MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

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1 MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS INFORME Nº: 17 Principio activo: Pioglitazona. Especialidades: Actos Fecha de la última revisión: Octubre 2002 Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P, CONTENIDO Ficha informativa Informe y Evaluación Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Lilly Actos ELABORADO POR: Unidad de Farmacología Clínica 1

2 ORMIVA FICHA INFORMATIVA FICHA Nº: 17 PIOGLITAZONA (DCI); Actos Ultima Actualización: Octubre 2002 EFICACIA No se ha evaluado su eficacia en la reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a la Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 en monoterapia o en combinación con otros antidiabético. La adición de pioglitazona (PIO) a metformina o a una sulfonilurea, comparada con el tratamiento en monoterapia de metformina o sulfonilurea, produce una mayor disminución de la glucemia plasmática en ayunas (35-39 y mg/dl para las dosis de PIO 15 y 30 respectivamente) y HbA1c (0,73-0,9 y 0,83-1,3% para las dosis de PIO 15 y 30 respectivamente) en pacientes con DM tipo 2. TOXICIDAD MÁS RELEVANTE Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia superior al 1% en ensayos clínicos para la combinación de PIO + metformina o sulfonilurea son: aumento de peso, edemas, hipoglucemias y alteraciones relacionadas con el sistema hepático y biliar (la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, no fue diferente a ). COSTE / EFICACIA El coste diario de PIO es de 1,51-2,31 euros/día (15-30 ). No se han publicado estudios farmacoeconómicos prospectivos comparativos con otros tratamientos antidiabéticos. INDICACIONES AUTORIZADAS No está aprobada su utilización en monoterapia. En diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. Se puede utilizar: -en combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. -en combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina o en los que la metformina esté contraindicada. APORTACIONES PRINCIPALES En base a los datos disponibles hasta la fecha, pioglitazona no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la Diabetes Mellitus tipo 2. Se administra una vez al día. No se ha comparado su efecto antidiabético frente a la combinación de otros antidiabéticos orales. Existe un informe completo y exhaustivo sobre este medicamento accesible a través de la siguiente dirección: 2

3 Mecanismo de Acción y Farmacocinética Pioglitazona (PIO) es un antidiabético oral de la clase tiazolidindiona, agonista selectivo del receptor nuclear PPAγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. PIO reduce la glucemia facilitando la respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. También tiene cierta actividad sobre el receptor PPAα, que junto con el aumento de la actividad lipoproteinlipasa y una mayor actividad fosfodiesterasa 3B, se ha relacionado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y ácidos grasos circulantes. Su biodisponibilidad oral es >80%, alcanzando la Cmax a las 2 horas. Se une a las proteínas plasmáticas >99%. PIO se metaboliza en el hígado fundamentalmente por el CYP2C8 y CYP3A4, aunque la isoforma extrahepática CYP1A1 también interviene en el metabolismo. Se elimina entre un 15-30% por orina, el resto por vía biliar (Ficha técnica del producto, 2000; Eckland y Danhof, 2000). Eficacia En ninguno de los estudios publicados hasta ahora se ha evaluado el efecto de PIO sobre la morbilidad o mortalidad asociada a DM2, en momoterapia o asociación. En los estudios en monoterapia, PIO a dosis de 15, 30 y 45 ha demostrado ser más eficaz que en la reducción de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) (p<0,05), mientras que la dosis de 7,5 de PIO solo se ha mostrado eficaz en la reducción de GPA (p<0,05). Estos efectos son dosis dependiente (Aronoff y cols., 2000). En los estudios en combinación se analizó la asociación de PIO + sulfonilurea o metformina frente al tratamiento en monoterapia con sulfonilurea o metformina. En los estudios de combinación de PIO con sulfonilurea frente a sulfonilurea, la disminución en la HbA1c fue un 0,65-1,7% superior a sulfonilurea (dosis PIO: ) (Chilcott y cols., 2001; Kipnes y cols., 2001; Miyazaki y cols., 2001). La disminución en la GPA fue de 39,4 y 57,9 mg/dl (15 ó 30 PIO, respectivamente) (Kipnes y cols., 2001); y de 50 mg/dl superior a sulfonilurea (PIO 45 ) (Miyazaki y cols., 2001). En el estudio de combinación de PIO 30 + metformina vs. metformina la disminución en la HbA1c y en la GPA fue de 0,83% y 37,8 mg/dl superior a metformina, respectivamente (Rosenstock y cols., 2002). Tanto en los estudios en monoterapia como en combinación en el grupo PIO se ha observado un aumento continuado de peso respecto al grupo control siendo su efecto dosis dependiente. Se ha observado en todos los estudios una disminución, en el grupo PIO, en las cifras de triglicéridos y un aumento en el HDL-colesterol, permaneciendo constantes o con un ligero aumento, el colesterol total y el LDL-colesterol. Seguridad Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia igual o superior al 1% para la combinación de PIO + sulfonilurea o metformina son: anemia, aumento de peso, cefalea, anomalías de la visión, artralgia, hematuria, impotencia, flatulencia, edemas, hipoglucemias y alteraciones relacionadas con el sistema hepático y biliar. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una disminución del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a que PIO disminuye la hiperinsulinemia materna y aumenta la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo. Pauta terapéutica e indicaciones PIO está aprobada para su empleo, únicamente en asociación con metformina o sulfonilurea, en diabetes mellitus tipo 2 con un control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. Su asociación con insulina está contraindicada. - En combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. Dosis: 15 mg ó 30 en combinación con metformina. Se puede continuar con la dosis habitual de metformina, después de empezar el tratamiento con pioglitazona. - En combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina o en los que la metformina esté contraindicada. Dosis: 15 mg ó 30 en combinación con cualquier sulfonilurea. Se puede continuar con la dosis habitual de: sulfonilurea, después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea. Coste del tratamiento El coste diario de PIO es de 1,51-2,31 euros/día (15-30 ). La asociación de PIO con metformina o sulfonilurea cuesta entre 573 y 913 euros/año. En un estudio de modelización teórica publicado, el coste por año de vida ganado con PIO (30 ) fue de 52000$ canadienses comparado con metformina, de 41000$ canadienses comparado con glibenclamida y de 27000$ canadienses comparado con dieta y ejercicio. No obstante, no se ha demostrado que PIO prolongue la vida de los pacientes diabéticos. Lugar en la terapéutica En base a los datos disponibles hasta la fecha, PIO no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2. No se ha comparado su eficacia hipoglucemiante frente a la combinación de otros antidiabéticos orales. 3

