Comprimidos 200 mg ,96

Transcripción

1 SORAFENIB en carcinoma hepatocelular (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de Asturias) Fecha 29/10/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Sorafenib. Indicación clínica solicitada: Carcinoma hepatocelular. Autores / Revisores: Lucía Velasco/ Maria Paz Sacristán. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Los autores del presente informe declaran no tener ningún conflicto de interés. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Manuel Rodríguez. Servicio: Digestivo. Justificación de la solicitud: Sorafenib es el único fármaco que ha demostrado actividad antitumoral en el hepatocarcinoma. Hasta la autorización de la indicación se estaba tratando estos tumores vía uso compasivo. Fecha recepción de la solicitud: 12/02/2008. Petición a título: Jefe de Sección. Con el visto bueno del Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Sorafenib. Nombre comercial: Nexavar. Laboratorio: Bayer HealthCare Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la proteinquinasa. Código ATC: L01XE05 Vía de administración: Oral. Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario (DH). Vía de registro: EMEA y FDA. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x Código Coste por unidad PVL con IVA Euros ( ) unidades Comprimidos 200 mg , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que ha demostrado poseer propiedades tanto antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo. Inhibe el crecimiento tumoral de un amplio espectro de xenoinjertos tumorales humanos en ratones atímicos acompañado de una reducción en la angiogéneis tumoral. Sorafenib inhibe las dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT y FL3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VRGFR-2, 1

2 VRGFR-3 y PDGFR-β). Las RAF quinasas son quinasas serina/treonina, mientras que c-kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-β son receptores de tirosina quinasa. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: Tratamiento de carcinoma hepatocelular (CHC) (10/2007). Carcinoma de células renales avanzado en los que ha fracasado la terapia previa con interferon alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia (7/2006). FDA: Hepatocarcinoma celular no resecable (11/2007). Carcinoma avanzado de células renales (20/12/2005). 4.3 Posología, forma de preparación y administración La dosis recomendada de sorafenib es de 400 mg dos veces al día. Se recomienda administrarlo en ayunas o con una comida moderada o baja en grasas. Si se va a tomar con una comida rica en grasas hay que hacerlo 1 hora antes o 2 horas después. El tratamiento debe continuarse mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca toxicidad inaceptable. La aparición de reacciones adversas puede hacer necesaria la interrupción transitoria o la reducción de la dosis. Cuando sea necesario puede reducirse la dosis a 400 mg una vez al día. 4.4 Farmacocinética Se desconoce la biodisponibilidad absoluta. Después de la administración se alcanzan picos plasmáticos en aproximadamente 3 horas. Con las comidas ricas en grasas se reduce la absorción en un 30%, en comparación con situación de ayunas. La Cmax, la media y el AUC aumentan por debajo de un incremento proporcional cuando las dosis supera los 400 mg administrados dos veces al día. La unión in vitro a proteínas humanas es del 99,5%. Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado estacionario se alcanzan en 7 días. La semivida de eliminación de sorafenib es aproximadamente horas. Es principalmente metabolizado por metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como por glucuronización mediada por UGT1A9. Sorafenib supone alrededor del 70-85% de los analitos circulantes en plasma en estado estacionario. Se han identificado 8 metabolitos de sorafenib, de los cuales cinco se han determinado en plasma. El principal metabolito circulante en plasma, la N-óxido piridina, demuestra una potencia in vitro similar a sorafenib y supone alrededor del 9-16% de los analitos circulantes en estado estacionario. Después de la administración oral de una dosis de 100 mg de una formulación de solución de sorafenib, el 96% de la dosis se recuperó en 14 días, eliminándose el 77% por heces y el 19% por la orina como metabolitos glucuronizados. La proporción de sorafenib inalterado supuso un 51% de la dosis y se pudo observar en heces, pero no en orina indicando que la excreción biliar del fármaco inalterado puede contribuir a la eliminación de sorafenib. En pacientes con carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática leve o moderada, los valores de exposición fueron comparables y se situaron dentro del rango de exposición observado en pacientes sin alteraciones hepáticas. No hay datos de pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh C (grave). Sorafenib se elimina principalmente por vía hepática y la exposición puede estar incrementada en esta población de pacientes. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. En el momento actual no existen alternativas a sorafenib en carcinoma hepatocelular avanzado con una relación beneficio/riesgo favorable. 2

