BIBLIOGRAFICO ONCOLOGIA ESTUDIO: AVAPERL. Dra. Evelyn S Colombo

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1 BIBLIOGRAFICO ONCOLOGIA ESTUDIO: AVAPERL Dra. Evelyn S Colombo

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3 Para los pacientes con NSCLC avanzado o metastásico, el pronóstico es pobre, y las tasas de supervivencia a 1 año es de 30 % a 40 %. El tratamiento es paliativo. Con la terapia antiangiogénica se prevee prolongar la supervivencia en NSCLC. ECOG 4599 (faseiii) estableció a la inducción con bevacizumab, carboplatino más paclitaxel seguido por mantenimiento con bevacizumab como estándar de primera línea para pacientes con NSCLC no escamoso avanzado ( PFS ; mediana, 6,2 vs 4,5 meses, hazard ratio [ HR], 0,66 ; P ) (OS ; mediana, 12,3 vs 10,3 meses, HR, 0,79 ;P 0,003 ) AVAiL (Avastin in Lung) confirmó el beneficio PFS (no en OS) de añadir bevacizumab a cisplatino / gemcitabina en primera línea.

4 PARAMOUNT (fase III) Pemetrexed más cisplatino pemetrexed Reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad en comparación con placebo (HR 0,62, IC del 95 %, 0,49-0,79, P 0,001 ) Estudios de fase II tienen explorado la combinación de bevacizumab, pemetrexed y platino para la terapia de inducción, seguida de mantenimiento con uno o ambos agentes. Estos han informado resultados alentadores en PFS y OS, en primera línea de NSCLC no escamoso, con aceptable toxicidad.

5 AVAPERL comparo en mantenimiento la monoterapia con bevacizumab o bevacizumab + pemetrexed. Es un ensayo aleatorizado de fase III diseñado para dilucidar los resultados de eficacia y de seguridad asociados en una estrategia combinada de mantenimiento.

6 Elegibilidad Edad mayor a 18 años, no tratados previamente Histológicamente documentado, NSCLC no escamoso. Estadio IIIB a metastásico. Consentimiento informado. Lesión medible por RECIST versión 1.1, PS( ECOG ) en la inducción de 0 a 2. Función: hematológica, hígado, y renal. Metástasis cerebrales asintomáticas eran permitidas. Criterios de exclusión Histología escamosa, la historia de hemoptisis G II, HTA no controlada.

7 Diseño del estudio y tratamiento AVAPERL fue un ensayo multicéntrico aleatorizado, abierto, de fase III. Fase de inducción Bevacizumab 7,5 mg / kg (90, 60 o 30min), cisplatino (2hs) 75 mg/m2 IV,500mg/m2 pemetrexed* (10min) el día 1 de cada 21 días, por cuatro ciclos. Los pacientes con respuesta completa (RC ), respuesta parcial (PR ) o estable enfermedad ( SD ) después de la inducción fueron elegibles para la Fase de mantenimiento, en el que que fueron asignados al azar en una proporción de 1:1: bevacizumab 7,5 mg / kg IV o bevacizumab 7,5 mg / kg IV más pemetrexed 500mg/m2 IV c/3sem *b12, ac folico, dexametasona.

8 Los pacientes fueron estratificados por sexo, el tabaquismo y la respuesta tumoral (SD v PR). Se continuó el tratamiento de mantenimiento hasta el PD, la muerte, o la revocación del consentimiento. Evaluaciones Durante la inducción: Al inicio y al final de 2 y 4 ciclo. Durante el mantenimiento: Al final de 2 ciclos, y cada tres ciclos posteriores. RECIST versión 1.1 Información de eventos adversos (EA ) fue recogido en cada ciclo y en cada 3 meses de seguimiento. CTCAE 3.0.

9 Métodos Estadísticos La población de eficacia: incluyeron pacientes asignados al mantenimiento. La población de seguridad: los pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento. El END POINT Primario fue PFS. Los END POINTS secundarios fueron OS, mejor tasa de respuesta global (ORR), la duración de la respuesta, la duración del control de la enfermedad, y la calidad de vida. El poder del estudio: pacientes se necesitan en la inducción. El estudio no fue diseñado para detectar diferencias estadísticas en OS.

