11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/485

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/48 //A61K 31:48 (A61K 31/18 A61P 2:32) 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Combinación para el tratamiento de la dependencia del alcohol que contiene un antagonista opioide y un modulador del complejo receptor de NMDA. kprioridad: EP k Titular/es: Merck Sante 37, rue Saint Romain Lyon, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Daoust, Martine; Bonhomme, Yves Le Buclay y Durbin, Philippe k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Combinación para el tratamiento de la dependencia del alcohol que contiene un antagonista opioide y un modulador del complejo receptor de NMDA. La presente invención se refiere al uso de una combinación sinérgica de un antagonista opioide y un modulador del complejo receptor N-metilo- D-aspartato (NMDA) en la preparación de una composición para el tratamiento de la dependencia del alcohol. Varios estudios han indicado que existe relación entre la ingestión de alcohol y la actividad opioide endógena (Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A. Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, , 1980; Hoffman P., Melchior C., Ritzmann R.F. Tabakoff B., Structural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Clin. Res.,, 14, 1981). La ingestión de etanol aumenta la síntesis y liberación de β-endorfina en la hipófisis, y la estimulación de los receptores opioides parece participar débilmente en la regulación del reforzamiento positivo de las propiedades del etanol. Estos resultados han hecho que se recomiende el uso de antagonistas opioides (como la naloxona o la naltrexona) para evitar la analgesia, la intoxicación y el coma producidos por el etanol (Kiianmaa K., Tabakoff B. Neurochemical correlates of tolerance and strain differences in the neurochemical effects of ethanol, Pharm. Biochem. Behav., 18, , 1983) o, más recientemente, la dependencia del etanol (Davidson D., Amit Z. Naltrexone blocks acquisition of voluntary ethanol intake in rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 21, , 1997). Se ha comprobado que, cuando se usa junto con psicoterapia de apoyo, la naltrexona reduce la frecuencia de recaída en la bebida excesiva de los pacientes dependientes del alcohol (O Malley S.S. Opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: clinical efficacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996). La solicitud de patente internacional WO 97/33 81 describe la utilidad de la administración de naltrexona con nicotina o con un compuesto sin nicotina para el tratamiento de los signosylossíntomas de la abstinencia de la nicotina para curar la dependencia de la nicotina. Soyka M.. (Elsevier Science Publishers, Amsterdam NL, 199, Nervenheilkunde, 14/2/83-86) señala la eficacia del acamprosato en la prevención de la recaída en la dependencia del alcohol. La presente invención prevé el uso de una combinación sinérgica de (i) un antagonista opioide, como la naltrexona o la naloxona, y (ii) un modulador del complejo receptor NMDA, en particular un modulador del sitio de la espermidina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la dependencia del alcohol. El subtipo NMDA del receptor de glutamato es un canal de ión regulado por ligandos que participa en la neurotransmisión de la excitación del sistema nervioso central de los mamíferos. La activación del complejo receptor-canal NMDA está involucrada en varios fenómenos fisiológicos importantes para las funciones de orden superior del sistema nervioso central. La hiperestimulación de este receptor da como resultado un flujo de entrada de Ca ++ y excitotoxicidad neuronal. Este receptor de glutamato ionotrópico regulado por ligandos está sujeto a una regulación compleja en la que participan varios ligandos. Los diferentes sitios de regulación comprenden: el sitio de unión del agonista L-glutamato; un sitio de unión de gran afinidad de la coagonista obligada glicina; un sitio donde el Zn ++ actúa inhibiendo de forma alostérica la respuesta producida por el agonista independientemente del potencial de la membrana; un sitio dentro del canal donde se unen el Mg ++ y la fenciclidina (PCP), la dizocilpina y la ketamina para producir un bloqueo de la apertura del canal dependiente del voltaje; y un sitio de unión diferente para las poliaminas endógenas, espermina y espermidina, que modulan la función del receptor NMDA (Bergeron et al. J. Med. Chem., 39, 27, 1996). La espermidina puede modular ciertos subtipos del receptor NMDA por mecanismos independientes o dependientes de la glicina (o por ambos). Esta acción de las poliaminas que potencia las respuestas mediadas por los agonistas podría basarse en la protección del sensor de protones del receptor NMDA expuesto al ph extracelular. La influencia de las poliaminas in vivo depende de los niveles extracelulares reales y de la presencia de subunidades adecuadas de receptores NMDA sensibles a las poliaminas. Estos efectos in vivo de las poliaminas sobre el receptor NMDA pueden explicar la activación excesiva de los receptores NMDA que se observa durante ciertas situaciones patológicas en las cuales no se mantiene la síntesis de las poliaminas. El acamprosato es un ejemplo de un compuesto que es capaz de producir la modulación del complejo receptor NMDA por interacciones sobre un sitio sensible a la espermidina. Otros ejemplos de compuestos que producen una modulación del complejo receptor NMDA son: - Antagonistas de la glicina como L-701, 324 (J. Kotlinska et al., Psychopharmacology, 127, 238, 1886). - Ibogaina: (Popick P. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 27, 73, 199). - Memantina y derivados: (Popick P. et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 3, 791, 1996). - Ifenprodil y eliprodil: (Schoemaker II. et al.eur. J. Pharmacol., 176, 2, 1990). - Moduladores del complejo receptor NMDA sobre el sitio de la glicina (Bienkowski P. Alcohol, 1, 87, 1998). La expresión administrar una combinación u otra similar, al referirse al componente (i) y al componente (ii) de la presente invención quiere decir que los componentes se administran de forma conjunta a un paciente que está siendo tratado. De forma conjunta quiere decir que cada componente puede administrarse en el mismo momento, o de forma secuencial en cualquier orden y en momentos diferentes. Sin embargo, si no se administran en el mismo momento, se deberían administrar en momentos tan próximos como pa-