3 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 1. Llovet JM, RIcci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med Jul 24; 359(4): Estudio SHARP. -Nº de pacientes: 602 pacientes aleatorizados en el momento del análisis por intención de tratar (299 en el grupo de sorafenib y 303 en el grupo control). -Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. -Criterios de inclusión: pacientes con CHC avanzado confirmado por análisis patológico. No candidatos a tratamiento quirúrgico, ablación o tratamiento loco-regional, de acuerdo a los criterios de la American Association for the Study of liver Disease (AASLD). Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento sistémico previo. Función hepática preservada Child Pugh A (el 3%, n=21 van a ser Child Pugh B). Expectativa de vida>12 semanas y estado funcional en al escala ECOG 2). -Criterios de exclusión: Insuficiencia cardiaca >NYHA clase 2. Enfermedad coronaria o isquémica que contraindique el uso de antiangiogénico. Hipertensión arterial no controlada. Hemorragia digestiva en los últimos 30 días. -Tratamiento: Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir 400 mg de sorafenib dos veces al día o placebo dos veces al día. Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) Valor P HR (95% CI) Variales primarias de eficacia Supervivencia global (mediana meses) (95% 10,7 7,9 0,00058 * 0,69 (0,55-0,87) CI) (9,4-13,3) (6,8-9,1) Tiempo hasta la progresión sintomática 4,1 4,9 0,77 1,08 (0,88-1,31) (mediana meses) (95% CI)** (3,5-4,8) (4,2-6,3) Variables secundarias de eficacia Tiempo hasta la progresión radiológica 5,5 2,8 0, ,58 (0,45-0,74) (mediana meses) (95% CI)*** (4,1-6,9) (2,7-3,9) Nivel de respuesta (%) Completa 0 0 Parcial 2 1 0,05 Enfermedad ,17 estable Progresión de la enfermedad Tasa de control de la enfermedad Ψ ,002 CI=Intervalo confianza, HR=razón de riesgos (sorafenib respecto placebo). *Estadísticamente significativo ya que el valor p fue inferior al límite preespecificado de finalización O Brien Fleming de 0,0077. ** Descenso en 4 o más puntos respecto al basal en el cuestionario FHSI8 (Functional Assesment of Cancer Therapy Hepatobiliary Sympton Index) o un empeoramiento E ECOG a 4 o muerte. ***Revisión radiológica independiente. El tratamiento continuaba hasta que se produjera progresión radiológica definida por RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) y progresión Sintomática por el cuestionario FHSI8. Ψ. % pacientes que habían tenido respuesta parcial o enfermedad estable y que se mantenía al menos a los 28 días de la primera demostración radiológica. Las características basales y demográficas de la enfermedad fueron comparables entre el grupo sorafenib y el grupo placebo respecto al estado ECOG (estado 0: 54% vs 54%; estado 1: 38% vs 39%, estado 2: 8% vs. 7%), estadio TNM (extensión del tumor) (estadío I: <1% vs. <1%; estadío II: <10,4% vs. <8,3%; estadío III: 37,8% vs. 43,6%, estadio IV: 50,8% vs. 46,9%), y estadio BCLC (Barcelona Clinic Liver Cáncer; estadio B: 18,1% vs. 16,8%; estadío C: 81,6% vs. 83,2%; estadío D:<1% vs. 0%). Los pacientes debían tener al menos una lesión no tratada que pudiera ser medida en una sola dimensión de acuerdo a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). Es de destacar que los pacientes incluidos en el estudio tenían unos factores pronósticos excelentes, lo que se evidencia en los 7,9 meses de mediana de supervivencia en el grupo placebo. 3

