SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES

Transcripción

1 Dr. Luca Malcovati.

2 SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: El territorio sombrío del SMD: ICUS y CHIP. Nombre del Conferencista: Ada Hernández. Acciones ITEMS Sueldo / Honorarios profesionales CASA COMERCIAL NO SI Consultorías o asesorías GENZYME, NOLVER. SI Fondos para investigación NO Becas NO Testimonios NO Comité de Ética NO Invitación a eventos nacionales/internacionales NO Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

3 SMD. Los síndromes mielodisplásicos están definidos por la organización mundial de la salud (WHO) como un grupo de enfermedades clonales de la stem cell hematopoyética caracterizada por: Citopenias con displasia de una o más líneas de la serie mieloide. Hematopoyesis inefectiva. Incremento en el riesgo de progresión en LMA.

4 SMD. El diagnóstico de SMD se encuentra en 2 acciones: La evidencia de mielodisplasia y La prueba de la hematopoyesis clonal.

5 Mielodisplasia. Mielodisplasia es un término usado en patología para describir anormalidades morfológicas en una o más de las líneas celulares hematopoyéticas.

6

7 La hematopoyesis clonal está representada por las siguientes mutaciones somáticas recurrentes : *Sitio de empalme del ADN (SF3B1, SRSF2,,U2AF1, ZRSR2). *Metilación del ADN (TET2, DNMT3A, IDH1/2). *Modificación de histonas (ASXL1,EZH2). *Regulación de la transcripción (RUNX1). *Reparación del ADN (TP53). *Traducción de señales (CBL, NRAS, KRAS). *Complejo de cohesina (STAG2).

8 El problema es que varios factores pueden afectar el circuito que vincula las lesiones genéticas al fenotipo clínico, y por lo tanto se reduce la exactitud del proceso diagnóstico.

9 Biología actual del SMD. Mutación Somática Stem cell hematopoyética inmadura Expansión del clon mielodisplásico Nuevas mutaciones conductoras subclonales Supervivencia y ventaja de crecimiento Alteración de la diferenciación de progenitores y precursores hematopoyéticos Expansiones subclonales Leucemia Mieloide Aguda

10 Mutaciones anteriores no relacionadas a la expansión hematopoyética Tamaño del Clon Mutaciones tempranas que inician la expansión clonal e.g. TET2, DNMT3A, GNAS, ASXL1, JAK2, SF3B1, PPM1D Mutaciones cooperantes que contribuyen a las características de la enfermedad e.g. RUNX1, IDH1, IDH2, U2AF1, KRAS, NRAS, STAG2, CEBPA, NPM1, FLT3 Tiempo

11 Frecuencias mutacionales observadas en el SMD. Hasta ahora no hay una única clase de mutación dominante en el SMD. Anteriormente las únicas mutaciones puntuales recurrentes asociadas con el SMD eran TP53, NRAS, KRAS, RUNX1 y ATRX; cada una de esas lesiones están presentes en el 10% de los casos. Actualmente, mutaciones como el SF3B1 y TET2, están presentes en el 20 a 25% de los pacientes con SMD, y son las anormalidades más comúnmente descritas.

12 Implicaciones clínicas. TP53, predice un alto riesgo de recaída, baja supervivencia después del trasplante alogénico, cariotipo complejo, SMD secundario. Hay una asociación fuerte de SF3B1 con la presencia de anillos sideroblásticos. ATRX con talasemia adquirida. RUNX1 con trombocitopenia.

13 Las enfermedades de superposición como la neoplasias mieloproliferativas/smd también tiene firmas genéticas únicas comparadas con los SMD puros sin características proliferativas: Mutaciones en SRSF2, CBL y ASXL1 se asocia con la leucemia mielomonocítica crónica. Asociación del SETBP1 con LMMC atípica y coexistencia de JAK2. Otras como FLT3, KIT o NPM1 son conocidas como adquiridas ocasionalmente en SMD que progresa a LMA.