3 3 ES T3 4 ra proporcionar el efecto deseado del tratamiento. Los intervalos de dosificación adecuados y el orden de dosificación con compuestos como estos serán muy evidentes para los expertos en esta técnica una vez que se dé a conocer la presente invención. Es preferible que todos los componentes se administren en el mismo momento, y si no se los administra en el mismo momento, es preferible que se administren con una separación inferior a una hora. El medicamento puede ser sólido, líquido, transdérmico, transnasal o en unidades de dosificación lenta, y puede incluir además un excipiente farmacéutico apropiado. Ejemplos de composiciones que se administran por vía oral son los comprimidos y las cápsulas recubiertos. La presente invención también incluye el uso de kitfarmacéuticos que básicamente consisten en un antagonista opioide (como la naltrexona) y en un modulador del complejo receptor NMDA. En el kit, el antagonista opioide y el modulador del complejo receptor NMDA pueden presentarse cada uno como un compuesto en un viales diferente, o también cada uno en un vial diferente, pero como compuestos combinados con un excipiente farmacológicamente aceptable. A su vez, el antagonista opioide y el modulador del complejo receptor NMDA pueden combinarse en uno o más viales, con o sin excipiente. De esta forma, por ejemplo, la invención puede comprender kit farmacéuticos que consistan en un vial que contenga el antagonista opioide y otro vial aparte que contenga el modulador del complejo receptor NMDA y, si se lo desea, cada vial puede contener además un excipiente. Para el uso en el tratamiento de las enfermedades que se caracterizan por un consumo de alcohol anormalmente alto, la dosis diaria de los principios activos puede ser de aproximadamente 0, a mg/kg de peso corporal para un antagonista opioide como la naltrexona y de aproximadamente a 0 mg/kg de peso corporal de un modulador del complejo receptor NMDA como el acamprosato. Descripción breve de los dibujos La figura 1 es un gráfico que muestra la ingestión de alcohol en una primera serie de pruebas en ratas. En las pruebas siguientes se muestra el efecto sorprendente de las combinaciones. Materiales y métodos Se eligieron ratas dependientes del etanol según lo descrito anteriormente (Boismare F., Daoust M., Moore N., Saligaut C., Chadelaud M., Chrétien P., Durlach J., Lhuintre J.P. A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved? Pharm. Biochem. Behav., 21, , 1984). Alcoholización Se obtuvieron del Centro d élevage Janvier (Francia) ratas Long Evans adultas, macho, con un peso de g al inicio del experimento. Las ratas se albergaron en jaulas individuales y tuvieron acceso libre al alimento (dieta normalizada UAR, Francia). Se mantuvieron con una temperatura ambiental de 21 C, y un fotoperiodo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Durante el periodo inicial de selección (14 días), sólo tuvieron acceso a una solución de etanol al % (v/v), preparada a partir de etanol al 9 % y agua como líquido de bebida durante 14 días. A este periodo sucedió otro de dos semanas de duración durante el cual las ratas podían elegir libremente entre una solución de etanol y agua. Se eligióel método de los dos líquidos y los tres recipientes para evitar la elección del líquido por la situación del recipiente. Cada dos días se medían las ingestiones de líquido y los pesos corporales, y los recipientes de bebida se volvían a llenar y se rotaban al azar. Cada semana se medía también el consumo de alimento pesando los gránulos de alimento. Los animales que prefirieron 4- g/kg por día de etanol durante estas dos últimas semanas ( % de las ratas) se eligieron como ratas bebedoras y se utilizaron para los diferentes tratamientos. Tratamientos Todos los fármacos se prepararon como soluciones salinas (NaCl al 0,9 %), y todos los días los animales recibieron inyecciones intraperitoneales con: 0 mg/kg de acamprosato, mg/kg de naltrexona, 0 mg/kg de acamprosato + mg/kg de naltrexona, ó 1 ml/0 g de peso corporal de solución salina. Se usaron cinco gruposdeseisosieteratasquepreferían el alcohol. Cada grupo recibió su propio tratamiento. Las ratas se trataron durante 14 días (periodo de tratamiento), después de lo cual se mantuvieron sin tratamiento durante una semana más para el análisis de postratamiento. Las ingestiones de alcohol se expresaron como gramos de alcohol puro por kilo de peso corporal por día (g/kg/día) para el alcohol. Resultados Durante el periodo de pretratamiento, los pesos corporales y el consumo de etanol fueron similares para ambos grupos (p < 0,1). La ingestión de alcohol disminuyó significativamente en los grupos de acamprosato (p < 0,008) y naltrexona (p < 0,092). Cuando se administraron juntos, el acamprosato y la naltrexona confirieron un efecto significativo sobre la ingestión de etanol (p < 0,001). Los resultados se presentan en la figura 1. La figura 1 representa medias + SEM de la ingestión de etanol, expresada como gramos de alcohol puro durante cada periodo -pretratamiento, tratamiento y postratamiento- en todos los grupos de ratas. Se incluyeron 6 ó 7 ratas por grupo para: control (Cont), 0 mg/kg/día de acamprosato (AC), mg/kg/día de naltrexona (NTX), 0 mg/kg de acamprosato + mg/kg de naltrexona (AC + NTX). El resultado más interesante es que el acamprosato y la naltrexona tienen un efecto sorprendente sobre la ingestión de alcohol cuando se los administra de forma conjunta. 3