4 INFORME Y EVALUACIÓN Informe Nº: 17 Fármaco: PIOGLITAZONA Denominación química: 5-[[4-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona Composición cuantitativa: H 5.66% C 64.02% N 7.86% O 13.47% S 9.00% Fórmula empírica: C19H20N2O3S Peso molecular: Fuente: Especialidades comercializadas en España que contienen PIOGLITAZONA: Clase Código Nombre ESPEC ACTOS 15 MG 28 COMPRIMIDOS ESPEC ACTOS 30 MG 28 COMPRIMIDOS ESPEC ACTOS 30 MG 50 COMPRIMIDOS Fuente: 4

5 Indicaciones autorizadas en España: Diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. - en combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. - en combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina o en los que la metformina esté contraindicada. (Fuente: ficha técnica del producto) Grupo Terapéutico: A10BG: ANTIDIABÉTICOS ORALES: TIAZOLIDINDIONAS Coste de las especialidades de Pioglitazona comercializadas en España: Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta ACTOS 15 MG 28 COMPRIMIDOS 346: LILLY EUR 01/12/2001 ACTOS 30 MG 28 COMPRIMIDOS 346: LILLY EUR 01/12/2001 ACTOS 30 MG 50 COMPRIMIDOS 346: LILLY EUR 01/12/2001 Fuente: 5

6 INDICE INDICE...6 A) INTRODUCCIÓN Mecanismo de acción y grupo farmacológico Farmacocinética Absorción Distribución Metabolismo y excreción Eliminación Farmacocinética: potenciales factores modificadores B) EFICACIA Diseño de los estudios Características de la población de estudio Resultados: estudio en monoterapia...19 Efectos en la glucemia: HbA1c y GPA Efecto sobre el perfil lipídico Pioglitazona en tratamiento combinado: resultados...24 Efecto en la glucemia: HbA1c y GPA Efecto sobre el perfil lipídico Efecto en el peso Eficacia frente a otra tiazolidindiona: rosiglitazona Eficacia frente a otras combinaciones de ADO...31 C) SEGURIDAD Descripción...31 Teratogénesis Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad Eventos adversos Intoxicación Contraindicaciones y precauciones...36 Contraindicaciones Precauciones Interacciones...38 D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES...39 Adultos, oral: Dosis en situaciones especiales: E) FARMACOECONOMÍA

7 1.- Estudios de Farmacoeconomía Precios comparativos...41 F) CONCLUSIONES...42 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