14 Utilidad de los estudios moleculares en SMD. La detección de una mutación asociada al SMD puede proveer apoyo diagnóstico adicional en los casos en los cuales la presentación clínica y la morfología son ambiguos. En los casos con diagnóstico establecido de SMD, ciertas mutaciones específicas y globales conllevan a predecir el riesgo de progresión a leucemia. La presencia de mutaciones específicas (por ej., TET2, y quizás DNMT3A) predice una alta probabilidad de respuesta a la terapia con agentes hipometilantes,

15 Significancia de las mutaciones somáticas en la población aparentemente sana. La stem cell, acumulan mutaciones a lo largo de la vida, algunas de las cuales son pasajeras no patogénicos sin consecuencias funcionales y otras tienen potencial contributorio a la expansión clonal. Las anormalidades genéticas asociadas a neoplasias hematológicas han sido descritas en sangre de algunas personas saludables, especialmente de adultos mayores. En ausencia de enfermedad se han observado bajos niveles de la translocación BCL2, sin evidencia de linfoma y baja carga del gen de fusión BCR-ABL que nunca involucró el diagnóstico de LMC.

16 La especulación se ha enfocado en que: La mutación transportada por las células son eliminadas por la respuesta inmune adaptativa. Las mutaciones ocurren en células carentes de propiedades de autorenovación. Se requieren mutaciones cooperantes adicionales para causar la enfermedad.

17 Acumulación de mutaciones aleatorias con la edad. La universidad de Washington analizó el genoma del cáncer en una secuencia de datos de 2728 pacientes con malignidades no hematológicas e identificaron mutaciones clonales específicas de sangre en el 2% de todas las muestras y en el 5% a 6% de las personas mayores de 70 años.

18 Segundo estudio. El estudio del exoma de de pacientes suecos sin malignidad hematológica y con un rango de seguimiento médico de 2 a 7 años demostraron hematopoyesis clonal en el 10% de individuos de 65 años de edad.

19 Tercer estudio. Se agruparon secuencias exómicas derivados de personas donde se detectaron mutaciones somáticas raramente en sujetos de 40 años de edad, pero estuvieron presentes en: 9.6% de 2299 personas en edades de 70 a ,7% de los 317 personas en las edades 80 a 89 años, y 18,4% de 103 personas mayores de 90 años.

20 Estados clonales conocidos como precursores de neoplasias hematológicos. MGUS (un estado precursor para el mieloma múltiple, amiloidosis de cadenas livianas y algunas neoplasias linfoides). Linfocitosis de células B monoclonales (MBL es un precursor para LLC y otros linfomas de células B). Y actualmente se está estudiando si ICUS (citopenias idiopáticas de significado incierto) y CHIP (hematopoyesis clonal de potencial incierto) también pertenecen a este grupo.

21

22 CRITERIOS MÍNIMOS PARA SMD (2008) Los criterios mínimos para SMD publicados por la WHO requieren la presencia de citopenias periféricas y la exclusión de causas reactivas y no hematológicas de esas citopenias. Las siguientes características diagnósticas deberán estar presentes para el diagnóstico de SMD: Exceso de blastos ( 5%) con fenotipo mieloide. 10% de células displásicas en 1 de los tres linajes mieloides (eritroide, granulocitico y megariocítico). Mas de 15% de anillos sideroblásticos en una proporción de precursores eritroides. Evidencia de clonalidad manifestado por un cariotipo anormal asociado a SMD.

23 Los autores de la clasificación de la WHO han reconocido que no todos los marcadores clonales detectables por citogenética convencional tienen importancia diagnóstica equivalente. 3 cariotipos pueden ser específicamente excluídas como calificadoras para SMD por la WHO: Pérdida aislada del cromosoma Y, la cual se presenta en el 5% a 10% de hombres mayores saludables. Trisomía del 8, frecuentemente asociada con anemia aplásica y predice una alta probabilidad de respuesta a la terapia inmunosupresora. Delección del 20q.

