Diana Estructura Mecanismo de acción Peso molecular Administración Dosis Inicio acción Farmacocinética Reversión efecto anticoagulante Eliminación Interacción con otros fármacos Monitorización Almacenamiento y estabilidad Dabigatran Fragmento Fab humanizado Inhibición no competitiva Da Intravenosa Fija 5 g, administradas en 2 dosis de 2.5 g separadas por 15 min Rápido en minutos Estable y predecible. Algo mayor en ins renal Acorta el TTd, TP, APTT y TT en minutos Bifásica: inicial en 45 y terminal entre h No reportada No se requiere Frío (4-8ºC) y durante 2 años Eikelboom, Circulation 2015

6 IDARUCIZUMAB EN SUJETOS SANOS, ANCIANOS E INSUFICIENCIA RENAL Glund S, ASH

7 N=51 N=39

8 EFECTO DE IDARUCIZUMAB SOBRE TT EN PACIENTES Media cese de sangrado fue de 11 h en el grupo A, y en el grupo B la media del comienzo de la cirugía fue de 1.7 h. No hubo resangrado a las 24 h Pollack, NEJM 2015

9 ANDEXANET ALFA

10 ANDEXANET ALFA Es un factor Xa modificado. Proteína recombinante (r-antidote, PRT064445) que carece del dominio γ- carboxyglutámico del FXa nativo que le permite unirse a la membrana celular, pero si puede unirse al inhibidor del factor Xa directamente bloqueándolo. Además una mutación de alanina por serina en el sitio activo que impide que no pueda convertir la protrombina en trombina Es capaz de corregir la hemostasia provocada por fármacos anti-xa (rivaroxabán, HBPM y fondaparinoux) Lu G, Nat Med 2013

11 ANDEXANET ALFA Vida media corta, se administra en forma de bolus seguido de infusión continua En modelos animales reduce un 85% la pérdida sanguínea En estudio de sujetos sanos que reciben apixaban, rivaroxaban, edoxaban, o enoxaparina, la reversión se midió viendo la reducción en la actividad anti-xa, en la concentración de anti-xa libre y en la normalización de la generación de trombina Durante la infusión se objetiva elevación transitoria de dímero-d y F1+2, así como descenso del TFPI No hubo evidencia de inmunogenicidad Aronis & Hylek, J Thromb Trombolysis 2016

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13

14 CIRAPARANTAG

15 ARIPAZINE, CIRAPARANTAG O PER977 Ansell, NEJM 2015 Pequeña molécula que es capaz de unirse a HBPM, fondaparinux, ADOCs anti Xa y dabigatran

16 CUÁLES SON LOS DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DISPONIBLES CON LOS ANTÍDOTOS DE DABIGATRAN Y DE LOS ACODS CON ACTIVIDAD ANTI-FXA? CUÁL ES EL MECANISMO DE SU FUNCIONAMIENTO? Hasta la fecha son 3 los antídotos desarrollados para neutralizar los efectos anticoagulantes de los ACODS Idarucizumab: anti-dabigatrán Andexanet alfa: anti-fármacos con efecto anti-xa Ciraparantag: inhibidor universal Solo Idarucizumab se ha ensayado en pacientes, y tiene la aprobación para su uso. Los estudios han demostrado que es eficaz y seguro Andexanet alfa se encuentra en fase III. En estudio en sujetos sanos parece eficaz y seguro. Hay dudas si tendrá efecto protrombótico por el aumento de dímero-d y F1+2 Ciraparantag se ha ensayado en animales y ex vivo así como en sujetos sanos tratados con edoxaban. No parece tener efecto protrombótico