8 A) Introducción 1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico Pioglitazona es un antidiabético de la clase tiazolidindiona, agonista selectivo del receptor nuclear PPAγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Los PPAγ son una subfamilia de receptores nucleares de hormonas, cuya activación regula la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa mediada por la insulina. Estos receptores se expresan en niveles muy elevados en el tejido adiposo de mamíferos, donde regulan genes que intervienen en la regulación del metabolismo de los lípidos y en la diferenciación de preadipocitos. El tejido adiposo parece ser el principal sitio de acción de las tiazolidindionas. Pioglitazona reduce la glucemia facilitando la respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado, aunque se ha sugerido que muchos de los efectos glucorreguladores de las tiazolidindionas están mediados por la disminución de la disponibilidad de los lípidos a nivel sistémico y tisular (Schoonjans y Auwerx, 2000). Pioglitazona además de activar el receptor PPAγ, también activa ligeramente el receptor PPAα (Forman y cols., 1995; Lehmann y cols., 1995), dicha activación junto con el aumento de la actividad lipoproteín lipasa (proteína transportadora de ácidos grasos) y una mayor actividad de fosfodiesterasa 3B, se ha relacionado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y ácidos grasos libres circulantes (Henry, 1997). A nivel molecular, la unión de pioglitazona a los PPAγ en presencia de insulina: Favorece la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros y aumenta la expresión de genes específicos del tejido adiposo, porej. PEPCK y ap2 (Auwerx, 1999) Incrementa la diferenciación de GLUT-4, el transportador de glucosa que responde a la insulina, en los adipocitos maduros y la células del tejido muscular esquelético (Young y cols., 1995; Auwerx, 1999) 8

9 Incrementa la translocación de GLUT-4 desde las vesículas intracelulares a la membrana celular, facilitando así el transporte de glucosa hacia el adipocito y a las células musculares esqueléticas (Young y cols., 1995) Contrarresta los efectos del TNFα, lo que aumenta la diferenciación adipocitaria, el transporte de glucosa estimulado por insulina y la expresión de GLUT-4 y disminuye la liberación de ácidos grasos libres (Auwerx, 1999) 2.- Farmacocinética Absorción Pioglitazona se absorbe con rapidez tras la administración oral, siendo su biodisponibilidad absoluta superior al 80%. En ayunas, se detecta pioglitazona en el suero a los 30 minutos tras su administración oral, con concentraciones máximas a las 2 horas. Las comidas retrasan ligeramente el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima hasta 3-4 horas, pero no se modifica la cantidad de fármaco absorbida (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Eckland y Danhof, 2000). El estado estacionario se alcanza tras 4-7 días de dosificación (Kawamori y cols., 1998; Eckland y Danhof, 2000) Distribución El volumen de distribución medio tras una administración única es de 0.63±0.41 (media±de) L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es alta (>99%) principalmente a la albúmina sérica. También sus metabolitos se unen en una proporción alta (>98%) (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Metabolismo y excreción La pioglitazona experimenta un amplio metabolismo en el hígado por hidroxilación y oxidación, dando lugar a metabolitos activos e inactivos que son 9

10 parcialmente convertidos en conjugados glucurónidos y sulfatos. Las isoformas del citocromo p450 que intervienen son el CYP2C8 y CYP3A4. La isoforma extrahepática CYP1A1 también interviene en el metabolismo (Eckland y Danhof, 2000). En estudios con animales se han identificado hasta 8 metabolitos de los cuales M-II, M-III y M-IV, son farmacológicamente activos. Por otra parte, el M-III y M-IV, son los principales metabolitos encontrados en humanos tras administración múltiple de pioglitazona. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona constituye aprox. entre el 30 y el 50% del total de la concentración sérica del pico y entre el 20 y el 25% del AUC total, el resto lo forman los metabolitos (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), In vitro, pioglitazona no inhibe la actividad del citocromo p450 cuando se incuba con microsomas hepáticos humanos y no se han llevado a cabo estudios en humanos para investigar la inducción del CYP3A4 (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Eliminación Tras una administración oral, aprox. el 15-30% de la dosis de pioglitazona se recupera en orina, aunque de esta proporción la mayor parte se elimina como metabolitos y sus conjugados, el resto es excretado a través de la bilis (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002) como fármaco activo o metabolitos y eliminado por heces (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Farmacocinética: potenciales factores modificadores Insuficiencia hepática. Comparado con sujetos sanos, en pacientes con una función hepática dañada (clase B/C de ChildPugh) se observa una reducción en la Cmáx media de un 45% tanto de pioglitazona como de pioglitazona más metabolitos, permaneciendo constante en ambos grupos el valor de AUC, en estos pacientes al tener disminuidas las proteínas plasmáticas, el volumen de distribución aumenta, ya que aumenta la fracción de pioglitazona no unida. (FDA/Center for 10