10 Entre agosto de 2009 y julio de 2010, se seleccionaron 414 pacientes en 82 centros de 11 países. Control de la enfermedad: 71,9 % de los pacientes ( 269 de 374 ) PR: 22,7 % y SD: 49,2 %. No hubo CR. 67% (253) de los pacientes que recibieron tratamiento de inducción fueron aleatoriamente asignados a recibir tratamiento de mantenimiento : 125 pacientes a mantenimiento bevacizumab 128 para mantenimiento bevacizumab / pemetrexed.

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13 TRATAMIENTO Tiempo medio desde I hasta R fue de 3 semanas. Rama B (n 125) - 9 ciclos (rango 5-27) % (29) Abandono. 11 por AE Rama BP (n 120) - 11 ciclos (rango B 1-24, P 5-24) - B abandonaron 37.6% (47). 22 por AE - P abandonaron 36.8% (46). 21 por AE 57% B y 39% BP recibieron terapias subsecuentes (TKI, Taxanos )

14 EFICACIA La media de seguimiento fue de 8.1m (desde R) (rango 0 a 16.2m) PFS (Análisis de Eficacia) ocurrió en 83.2% B y 63.3% BP PFS media (desde R): B 3.7 vs BP 7.4m (HR, 0.48; 95% CI, 0.35 to 0.66; P.001) Beneficio de BP (Fig 3)

15 Beneficio de BP (Fig 3)

16 EFICACIA Los eventos para OS ocurrieron en 33.6% B y 26.6% BP OS media (desde R): B 12.8 (0 a 16m) vs BP NR (0.1 a 16.2 m) OS media (desde I): B 15.7 (2.8 a 18.8m) vs BP NR (3 a 19 m)

17 La mejor Rta global (ORRs*) (Todas PR) Durante Induccion y mantenimiento B 50% vs BP 55%. La diferencia en tratamiento fue 5.5%. (95% CI, -7.3% to 18.2%; P =.878) La Duracion media de la Rta: B 5.7 months (range, 4.9 to 7.2 months) BP 9.2 months (range, 6.8 to 10.4 months) (HR, 0.53; 95% CI, 0.34 to 0.84; P =.006) La Duracion media del control de la Enfermedad: B 4.9 m (range, 0 to 15.1 months) BP 7.8 m (range, 0.5 to 15.1 months) (HR, 0.52; 95% CI, 0.38 to 0.70; P.001) QOL: Un informe preliminar no encontro diferencias significativas. (Resultados completos se publicaran...) *La mejor rta desde el periodo de inducción.

18 SEGURIDAD (Table 2). Durante Mantenimiento, la mayoria de los AEs fueron G 1 o 2. La mayor toxicidad fue No hematologica Nauseas, HTA, astenia.. Incidencia de Hemoptisis fue: B 1.7% BP 2.4% No se presento hemorragia pulmonar G3 en ninguna rama Toxicidad G3 B 21.7% y BP 37.6%. Los AE mas comunes fueron: B: 2.5% - HTA y Disnea BP: Neutropenia 5.6%, HTA 4.8%, y Anemia 3.2% B: 41 muertes, BP: 33 muertes. La mayoria por PD. No hubo muertes relacionadas a las drogas.

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20 Avances recientes en el tratamiento NSCLC incluyen agentes target en mutaciones especificas, son la minoría; para ptes con ausencia de estas mutaciones la inducción y el mantenimiento continua siendo una prioridad. AVAPERL: En Fase de Inducción mostro un alto control de enfermedad. En fase de mantenimiento BP duplico PFS, en términos absolutos se traducen en 3 meses. Ventajas en PFS fue independiente de edad, PS, historia de fumador o respuesta a la inducción. AVAPERL no llego al núm. de eventos al momento del análisis para OS.

21 Teniendo en mente las incertidumbres en las comparaciones entre Trials, incuyendo las diferentes poblaciones involucradas, PFS media en AVAPERL (B: 3.7m vs BP: 7.4m) fueron similares o excedieron el valor reportado de 4.1 y 4.3m para pemetrexed mantenimiento luego de la inducción (vs placebo) (11,10 ) AVAPERL carece de una rama Pemetrexed sola. Las toxicidades en AVAPERL fueron las esperadas. 10. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al: Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for nonsmall- cell lung cancer: A randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 374: , Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al: Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): A double-blinded, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 13: , 2012

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24 Ongoing trials:

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27 En Resumen.. La terapia de mantenimiento BP fue asociada con un aumento significativo en PFS en comparación con B en pacientes con NSCLC que no presentaron PD luego de la inducción con B-P-CDDP

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