RESISTENCIA A LA INSULINA. Dr. Denis Omar Granados D. Endocrinologo

Transcripción

1 RESISTENCIA A LA INSULINA Dr. Denis Omar Granados D. Endocrinologo

2 DEFINICION SENCILLA

3 RESISTENCIA A LA INSULINA Una alteración en la respuesta biológica ya sea a la insulina secretada endogenamente o a la administrada exogenamente. Disminución en el transporte y metabolismo de glucosa estimulado por insulina en el adipocito y músculo esquelético Alteraciones en la supresión de la producción hepática de glucosa.

4 RESISTENCIA A LA INSULINA Factores que influencian: Edad Peso Etnicidad Grasa corporal (abdominal) Actividad física Medicamentos Genética

5 BASES MOLECULARES

6 ETAPAS EN LA SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA N Engl J Med :2560 Circulation 2006;113:

7 MECANISMOS CELULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AGL FNT-α Ceramida Esfingomielinasa La resistencia a la insulina puede ser geneticamente determinada Med Clin N Am 91 (2007)

8 LA RELEVANCIA DEL ADIPOCITO Y LA ADIPOSIDAD

9 CIRCUNFERENCIA DE CINTURA Y GRASA INTRABDOMINAL BMJ 2001;322:

10 ADIPOSIDAD ABDOMINAL Actividad lipolítica Resistente a la actividad antilipolítica de la insulina Incrementos en la actividad de la lipasa Aumento de concentraciones de 11βHSD1 Incremento de la producción local de cortisol Nat. Rev. Endocrinol. 6, (2010)

11 TEJIDO ADIPOSO Y CITOCINAS Aumento de citocinas inflamatorias por tejido adiposo FNT-α, IL-6, resistina, PCR Aumento de macrofagos en el tejido adiposo. Disminución de adiponectina Med Clin N Am 91 (2007)

12 DESARROLLO DE RESISTENCIA A LA INSULINA POR INFLAMACION Y STRESS INDUCIDOS POR OBESIDAD Macrofago Sobrenutrición y genética Señales inflamatorias endocrinas Resistencia a la insulina en la grasa Señales inflamatorias paracrinas y autocrinas Resistencia a la insulina hepática Resistencia a la insulina sistémica Dislipidemia, hipertensión, hiperglicemia Resistencia a la insulina en el músculo Ateroesclerosis acelerada Adapted from de Luca C, Olefsky JM. Nat Med. 2006;12:41-2.

13 SECRECION DE ADIPOCINAS Leptina controla el ingreso y el gasto de energía. Propiedades aterogénicas, aumenta la agregación plaquetaria, promueve angiogénesis, altera la distensibilidad arterial e induce proliferación de VSMC, aumenta PAI-1, y vwf (H) NATURE Vol December 2006 Adiponectina antiaterogénica, antinflamatoria, antidiabética, inhibe metaloprotinasas, suprime apoptosis de células endoteliales, inhibe la expresión de moléculas de adhesión (VCAM, ICAM, Selectina E), suprime la formación de células espumosas

14 LOS ACIDOS GRASOS SON LOS MEDIADORES DIRECTOS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

15 ACIDOS GRASOS Y RESISTENCIA A LA INSULINA El aumento de AGL predicen la progresión de IGT a DMT2. Hay un incremento en el flujo de AGL hacia el músculo. Los AGL compiten con la glucosa como sustrato de oxidación en el músculo. En presencia de hiperinsulinemia los AGL disminuyen el trasporte de glucosa en el músculo. A mayor cantidad de TG intramiocelular (RMN, TAC,. Biopsia) hay mayor RI.

16 MECANISMOS POR LOS CUALES LOS ACIDOS GRASOS Y LAS INTERLEUCINAS PRODUCEN RI Los AGL son captados en el músculo y el hígado y transformados a acyl-coa Acyl-CoA es metabolizado a diacilglicerol y ceramidas Estos inducen la fosforilación de los residuos de serina en IRS No hay fosforilación de los residuos tirosina y no se activa la vía PI3K Nat. Rev. Endocrinol. 5, (2009);

17 ANORMALIDADES DE LA MITOCONDRIA EN LA El 60% reducción en la captación de glucosa estimulada por insulina por el músculo correlaciona con 80% del contenido líquido intramiocelular. Esto se da porque disminuye en 30% la capacidad oxidativa de la mitocondria. RI

18 RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL MUSCULO

19 RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL MUSCULO Ciclo de Randle: reducción de la captación de glucosa por inhibición de la hexoquinasa. Aumento de las concentraciones de AGL, ceramidas, diacilglerol, activación de la cascada serina/treonina lo que regula a la baja la via PI3K Toda la cascada de señalización se deprime Med Clin N Am 91 (2007)

20 ALTERACIONES EN LOS LIPIDOS

21 ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS Aumento de TG/VLDL y apo B Lipolisis, disminución de LPL, aumento de síntesis hepática de TG Disminución de HDL y apo A-I Disminución de LPL Med Clin N Am 91 (2007)

22 PREVALENCIA DE SOBREPESO EN HIJOS DE MADRES CON DMG Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi: /dc

23 OBESIDAD MATERNA ES PREDICTOR DE SOBREPESO EN HIJOS DE DMG Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi: /dc

24 HIJOS DE MADRES CON DMG TIEN MAYOR HOMA-IR Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi: /dc

25 RESISTENCIA A LOS EFECTOS DE INSULINA SOBRE LOS GLUCOTRANSPORTADORES Mutaciones en transportadores de glucosa Alteraciones especifica para tejidos en la producción de GLUT-4 Defectos en la translocación intracelular de GLUT-4 Defectos en las vías de señalización Factores paracrinos :AGL, FNT-α, vía de la hexosamina N Eng J M ed, 1999; 341::

26 SÍNDROME METABÓLICO ORIGINADO POR OBESIDAD J Am Soc Nephrol 2004, 15:

27 QUIEN TIENE RESISTENCIA A LA INSULINA? % Pacientes DM2 1 HDL HTA 3 ACV 4 EC 5 Refer a + TG 2 cardiol. 6 1 Haffner et al. Diabetes McLaughlin et al. Am J Cardiol Reaven et al. N Engl J Med NIH. 5 Lankisch et al. Clin Res Cardiol Savage et al. Am Heart J Edad 40 a 74 7

28 INTERVENCIONES TZD Facilitan transporte de glucosa Metformina Aumenta RNAm de GLUT4 Ejercicio Aumenta la expresión y translocación de GLUT4 Fibratos Niacina Med Clin N Am 91 (2007)

29 ROSIGLITAZONA REDUCE GRASA VISCERAL Cambios en el tejido visceral adiposo a los 4 meses (cm 2 ) * MET 2 g/día RSG 8 mg/día n = 23 *p = 0.01 comparado con el basal Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35

30 RSG: EFECTO EN LA REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA Media de cambio respecto del basal (cm 2 ) Área de grasa intra-abdominal (MRI) n = 14 n = 10 Media del cambio a partir del basal (%) 8 Media del cambio respecto del basal (cm 2 ) Área de grasa subcutánea abdominal (MRI) Grasa intrahepática (MRS) n = 14 n = PBO 2 RSG 8 mg/día *P 0.05 vs. basal 10 * Barras de error = DE Datos mostrados a las16 semanas n = 16 n = 12 N = 33 Carey DG, et al. Obes Res 2002; 10: *

31 EL EJERCICIO PUEDE MEJORAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA N Eng J M ed, 1999; 341::