11 Drug Evaluation and Research (CDER), No debería iniciarse tratamiento con pioglitazona en pacientes con evidencia clínica de enfermedad hepática o cuando la ALT se encuentre elevada más de 2.5 veces por encima del valor normal ya que en la mayoría de los ensayos clínicos publicados uno de los criterios de exclusión eran pacientes con insuficiencia hepática (criterio: AST, ALT, bilirrubina total o fosfatasa alcalina >2,5 veces el límite superior normal (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min), ya que las vidas medias de eliminación de pioglitazona, M-III y M-IV permanecen constante (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Eckland y Danhof, 2000). Población geriátrica. No parece necesario el ajuste de dosis en pacientes ancianos ya que las diferencias en los parámetros farmacocinéticos no son clínicamente relevantes (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). Las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y de pioglitazona total en personas sanas de edad avanzada no difirieron de las de sujetos jóvenes (Eckland y Danhof, 2000), aunque en el grupo de edad avanzada los valores de AUC fueron ligeramente mayores y las vidas medias de eliminación más prolongadas. Población pediátrica. No hay disponible datos de parámetros farmacocinéticos en esta población. 11

12 B) Eficacia 1.- Diseño de los estudios En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos publicados y sus principales características se han recogido en la tabla 2. Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en la revisión Nombre de Estudio Referencia Comparación Tipo de estudio PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000) Pioglitazona vs. Ensayo clínico aleatorizado y controlado PNFP-011 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. Extensión abierta del, con PNFP-001 ajuste de dosis PNFP-012 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. Ensayo clínico aleatorizado y controlado PNFP-026 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. Ensayo clínico aleatorizado y controlado CCT-001 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con CCT-011 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. Ensayo clínico doble ciego, con aleatorizado controlado ajuste de dosis con OCT-003 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona + Ensayo clínico doble ciego sulfonilurea vs. aleatorizado controlado + con sulfonilurea, con ajuste de dosis (Miyazaki y cols., 2001) Pioglitazona + Ensayo clínico sulfonilurea vs. aleatorizado y controlado + sulfonilurea PNFP-010 (Kipnes y cols., 2001) Pioglitazona + Ensayo clínico doble ciego sulfonilurea vs. aleatorizado controlado + con sulfonilurea PNFP-014 (Rosenstock y cols., 2002) Pioglitazona + Ensayo clínico doble ciego insulina vs. aleatorizado controlado + con insulina PNFP-027 (Einhorn y cols., 2000) Pioglitazona + Ensayo clínico doble ciego metformina vs. aleatorizado controlado + con metformina (Khan y cols., 2002) Pioglitazona vs. Ensayo clínico no ciego, rosiglitazona aleatorizado, Tipo de publicación Artículo Revisión Revisión Revisión Revisión Revisión Revisión Artículo Artículo Artículo Artículo Artículo 12

13 Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios Estudio PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000) PNFP-011 (Chilcott y cols., 2001) PNFP-012 (Chilcott y cols., 2001) PNFP-026 (Chilcott y cols., 2001) CCT-001 (Chilcott y cols., 2001) CCT-011 (Chilcott y cols., 2001) Pacientes Pacientes DM tipo 2, edad años, tratados y no tratados anteriormente. Al screening IMC kg/m 2, glucosa plasmática en ayunas (GPA) > 140 mg/dl, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 7% antes de randomización Pacientes del EC PNFP-001 más pacientes adicionales (criterios inclusión: pacientes diabéticos tipo 2 con HbA1c>7%) Mismas características que PNFP-001 y PNFP-026 Pacientes DM tipo 2, edad años, tratados y no tratados anteriormente. IMC kg/m 2, HbA1c >7,55 al screening y >8% tras el periodo de lavado y péptido C > 1 ng/ml. Pacientes DM tipo 2, edad años, en tratamiento dietético en los que GPA al inicio y al final del periodo lavado fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas Pacientes DM tipo 2, edad >20 años, en tratamiento dietético en los que GPA al inicio y al final del periodo de lavado fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas Grupos de tratamiento (nº ptes) Placebo (79) Pioglitazona: 7.5 (80) 15 (79) 30 (85) 45 (76) Pioglitazona: 7,5 mg, ajuste hasta 60 Placebo (84) Pioglitazona: 7,5/15/30 (87) 15/30/45 (89) Placebo (96) Pioglitazona: 30 (101) Placebo (66) Pioglitazona: 15 (71) 30 (67) 45 (69) Placebo (75) Pioglitazona: 30 (77) Procedimiento del estudio Periodo de lavado para pacientes previamente tratados: 6 semanas;2 semanas para medición de los parámetros base, 26 semanas de tratamiento Estudio abierto hasta 72 semanas. Todos los pacientes empezaron con 7,5. Dosis se incrementó cada 4 semanas si GPA > 140 mg/dl Periodo de lavado: 6 semanas con. La dosis en cada uno de los brazo de tratamiento se incremento en pasos tras 4 y 8 semanas. Periodo total de tratamiento: 24 semanas Periodo de lavado para pacientes tratados previamente: 5 semanas. Periodo de tratamiento: 16 semanas 4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento 4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento Variables estudiadas GPA, HbA1c, peso corporal, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL). GPA, HbA1c, peso corporal HbA1c, GPA, insulina, péptido C, HDL y LDLcolesterol. HbA1c, GPA, Insulina, Péptido C, lípidos GPA, HbA1c, insulina plasmática, CPRplasmática, lípidos, peso corporal, PD- GPA, DR-GPA, GIR-BG (por cambio en HbA1c) GPA, HbA1c, 1,5-AG, insulina plasmática, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA 13

