Dr. William Shaw. Laboratorio Great Plains, Inc., Lenexa, Kansas, USA

Transcripción

1 La inhibición de la conversión de dopamina a norepinefrina por los metabolitos de Clostridia parece ser una (la) causa principal de autismo, esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos. Dr. William Shaw Laboratorio Great Plains, Inc., Lenexa, Kansas, USA

2 Se ha reportado que las concentraciones del ácido homovanílico (AHV), el metabolito de dopamina, son mucho más altas en la orina de niños con autismo en comparación con los niños del grupo control. En el mismo estudio, existía una relación entre la concentración urinaria de AHV y el aumento en la agitación, las conductas estereotípicas y la disminución en la conducta espontánea. Además, la vitamina B6, que ha mostrado disminuir los síntomas autistas, también disminuye las concentraciones de AHV. Por otro lado, el exceso de dopamina se ha observado dentro de la etiología de la conducta psicótica y la esquizofrenia por más de 40 años. Los fármacos que inhiben la unión de dopamina a sus receptores han sido algunos de los fármacos más usados como antipsicóticos y para el tratamiento del autismo. Por qué es la dopamina en concentraciones altas tóxica para el cerebro? Figura 1. Toxicidad del exceso de dopamina.

3 La dopamina es una molécula muy reactiva comparada con otros neurotransmisores y su degradación naturalmente produce especies oxidativas (Figura 1). Más del 90 por ciento de la dopamina en las neuronas se almacena en abundantes vesículas terminales y es protegida de la degradación. Sin embargo, una pequeña fracción de la dopamina es citosólica, y a diferencia de la dopamina almacenada en vesículas terminales, la dopamina citosólica está sujeta a la degradación y sirve como la fuente principal del metabolismo de dopamina y supuesta toxicidad.. Específicamente, la dopamina citosólica (Figura 1) se degrada para formar ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (AHV) vía la ruta de monoamina oxidasa. En cambio, en presencia de exceso de hierro o cobre (común en el autismo y la esquizofrenia), la dopamina se oxida para formar o- quinona de dopamina, la cual luego se convierte en semiquinona de dopamina, agotando la NADPH en el proceso. La semiquinona de dopamina entonces reacciona con el oxígeno molecular para formar el radical libre hiperóxido (O2) que es un agente oxidante extremadamente tóxico. En el proceso, la quinona de dopamina se reforma, lo cual resulta en un ciclo vicioso extremadamente tóxico para los tejidos productores de dopamina, entre los cuales se encuentran el cerebro, los nervios periferales y la glándula suprarrenal. Se estima que cada molécula de quinona de dopamina produce miles de moléculas del radical libre hiperóxido, además de agotar el NADPH. La o-quinona también reacciona con residuos de cisteína en el glutatión o en otras proteínas para formar conjugados de cisteinil-dopamina (Figura 1). Uno de estos conjugados de dopamina se convierte en el tioéter N-acetilcisteinil-dopamina, el cual causa la apoptosis (muerte celular programada) de las células dopaminérgicas. Estas anormalidades bioquímicas causan una neurodegeneración severa en las rutas que utilizan dopamina como neurotransmisor. Esta neurodegeneración se debe al agotamiento del glutatión cerebral y de NADPH, al igual que a la sobreproducción de radicales libres de hiperóxido y el neurotóxico tioéter N-acetilcisteinil-dopamina. Además, el agotamiento de NADPH disminuye la capacidad de convertir el glutatión oxidado a su forma reducida. Cuál es la causa probable del nivel elevado de dopamina en el autismo? Varios estudios han documentado una mayor incidencia de coprocultivos positivos para determinadas especies de la bacteria Clostridium en el intestino de niños con autismo usando técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR) y cultivo. Todos estos estudios han indicado un aumento desproporcionado de varias especies de Clostridia en muestras de heces en comparación con los grupos controles. Además, el análisis metabólico ha encontrado concentraciones significativamente más elevadas de los metabolitos ácido 3-(3-hidroxifenil)-3-hidroxipropiónico (HPHPA) y 4-cresol de la bacteria Clostridia s en las muestras de orina de niños con autismo y esquizofrenia. El tratamiento con antibióticos contra las especies Clostridia, tales como el metronidazol y la vancomicina, elimina estos metabolitos urinarios y a la vez disminuye los síntomas autistas. También, he notado una correlación entre el HPHPA elevado y el ácido homovanílico (AHV) elevado en la orina. El posible mecanismo para esta correlación es que ciertos metabolitos de Clostridia tienen la capacidad de desactivar la dopamina betahidroxilasa, necesaria para la conversión de dopamina a norepinefrina (Figura 2).