24 La presencia de mutaciones asociadas al SMD en individuos mayores sin evidencia de enfermedad sugiere precaución en la realización del diagnóstico de SMD u otras neoplasias mieloides primarias. Esto es debido a que la presencia de una única mutación, tales como DNMT3A, TET2 o ASLX1, pueden encontrarse en personas saludables y no son concluyentes para el diagnóstico. Aunque estas mutaciones son clínicamente relevantes en pacientes evaluados por citopenia, ellas podrían encontrarse en el 10% de los adultos mayores quienes tienen citopenias por causas no clonales.

25 Características de las alteraciones moleculares somáticas en entidades no SMD. Clonalidad restringida en genes asociados con el SMD. Estas mutaciones no están limitados a individuos con SMD o neoplasias relacionadas con la serie mieloide. Pueden ser detectadas en personas con contajes sanguíneos normales y sin ninguna enfermedad aparente. Su presencia puede conferir un incremento en el riesgo de malignidades hematológicas subsecuentes, asi como también una mortalidad más alta por otras causas.

26 ICUS: Citopenias idiopáticas de significado incierto. Para los pacientes en quienes el SMD es posible pero no puede corroborarse, se introdujo el término de citopenia idiopática de significado incierto (ICUS). En esta categoría provisional, los pacientes deben tener: Citopenias relevantes en uno o más linajes (hemoglobina <11 gr/dl, cuenta de neutrófilos <500, y cuenta de plaquetas menos de ). Persistencia de al menos 6 meses. No puede estar explicado por cualquier otra enfermedad, ni encontrar criterios diagnósticos de SMD.

27 En resumen en ICUS. Las citopenias son persistentes y no tienen explicación evidente. La morfología medular no es remarcable y carecen de mutaciones somáticas asociadas a SMD. No tiene definición de un desorden específico y puede ser seguido bajo una conducta expectante.

28 Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado. (CHIP) El término de CHIP debe ser usado para describir pacientes con mutaciones clonales somaticas detectables en malignidades hematológicas, pero que en este caso no hay una malignidad hematológica conocida o algún otro desorden clonal. CHIP abarcaría a pacientes con citopenia y mutaciones asociadas a cancer que no presentan criterios diagnósticos para SMD, asi como aquellos con contajes sanguíneos normales. Esta condición no incluiría condiciones clonales claramente descritas tales como HPN, MBL o MGUS. Se propuso como definición de trabajo, que la fracción del alelo mutado debe ser mayor a 2% en sangre periférica.

29 CHIP. CHIP está asociada con una supervivencia mucho más larga. Los contajes sanguíneos en la mayoría de los casos, son normales y hay un bajo porcentaje de progresion a LMA. El porcentaje de progresion parece ser de 0,5% a 1% por año, similar a MBL y a MGUS. MBL y MGUS representan expansiones de cèlulas de lineajes comprometidos, a diferencia de CHIP que involucra a la stem cell hematopoyètica o celulas progenitoras menos maduras.

30

31 Conclusiones. La clasificación de la WHO provee la mejor aproximación para el diagnóstico de SMD, los criterios actuales tienen limitaciones analíticas y biológicas que apoyan la introducción de una categoría provisional de ICUS. Los pacientes con citopenias que carecen de causa evidente y características definidas para SMD se denominan ICUS, mientras que los pacientes con CHIP a pesar de que presentan mutaciones clonales no necesariamente presentan citopenias y/o algún desorden clonal subyacente. La edad del sistema hematopoyético está asociado con la emergencia de clones hematopoyéticos, manejados por mutaciones de genes que están recurrentes mutados en neoplasias mieloides y asociadas con un incremento en el riesgo de un cáncer hematopoyético.

32 Conclusiones. La evidencia disponible (todavía en desarrollo) sugiere que el reconocimiento del SMD basado en anormalidades genéticas específicas tiene el potencial para mejorar la exactitud diagnóstica. Esto podría basarse en un screening de mutaciones somáticas en el ADN tomados de sangre periférica.