14 Estudio OCT-003 (Chilcott y cols., 2001) Sin título (Miyazaki y cols., 2001) PNFP-010 (Kipnes y cols., 2001) PNFP-014 (Rosenstock y cols., 2002) Pacientes Pacientes DM tipo 2, edad años, en tratamiento con sulfonilurea durante un mínimo de 3 meses, en los que GPA al inicio y al final del periodo fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas Pacientes DM tipo 2 tratados con una dosis estable de sulfonilurea en monoterapia durante al menos 3 meses, edad años, IMC <36 kg/m 2, GPA mg/dl Pacientes DM tipo 2, edad años, en tratamiento con dosis estables de sulfonilureas (>30 días) en monoterapia o en combinación con otros ADO. IMC kg/m 2, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 8% al screening y antes de randomización Pacientes DM tipo 2 en tratamiento con insulina (>30 UI/día) durante al menos 30 días. HbA1c >8% al screening y a la randomización, péptido C>1 ng/ml. Grupos de tratamiento (nº ptes) Placebo (66) Pioglitazona: 15 (72) 30 (68) 45 (70) (11) pioglitazona: 45 (12) (187) pioglitazona: 15 (184) pioglitazona (189) Insulina + (187) Insulina + pioglitazona: 15 (191) Insulina + pioglitazona: 30 (188) Procedimiento del estudio 4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento 4 semanas para medición de los parámetros base, 16 semanas de tratamiento Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado ptes monoterapia con sulfonilurea: 1 semana. Periodo de lavado ptes con sulfonilurea en combinación: 4 semanas. 16 semanas de tratamiento. Tras randomización, se mantuvo la dosis de sulfonilurea. Pacientes se les asignó una dieta de mantenimiento de peso. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes (dosis estables durante>60 días) Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado 4 semanas con insulina semanas de tratamiento. Tras randomización se mantuvo la dosis de insulina. Variables estudiadas GPA, HbA1c, 1,5-AG, insulina plasmática, PCR-plasmático, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA, GIR-BG GPA, glucosa media plasmática durante TTOG, HbA1c, péptido C, producción basal hepática de glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, peso corporal y presión arterial HbA1c, GPA, péptido C, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal. HbA1c, GPA, péptido C, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal. 14

15 Estudio PNFP-027 (Einhorn y cols., 2000) Pacientes Pacientes DM tipo 2, en tratamiento con dosis estables de metformina (>30 días) en monoterapia o en combinación con otros ADO. IMC kg/m 2, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 8% al screening y antes de randomización (Khan y cols., 2002) Pacientes previamente tratados con dosis estables de troglitazona Grupos de tratamiento (nº ptes) Metformina + (160) Metformina + pioglitazona: 30 (168) Pioglitazona: 5 (1) 30 (15) 45 (51) Rosiglitazona: 4 mg/12 horas (46) 4 (10) 2 (4) Procedimiento del estudio Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado ptes en monoterapia con metformina: 1 semana. Periodo de lavado ptes con metformina en combinación: 4 semanas. 16 semanas de tratamiento. La dosis de metformina no se ajustó. A todos los pacientes se les asignó una dieta de mantenimiento de peso. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes (dosis estables durante>60 días) Periodo de lavado: 2 semanas. 16 semanas de tratamiento. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes Variables estudiadas HbA1c, GPA, péptido C, insulina, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal. AST, ALT, HbA1c, TGC, colesterol (total, HDL y LDL) DM: diabetes mellitus; IMC: índice masa corporal; HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c; ADO: antidiabéticos orales; GPA: glucosa plasmática en ayunas; PCR: proteína C reactiva; PD-GPA: porcentaje de disminución de GPA; GIR-BG: porcentaje de mejora global de glucosa plasmática; 1,5-AG: 1,5-anhidroglucitol; TTOG: test de tolerancia oral a glucosa; 15