4 El estudio se detuvo después de que un análisis intermedio planeado de supervivencia global superase el límite de eficacia preespecificado; en este momento se habían producido 143 fallecidos en el grupo de sorafenib y 178 en el grupo placebo (RAR=0,11, NNT=10). El análisis mostró una ventaja estadísticamente significativa de sorafenib frente a placebo para la supervivencia global (HR: 0,69, p=0,00058). En los factores de estratificación preespecificados (estado ECOG, presencia o ausencia de invasión macroscópica vascular y/o diseminación extrahepática del tumor) la razón de riesgo favoreció sistemáticamente a sorafenib frente a placebo. El análisis descriptivo de subgrupos sugirió un efecto del tratamiento potencialmente menos pronunciado para los subgrupos de pacientes menores de 65 años de edad y aquellos con afectación extrahepática. La falta de significación estadística en el tiempo hasta progresión sintomática de la enfermedad en ambos grupos (cuestionario FHSI8) puede estar relacionada con efectos adversos del sorafenib. Tabla 2. Abou-Alfa GK, Schwart L, Ricci S, Amadori D, Santoro A et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol Sep 10; 24(26): Epub 2006 Aug 14. -Nº de pacientes: Diseño: Fase II, multicéntrico. -Criterios de inclusión: CHC no operable y que no hayan recibido tratamiento sistémico previo, Child Pugh A (72%) o Child Pugh B (28%). -Tratamientos: 400 mg sorafenib dos veces al día. Permitiendo reducciones de dosis por toxicidad a 200 mg dos veces al día. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Variable principal Tasa de respuesta -Respuesta parcial -Respuesta menor -Enfermedad estable Variables secundario -Tiempo hasta le progresión -Supervivencia global 2.2%(n=3) 5,8%(n=8) 33,6%(n=46) 4,2 meses 9,2 meses 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados -Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: El ensayo pivotal evalúa la eficacia de sorafenib respecto a placebo, comparación que parece correcta en una situación de enfermedad avanzada. Se realiza, no obstante, una selección de pacientes importante. Es de destacar como criterio de selección empleado que los pacientes tenían que presentar una función hepática preservada Child-Pugh A (aunque finalmente un 3% (n=21) fueron Child Pugh B) una expectativa vital>12 semanas y estado funcional ECOG 2. Estos resultados no pueden extrapolarse a otros grupos de enfermos diferentes, como los que tienen la función hepática alterada por lo que es muy importante que los pacientes candidatos a ser tratados cumplan estos requisitos. Entre los criterios de inclusión también se encuentran no haber recibido tratamiento sistémico. Los tratamientos previos de los pacientes fueron en orden de frecuencia: terapia locorregional (40%), resección quirúrgica (20%), radioterapia (5%) y terapias sistémicas (4%). -Relevancia clínica de los resultados: Los resultados del estudio pivotal muestran la efectividad de sorafenib en CHC avanzado y es el primer estudio que muestra una diferencia significativa en supervivencia. La mediana de supervivencia de sorafenib frente a placebo aumenta de 7,9 meses a 10,7 meses obteniéndose una diferencia de 2,8 meses en el brazo activo respecto a placebo y el tiempo hasta progresión pasa de 2,8 a 5,5 meses, una diferencia de 2,7 meses. No aparecen resultados relacionados con la calidad de vida de los pacientes. 4

5 5.4 Evaluación de fuentes secundarias -Guías de Práctica clínica La NCNN Practice Guidelines in Oncology sobre CHC sitúa a sorafenib como opción de tratamiento, al mismo nivel que la quimioembolización, en pacientes con CHC no resecable no candidatos a trasplante o en estadíos avanzados, o bien CHC inoperable por el propio estado de la enfermedad o presencia de co-morbilidades y en CHC metastático, siempre que sean Child-Pugh A o B. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En la Tabla 3 se recoge la incidencia de los efectos adversos de sorafenib en en CHC en el ensayo pivotal. Los efectos adversos más frecuentes observados concuerdan con los de los ensayos en fase II en pacientes con carcinoma hepatocelular y en los ensayos clínicos en pacientes con carcinoma renal avanzada. Los efectos adversos más comunes en el grupo de sorafenib fueron diarrea, pérdida de peso y reacción mano-pie. Los dos efectos adversos más relevantes grado 3 fueron diarrea y reacción mano-pie, que ocurrieron en un 8% de los pacientes tratados con sorafenib. La hipofosfatemia fue un hallazgo muy frecuente, observándose una elevada incidencia en los pacientes tratados con sorafenib 96 (34.9%) frente a 30 (11,2%) en el grupo que recibía placebo (RAR=22.2%, IC95%:(15,9-28.5)). Ocurrió en grado 2 en 67 pacientes con sorafenib vs. 23 pacientes con placebo; Grado 3 en 29 vs. 6. No se presentaron eventos grado 3. 5