4 Figura 2. Efecto de los metabolitos de Clostridia en el metabolismo de catecolamina en los seres humanos. La prueba de ácidos orgánicos del Laboratorio Great Plains mide los compuestos DHPPA, 4-cresol, HPHPA, AHV y AVM. La concentración del HPHPA (metabolito de Clostridia) en niños con autismo no se encuentra en niveles vestigiales, pero en algunas ocasiones puede exceder mil veces la concentración urinaria del ácido vanililmandélico (AVM) (metabolito de norepinefrina), en base molar. De hecho, el HPHPA puede ser el ácido orgánico urinario principal en niños que presentan crecimiento excesivo de Clostridia gastrointestinal, e incluso excede la concentración de todos los otros ácidos orgánicos combinados. Se ha observado que la dopamina betahidroxilasa, que convierte la dopamina en norepinefrina, se hallaba en niveles mucho más bajos en la sangre de niños con autismo severamente retardados que en aquellos que eran mucho más funcionales. La excreción urinaria del metabolito principal de norepinefrina, meta-hidroxifenolglicol (MHPG), había disminuido en muestras de orina de niños con autismo, lo cual concuerda con la inhibición de dopamina betahidroxilasa. Muchos doctores que tratan a niños con autismo han notado que la severidad de sus síntomas están relacionados con la concentración del indicador de Clostridia, ácido 3-(3-hidroxifenil)-3- hidroxipropiónico (HPHPA) en la orina. Estos son probablemente los niños autistas con conductas severas, e incluso psicóticas, tratados con Risperdal y otros fármacos antipsicóticos que bloquean la activación de los receptores de dopamina. He identificado varias especies de Clostridia que producen HPHPA, entre ellas: C. sporogenes, C.botulinum, C. caloritolerans, C. mangenoti, C. ghoni, C.bifermentans, C. difficile y C. sordellii. Todas las especies de Clostridia forman esporas, y así, pueden persistir por periodos largos de tiempo en el tracto gastrointestinal aun después de tratamiento antibiótico oral con vancomicina y metronidazol.