16 En los estudios en monoterapia, se incluyeron tanto pacientes previamente tratados con otros antidiabéticos como pacientes que no habían recibido tratamiento con fármacos hipoglucemiantes. En el caso de pacientes previamente tratados el periodo de lavado fue de 6-8 semanas previo al inicio del tratamiento experimental. En los estudios CCT-001 y CCT-011, se excluyeron los pacientes que durante las 4 semanas previas al inicio del EC utilizaron insulina o antidiabético orales (ADO). En los estudios en combinación, pioglitazona se añadió a la medicación hipoglucemiante que previamente tomaba el paciente. En el caso de que, antes del estudio, el paciente estuviera con un tratamiento combinado se cambiaba el tratamiento con el antidiabético adicional con pioglitazona o antes de iniciar el estudio. En la mayoría de los estudios en monoterapia al grupo de pacientes previamente tratados con otros antidiabéticos se les sometía a un periodo de lavado comprendido entre 4 y 6 semanas. Dejando a parte los problemas éticos de este diseño, el periodo de lavado utilizado es insuficiente para que la HbA1c aumente hasta un nivel igual al de un paciente que no haya recibido nunca tratamiento hipoglucemiante, por lo que el cambio en la HbA1c en pacientes tratados previamente y que son randomizados al grupo experimental favorece la infraestimación del efecto del fármaco comparado con la situación basal, aunque aumenta el diferencial con artificialmente. A causa de estos problemas, la FDA pidió a la compañía farmacéutica que analizase los resultados separando los pacientes previamente tratados con otros ADO de los que no había recibido tratamiento alguno, y así queda reflejado en la publicación del EC PNFP-001 en relación a la HbA1c, no así en el resto de parámetros analizados (GPA, perfil lípidico o peso). La revisión de la FDA, se basó principalmente en el análisis de los pacientes no tratados previamente, y estos datos fueron suficiente para justificar la indicación para la que se aprobó. Teóricamente, un problema similar afecta a los estudios en combinación. En todos estos estudios, excepto en el de Miyazaki y colaboradores (2001), algunos de los pacientes reclutados estaban tomando, antes de su inclusión en el estudio, antidiabéticos distintos al del fármaco que en el estudio se combina con pioglitazona. En dichos estudios, estos fármacos se interrumpieron antes de iniciar el tratamiento, lo que podría haber producido una descompensación del control de 16

17 la glucemia. El periodo de lavado de 4 semanas del fármaco a estudio +, podría no ser lo suficientemente largo para producir los correspondientes cambios en la HbA1c (Chilcott y cols., 2001). 2.- Características de la población de estudio Los criterios de inclusión para todos los ensayos clínicos revisados son bastante uniformes, pudiéndose resumir como sigue: El límite de HbA1c varía entre los distintos ensayos clínicos, siendo el límite más bajo del 7% La glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dl. Edad entre años. Índice de superficie corporal varía entre 25 y 45 Kg/m2. Péptido C>1 ng/ml Los criterios de exclusión principales En estudios en monoterapia: tratamiento crónico con insulina Cetoacidosis Retinopatía diabética inestable o en progresión rápida Nefropatía Pacientes con insuficiencia hepática (criterio AST, ALT, bilirrubina total o fosfatasa alcalina > 2,5 veces el límite superior normal) Insuficiencia renal (criterio: creatinina sérica > 1,8 mg/dl) Anemia Infarto de miocardio, angioplastia coronaria, angina inestable, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular documentado en los 6 meses anteriores al inicio del estudio. La información relativa a las características de estudio se recoge en la tabla 3 y los datos sobre comorbilidades y abandonos se especifican a continuación (Chilcott y cols., 2001). Tabla 3. Características de las poblaciones de los estudios. 17

18 Estudio Edad media (años) %hombres %caucasianos Duración media enfermedad (años) ISC medio (kg/m 2 ) HbA1c media al inicio (%) PNFP ND 31 10,19 PNFP ND ND ND PNFP ND 30,9 10,57 PNFP-026 ND ND ND ND ND 10,53 CCT ND 7,8 24,9 9,3 CCT ND ND 27,0 9,27 OCT ND 12 24,6 9,99 Miyazaki y cols. 54, ,25 29,1 8,4 (2001) PNFP ND 32 9,93 PNFP ND 33,6 9,85 PNFP ND 32,1 9,81 Khan y cols. (2001) 57,45 45 ND ND 35,4 7,95 En el ensayo PNFP-001 el 31% de los pacientes no habían recibido anteriormente ninguna medicación antidiabética. El ADO más frecuentemente utilizado antes del inicio del ensayo fue el grupo de sulfonilurea (gliburida y glipizida) y un 13% tomaban dos o más ADO. El porcentaje de pacientes que completaron el estudio fue del 33% en el grupo, y entre el 44 y 58% en los grupos tratados con pioglitazona a distintas dosis. La causa más frecuente de abandono fue debido a una falta de control de la glucemia (no mejoría en la HbA1c: 49% en el grupo control, 35% en grupo pioglitazona 7,5, 33% en grupo pioglitazona 15, 33% en grupo pioglitazona 30 y 29% en grupo pioglitazona 40 ), efecto adverso de hiperglucemia (sintomática o asintomática) o decisión del paciente debido a percepción de falta de control de su glucemia. En el ensayo PNFP-010 el 87% de los pacientes habían recibido sulfonilurea en monoterapia y el 13% habían recibido otros ADO antes del inicio del estudio. La sulfonilurea más utilizada en el ensayo fue gliburida (55%) seguida de glipizida (37%). La dosis empleada fue como mínimo la mitad de la dosis máxima en un 70% de los pacientes. El 85% de los pacientes incluidos completaron el estudio, siendo las causas más frecuentes de abandono la falta de control glucémico (10% en el grupo +sulfonilurea y 7% en los grupos pioglitazona+sulfonilurea), efectos adversos (3% en grupo +sulfonilurea y 3% en los grupos pioglitazona+sulfonilurea) y motivos administrativos como falta de cumplimiento o pérdidas en el seguimiento. 18