6 No se ha observado un sobre incremento del riesgo de eventos hemorrágicos o cardiacos, aunque el periodo de seguimiento pudo no haber sido suficientemente largo para establecer la incidencia de efectos adversos como frecuentes. Tabla 3. NEXAVAR N=297 PLACEBO N=302 p Efectos adversos notificados Todos los grados % Grado 3 % Grado 4 % Todos los grados % Grado 3 % Grado 4 % Cualquier grado Cualquier Grado 3 ó 4 reacción adversa Síntomas constitucionales Fatiga <1 0,07 1,00 Pérdida de peso <0,00 0,03 Dermatológicos Rash/descamación ,12 O,12 Prurito ,04 NA Reacción mano-pie <1 0 <0,001 <0,01 Sequedad de piel ,04 NA Alopecia <0,001 NA Otros <0,001 NA Gastrointestinales Diarrea <0,001 <0,001 Anorexia 14 < <0,001 1 Náuseas 11 < ,16 0,62 Vómito ,14 0,68 Hepatobiliares Disfunción hepática <1 < ,50 0,50 Dolor Dolor abdominal ,07 1,00 Hipertensión Hemorragias <1 0,07 1, Precauciones de empleo en casos especiales -PRECAUCIONES: Hipertensión: en los pacientes tratados con sorafenib, se ha observado un incremento de la incidencia de hipertensión arterial. En caso de hipertensión grave o persistente, o crisis hipertensiva a pesar de tratamiento antihipertensivo adecuado debe considerarse la interrupción del tratamiento. Hemorragia: Puede producirse un incremento del riesgo de hemorragias. Si un acontecimiento hemorrágico precisa de intervención médica, es recomendable considerar la interrupción permanente de nexavar. Isquemia cardiaca o infarto: Debe considerarse la interrupción temporal o permanente de sorafenib en pacientes que desarrollan isquemia cardiaca y/o infarto. Coadministración de warfarina: Los pacientes que toman warfarina deben controlarse regularmente los cambios del tiempo de protrombina, la INR o los episodios hemorrágicos clínicos. -CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o algunos de sus excipientes. -INTERACCIONES: El metabolismo de sorafenib puede verse incrementado y por tanto sus niveles plasmáticos reducidos cuando se administra concomitantemente con: rifampicina, hipericum perforatum, fenitoína, carbamazepina, irinotecan, fenobarbital y dexametasona (inductores de CTP3A4 y de UGT1A9) No se pueden excluir descensos en las concentraciones plasmáticas de sorafenib cuando se administra concomitantemente con antiácidos. 6

7 Sorafenib puede incrementar los niveles plasmáticos de los siguientes fármacos: warfarina, fenprocumona, bupropion, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadona, paclitaxel, amodiaquina, repaglinida, y digoxina. Se recomienda precaución al administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel y doxorrubicina ya que puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Sorafenib (Nexavar) Precio unitario (PVL+IVA) *( ) 32,96 Posología 400 mg/12 h Coste día ( ) 131,84 Coste tratamiento completo o tratamiento/año ( ) Coste global * o coste global tratamiento 22149,12 Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia 22149,12 *Se ha considerado la mediana hasta progresión radiológica (24 semanas). 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Medicamento Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia Tipo de resultado VARIABLE evaluada Medicamento con que se compara NNT (IC 95%) Coste incremental (A-B) CEI (IC95%) Llovet et al. Principal Supervivencia global No hay alternativa 10 (6-34) ( a 1636,148 ) Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas Referencia Tipo de resultado VARIABLE evaluada Sorafenib Placebo Diferencia de eficacia Coste incremental CEI (IC95%) Llovet et al. Secundario Tiempo mediando de supervivencia libre de progresión 24 semanas 12,3 semanas 11,7 semanas euros 1987 Cada semana adicional ganada libre de progresión tiene un coste adicional de b-Coste eficacia incremental estudios publicados No se han encontrado estudios farmaeconómicos de sorafenib para CHC Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente NNT Impacto económico anual Unidades de eficacia anuales ,6 7