4 ES T3 6 Ejemplos de composiciones farmacéuticas Ejemplo 1 Comprimido Se prepara un comprimido con la siguiente composición (mg/comprimido): Núcleo: Acamprosato Naltrexona 2 a 0 Celulosa microcristalina 2 a 7 (por ejemplo 0) PVP a 2 (por ejemplo 1) Croscarmelosa a (por ejemplo 17) Fase externa: Crocarmelosa a (por ejemplo 17) Celulosa microcristalina 2 a 7 (por ejemplo 0) Estearato de magnesio 9-1 (por ejemplo 12) Sílice coloidal anhidro 1 a 3 (por ejemplo 2) Recubrimiento Sepifilm (HPMC, TiO 2,ácido 2 a 4 (por ejemplo ) esteárico) El núcleo de este comprimido se obtiene por granulación húmeda. 1 2 Ejemplo 2 Cápsula de liberación inmediata La cápsula tiene la siguiente composición (mg/cápsula): Acamprosato Naltrexona 2 Gelucire (poli-glucosil -3 glicérido) (por ejemplo 290) Lecitina de semilla 1- de soja (por ejemplo 7) Trioleato de sorbitan -3 (por ejemplo 3) Ejemplo 3 Cápsula de liberación prolongada La cápsula tiene la siguiente composición (mg/cápsula): Acamprosato Naltrexona 2 Gelucire (poli-glucosil 0-0 glicérido) (por ejemplo ) Lecitina de semilla 1- de soja (por ejemplo 7) Trioleato de sorbitan -0 (por ejemplo 3) Precirol (estearato - de glicerol) (por ejemplo )

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Uso de una combinación sinérgica de: (i) un antagonista opioide, y (ii) un modulador del complejo receptor NMDA, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la dependencia del alcohol. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista opioide y el modulador del complejo receptor NMDA se proporcionan en una sola composición farmacéutica. 3. Uso según la reivindicación 1, en que el antagonista opioide y el modulador del complejo receptor NMDA se proporcionan en composiciones 1 farmacéuticas separadas y adecuadas para una administración secuencial. 4. Uso de un antagonista opioide y de un modulador del complejo receptor NMDA para la preparación de un kit farmacéutico sinérgico para el tratamiento de la dependencia al alcohol.. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho antagonista opioide se elige entre la naltrexona y la naloxona. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho antagonista opioide es naloxona. 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho modulador del complejo receptor NMDA es un modulador del sitio de la espermidina. 8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho modulador del sitio de la espermidina es acamprosato NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.

6 6 ES T3