19 En el PNFP-014 el porcentaje de pacientes que se encontraban en tratamiento con insulina en monoterapia fue del 88%, el 12% restante se encontraban en tratamiento combinado con uno o más ADO. El 88% de los pacientes completaron el estudio y las causas más frecuentes de abandonos fueron: pobre control glucémico (1,6%, 3,1% y 2,7%, en los grupos, pioglitazona 15 y pioglitazona 30, respectivamente) y efectos adversos (1,6%, 2,6% y 3,2% en los grupos, pioglitazona 15 y pioglitazona 30 ). En el PNFP-027 el 70% de los pacientes habían recibido metformina en monoterapia y un 30% otros ADO en combinación antes del inicio del estudio. En el momento del inicio del ensayo el 60% de los pacientes estaban en tratamiento con una dosis de metformina <2000 mg. El porcentaje de pacientes que completaron el estudio fue de 76%. Las causas más frecuentes de abandono fueron: falta de control glucémico (23% en el grupo +metformina y 13% en el grupo pioglitazona+metformina), efectos adversos (3% en grupo +metformina y 2% en el grupo pioglitazona+metformina) y motivos administrativos como falta de cumplimiento o pérdidas en el seguimiento. En el estudio de Khan y colaboradores (2002) el porcentaje de pacientes que completaron el estudio fue del 76%, siendo el porcentaje de abandonos en ambos grupos, pioglitazona y rosiglitazona, el mismo: un 32%. 3.- Resultados: estudio en monoterapia Efectos en la glucemia: HbA1c y GPA El efecto de pioglitazona en los niveles de HbA1c y en la GPA se resumen en la tabla 4 y 5 respectivamente. Los datos se han detallado tanto para la población total del estudio como, cuando ha sido posible, para los subgrupos, pacientes tratados y no tratados previamente con ADO. La disminución en los niveles de HbA1c se aprecia en todos los grupos de tratamiento con pioglitazona excepto en el grupo tratado con 7,5, en el que no se modificaba respecto al periodo basal. En el grupo, los niveles de HbA1c aumentaban en todos los EC por encima del nivel basal, excepto en el CCT

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21 Tabla 4. Efecto de pioglitazona sobre la HbA1c (%) en pacientes tratados y no tratados previamente. Pacientes no tratados previamente con otros ADO Total población Pacientes tratados previamente con otros ADO *P<0,05 PNFP-001 (Aronoff y cols., PNFP-026 (Chilcott y cols., 2001) PNFP-012 (Chilcott y cols., 2001) PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000) Pioglitazona (mg) Placebo 7, Nivel basal (%) 9,0±0,38 9,3±0,37 9,9±0,37 9,3±0,38 10,0±0,43 Cambio medio respecto al basal +0,6±0,29* 0,0±0,28-0,8±0,28* -0,6±0,29* -1,9±0,33* 2000) Diferencia media respecto al -0,6-1,4* -1,3* -2,6* Nivel basal (%) 10,31 10,13 Cambio medio respecto al basal +0,09-0,89 Diferencia media respecto al -0,98 Nivel basal (%) 10,21 10,25 10,36 Cambio medio respecto al basal +0,83-1,45-1,76 Diferencia media respecto al -2,28-2,59 Nivel basal (%) 10,4±0,22 10,0±0,22 10,2±0,22 10,2±0,21 10,3±0,22 Cambio medio respecto al basal +0,7±0,17* +0,2±0,17-0,3±0,17* -0,3±0,17* -0,9±0,18* Diferencia media respecto al -0,5-1,0* -1,0* -1,6* CCT-001 (Chilcott y cols., 2001) CCT-011 (Chilcott y cols., 2001) PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000) Cambio medio respecto al basal +0,43±0,86-0,48±1,51-0,95±1,22-0,96±1,61* Cambio medio respecto al basal -0,02±0,99-1,08±1,47* Nivel basal (%) 10,9±0,26 10,3±0,26 10,4±0,26 10,4±0,25 10,6±0,26 Cambio medio respecto al basal +0,8±0,2* +0,3±0,2-0,1±0,203 0,0±0,19-0,6±0,20* Diferencia media respecto al -0,5-1,0* -0,9* -1,4* 21