8 Según los datos aportados por la Sección de Hepatología del Servicio de Digestivo, en nuestro Hospital se diagnostican anualmente 80 nuevos casos al año. De los cuales un 10% son candidatos a tratamiento con sorafenib (función hepática preservada (Child Pugh A), síntomas de enfermedad ausentes (ECOG 2), no tributarios de tratamientos curativos o TACE. A estos nuevos diagnósticos se suman los casos prevalentes acumulados por lo que se hace una estimación que este número se puede llegar a duplicar en el periodo inicial de aplicación del tratamiento. Se estima que durante el periodo inicial de aplicación del tratamiento en nuestro Hospital serán tratados un total de 16 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el Hospital será de euros, ya que su dispensación se realiza en el Hospital a pesar un fármaco de DH (diagnóstico hospitalario). El número estimado de pacientes que obtendrán beneficio durante el periodo de un año será de 1, Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. No procede al dispensarse en el servicio de Farmacia de los Hospitales a pesar de ser de DH (diagnóstico hospitalario). 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. -Resumen de los aspectos más significativos: EFICACIA Sorafenib ha demostrado eficacia frente a placebo para pacientes con CHC avanzado en pacientes con función hepática preservada (Child-Pugh A). Los pacientes tienen que tener una expectativa de vida >12 semanas y estado funcional ECOG 2. No hay datos de seguridad disponibles en fallo hepático severo, ni en el ensayo clínico pivotal ni en otros estudios. En estudio fase II de un solo brazo en pacientes con CHC avanzados los resultados de los pacientes con estadio Child-Pugh A fueron más favorables que los de Child Pugh B. En la actualidad no se dispone de alternativas eficaces a sorafenib en CHC avanzado. SEGURIDAD La administración de sorafenib en pacientes con CHC avanzado se asocia con la aparición de diarreas (hasta grado III-IV), síndrome mano-pie (grado III-IV), fatiga, pérdida de peso, anorexia, náuseas, alopecia, hemorragias grado III y IV e infarto agudo de miocardio. No se dispone de datos de calidad de vida de los pacientes tratados con sorafenib vs. placebo en CHC en los ensayos clínicos. COSTE El coste incremental por paciente es /año. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en terapéutica. Situación actual del tratamiento de CHC. 1. El tratamiento más efectivo del hepatocarcinoma y potencialmente curativo es el trasplante hepático, aunque éste solo es posible en un pequeño porcentaje de pacientes en los que los tumores son detectados en un estado temprano antes de que exista una implicación multifocal o vascular. La resección quirúrgica también puede prolongar la supervivencia en una fracción de pacientes, pero el número de candidatos para esta técnica es bastante bajo. Técnicas ablativas pueden utilizarse en pacientes seleccionados con tumores marginales resecables. 8

9 Un tratamiento que fue considerado como terapia estándar para hepatocarcinoma no resecable ha sido la embolización (TAE) o quimioembolización transarterial (TACE). TACE es apropiado para pacientes con una función hepática razonable. Es muy importante una selección cuidadosa de los pacientes para evitar la toxicidad, en particular fallo hepático y /o necrosis en la administración. Una nueva posibilidad menos tóxica es la administración intraarterial de itrio- 90-impregnado en micro esferas de vidrio o resina. 2. Para pacientes con enfermedad avanzada no es posible la embolización y el tratamiento estándar durante años ha sido la administración sistémica de doxorrubicina, basándose en ensayos clínicos de un solo brazo con tasas de respuesta variables variables. La administración sistémica de doxorrubicina se ha evaluado en más de 1000 pacientes con tasas de respuesta estaban en torno al 10% sin reflejarse en la supervivencia global. También se han realizado estudios con asociaciones de citostáticos PIAF (cisplatino, interferon, doxorrubicina, 5-fluorouracilo) doxorrubicina en monoterapia, tasas de respuesta de 8,67% y 6,83 respectivamente, no existiendo diferencias significativas entre ambos grupos. En base a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos sorafenib es el primer fármaco sistémico que incrementa la supervivencia en pacientes con CHC avanzado. El incremento en la supervivencia global es de 2,7 meses, y es considerada importante teniendo en cuenta la falta de opciones terapéuticas en este grupo de pacientes. -La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: B2. SE INCLUYE EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA con recomendaciones específicas. La utilización de sorafenib debe ajustarse exclusivamente a los pacientes que sigan los criterios de inclusión del estudio pivotal (SHARP). Paciente no candidato a quimioembolización o en progresión post-quimioembolización. CHC avanzado histológica o citológicamnete diagnosticado (biopsia). Función hepática preservada Child Pugh A. Expectativa vital >12 semanas. Estado funcional en la escala ECOG 2. Método de seguimiento de las condiciones de uso. Impreso de uso controlado. Prescripción exclusiva por Servicio de Digestivo. Sección de Hepatología. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1) Abou-Alfa GK, Schwart L, Ricci S, Amadori D, Santoro A et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol Sep 10; 24(26): Epub 2006 Aug 14. 2) Ficha técnica Nexavar Gralow J, Ozols RF, Bajorin DF, Cheson BD, Sandler HM et al. Clinical cancer advances 2007: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening--a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol Mar 10; 26(8): ) Llovet JM, Bruix J. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in J Hepatol 2008; 48 Suppl 1:S Epub 2008 Feb 12. 4) Llovet JM, DI Bisceglie AM, Bruis J, Kramer BS, Lencioni R et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008 May 21; 100(10): Epub 2008 May 13. 5) Llovet JM, RIcci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med Jul 24; 359(4): ) NCCN. 7) O Neil BH, Venook AP. Hepatocellular carcinoma: the role of the North American GI Steering Committee Hepatobiliary Task Force and the advent of effective drug therapy. Oncologist, 2007 Dec; 12(12):

10 EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx Decisión adoptada por la CFyT : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: Pulse aquí para instrucciones 10