5 El aumento de los metabolitos fenólicos de Clostridia que son comunes en el autismo disminuye considerablemente la actividad de la dopamina betahidroxilasa cerebral. Esto conduce a la sobreproducción de dopamina y a concentraciones reducidas de norepinefrina en el cerebro. Como consecuencia, se podrían observar conductas obsesivas, compulsivas y estereotípicas, mientras que la deficiencia de norepinefrina podría causar una disminución de la conducta exploratoria y del aprendizaje en ambientes novedosos. En el autismo, estos aumentos de dopamina se han confirmado al detectarse aumentos notables de su metabolito principal, el ácido homovanílico (AHV), en la orina. Las concentraciones elevadas de AHV en las muestras de orina de niños autistas están directamente relacionadas al grado de conducta anormal. Además de la alteración de los neurotransmisores cerebrales, la inhibición de la producción de norepinefrina y epinefrina causada por los metabolitos de Clostridia puede tener un efecto prominente en la producción de neurotransmisores por el sistema nervioso simpático y la glándula suprarrenal. La norepinefrina es el neurotransmisor principal del sistema nervioso simpático que regula los ojos, las glándulas sudoríparas, los vasos sanguíneos, el corazón, los pulmones y el intestino. Un suministro inadecuado de norepinefrina o la sustitución de la dopamina por norepinefrina puede dar lugar a profundos efectos sistémicos en la fisiología. La glándula suprarrenal, la cual produce norepinefrina y epinefrina, puede también comenzar a liberar dopamina en su lugar y así causar una alteración profunda en todas las funciones fisiológicas. Asimismo, el exceso de dopamina causa daño por radicales libres a los tejidos que la producen, quizás produciendo un daño permanente al cerebro, las glándulas suprarrenales y al sistema nervioso simpático si los metabolitos de Clostridia persisten por periodos de tiempo prolongados, si el glutatión es agotado severamente y si hay daño por apoptosis causado por el metabolito de dopamina, tioéter N-acetilcisteinil-dopamina. La prueba de ácidos orgánicos del Laboratorio Great Plains analiza el metabolito ácido piroglutámico, el cual puede monitorear el agotamiento de glutatión. Las pruebas del Laboratorio Great Plains también analizan otras moléculas involucradas en esta ruta tóxica, como el ácido homovanílico (AHV), el AMV y los metabolitos de Clostridia HPHPA y 4-cresol. En resumen, la bacteria gastrointestinal Clostridia tiene la capacidad de alterar de manera notable la conducta en el autismo y otras condiciones neuropsiquiátricas por la producción de compuestos fenólicos que alteran dramáticamente el balance de la dopamina y la norepinefrina. El exceso de dopamina no solo causa un comportamiento anormal, sino que también causa que se agote el glutatión y el NADPH del cerebro, y provoca un circulo vicioso que produce grandes cantidades de hiperóxido (de oxígeno) que causa daño cerebral severo. Dichas alteraciones parecen ser un (el) factor principal en la causa del autismo y la esquizofrenia. La prueba de ácidos orgánicos (ver ejemplo de un reporte abajo) ahora tiene la capacidad de aclarar un gran misterio en la causa del autismo, la esquizofrenia y otras condiciones neuropsiquiátricas, específicamente la razón del exceso de dopamina en estos trastornos. En el pasado, algunos doctores ordenaban la prueba de ácidos orgánicos una vez al año o menos. Con el nuevo conocimiento del mecanismo de la toxicidad de Clostridia vía inhibición de la dopamina betahidroxilasa, parece que el control de tales organismos tóxicos necesita que se monitoree mucho más frecuentemente para prevenir un daño serio del cerebro, la glándula suprarrenal y el sistema nervioso simpático debido al exceso de dopamina e hiperóxido (de oxígeno). Abajo el ejemplo de un reporte de la prueba de ácidos orgánicos del Laboratorio Great Plains realizada a un niño con autismo.

6 Discusión de los resultados del paciente En la gráfica de arriba, la barra vertical es el límite superior del rango normal y el valor del paciente está trazado dentro del diamante (rojo para anormal, negro para normal). Los resultados son los de un niño con autismo severo. Los niveles del marcador de Clostridia HPHPA estaban muy elevados (979 mmol/mol de creatinina), casi 4.5 veces más del límite superior de lo normal. Sin embargo, el 4-cresol, el metabolito producido por Clostridium difficile estaba dentro de su rango normal, lo que indicaba que era poco probable que Clostridium difficile fuera la especie de Clostridia que estaba produciendo los niveles elevados de HPHPA. En otras palabras, una especie diferente de Clostridium estaba involucrada. El principal metabolito de dopamina, el ácido homovanílico (AHV), estaba extremadamente alto (87mmol/mol de creatinina), casi 7 veces más del límite superior del rango normal. El metabolito principal de epinefrina y norepinefrina, AVM estaba en el rango normal. La proporción AHV-AVM era 15, más de cinco veces mayor que el límite superior del rango normal, lo que indica un desequilibrio severo en la producción de epinefrina y norepinefrina, y la de dopamina. Los niveles elevados del metabolito de dopamina, AHV, indican que el cerebro, las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso simpático pueden estar sujetos a un estrés oxidativo severo debido a radicales libres de hiperóxido. Este estrés oxidativo podría producir daño cerebral si la bacteria Clostridia se deja sin tratar. Abajo los mismos resultados del paciente mostrados de una manera relacionada a las rutas metabólicas. Esta gráfica de los resultados ahora aparece en todos los reportes de la prueba de ácidos orgánicos del Laboratorio Great Plains, Inc.

7 Referencia: Shaw W. Increased urinary excretion of a 3-(3-hydroxiphenyl)-3-hydroxypropionic acid (HPHPA), an abnormal phenylalanine metabolite of Clostridia spp. in the gastrointestintal tract, in urine samples from patients with autism and schizophrenia (Aumento en la excreción urinaria de ácido 3- (3-hidroxifenil)-3-hidroxipropiónico (HPHPA), un metabolito anormal de fenilalanina de especies de Clostridia en el tracto gastrointestinal, en muestras de orinas de pacientes con autismo y esquizofrenia). Nutr Neurosci Jun:13(3):