22 total. Tabla 5. Efecto de pioglitazona sobre la GPA (mg/dl) en pacientes no tratados previamente con otros ADO y en la población Pacientes no tratados previamente con otros ADO Total población PNFP-001 (Chilcott y cols., PNFP-026 (Chilcott y cols., Pioglitazona (mg) Placebo 7, Nivel basal 228,8 225,2 236 Cambio medio respecto al basal +14,41-41,44-64, ) Diferencia media respecto al -3,1-4,4 Nivel basal ,65 Cambio medio respecto al basal +3,6-57, ) Diferencia media respecto al -61,26 PNFP-012 (Chilcott y cols., Placebo 7,5/15/30 15/30/45 Nivel basal 248,6 243,2 236 Cambio medio respecto al basal +30,63-32,43-64, ) Diferencia media respecto al -63,06-95,49 Nivel basal 268,1±7,93 263,2±7,9 267,0±7,94 269,4±7,72 275,5±8,05 Cambio medio respecto al basal +9,4±6,72-18,1±6,77* -29,6±31,8* -31,8±6,66* -55,9±6,90* 2000) Diferencia media respecto al -27,5* -39,1* -41,2-65,3* PNFP-001 (Aronoff y cols., CCT-001 (Chilcott y cols., 2001) CCT-011 (Chilcott y cols., 2001) Cambio medio respecto al basal (%) Cambio medio respecto al basal (%) +2,8±14,2-11,1±17,0-15,7±15,6-20,4±17,3 +3,2±16,5-14,0±16,2 *P<0,05 22

23 Efecto sobre el perfil lipídico En la tabla 7 se muestran el efecto de la pioglitazona sobre el perfil lipídico (triglicéridos, HDL colesterol, colesterol total y LDL colesterol) en la población total (no se disponen de datos sobre la población no tratada previamente con ADO) del estudio PNFP-001. Los triglicéridos disminuyeron en todos los grupos de tratamiento respecto al inicio de tratamiento, siendo estadísticamente significativo en los grupos de 15, 30 y 45 mg. El HDL colesterol aumentó en todos los grupos incluyendo el grupo, siendo el % de cambio medio respecto al nivel basal estadísticamente significativo en todos los grupos. El colesterol total y el LDL colesterol aumentaron ligeramente tanto en el grupo como en el experimental. Tabla 7. Efecto de la pioglitazona sobre los lípidos en el estudio PNFP-001. TG HDL Colesterol Colesterol total LDL Colesterol *P<0,05 Pioglitazona (mg) Placebo 7, Nivel basal 262,8±34,4 319,0±34,2 283,8±34,4 261,1±33,4 259,7±34,9 Variación (%) de la media respecto al basal +4,8±4,7 +8,9±4,7-9,0±4,7* -9,6±4,7* -9,3±4,8* Diferencia (%) de las medias respecto al +4,1-13,8-14,4-14,1 Nivel basal 41,7±1,24 40,5±1,24 40,4±1,24 40,8±1,2 40,7±34,87 Variación (%) de la media respecto al basal +8,1±2,03* +7,9±2,1* +14,1±1,6* +12,2±2,0* +19,1±2,1* Diferencia (%) de las medias respecto al -0,2 +6,0 +4,1 11,0* Nivel basal 224,6±5,4 214,5±5,4 220,0±5,5 222,7±5,3 213,7±5,5 Variación (%) de la media respecto al basal +4,4±1,6* +2,3±1,6 +4,6±1,6* +3,3±1,5 +6,4±1,6* Diferencia (%) de las medias respecto al -2,1 +0,2-1,1 +2,0 Nivel basal 138,8±4,5 122,9±4,5 131,9±4,6 135,6±4,3 126,8±4,6 Variación (%) de la media respecto al basal +4,8±2,6 +1,0±2,7 +7,2±2,67* +5,2±2,5 +6,0±2,7* Diferencia (%) de las medias respecto al -3,8 +2,4 +0,4 +1,2 23

24 4.- Pioglitazona en tratamiento combinado: resultados Efecto en la glucemia: HbA1c y GPA En todos los EC revisados (tablas 8 y 9 respectivamente) tanto la HbA1c como la GPA experimentaron una reducción mayor entre el periodo basal y el final del tratamiento en el grupo tratado con la combinación con pioglitazona comparado con el grupo tratado con la combinación con. Tabla 8. Efecto de la pioglitazona en la HbA1c (%) en terapia combinada. Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + monoterapia Terapia combinada Media (±ES ó Intervalo de confianza 95%) pioglitazona 45 Nivel basal 7,9±0,3 8,9±0,3 Cambio medio respecto al basal PNFP-010 0±0,2-1,7±0,3* pioglitazona 15 pioglitazona 30 Nivel basal 9,9 (9,9;10,1) 10,0 (9,8;10,2) 9,9 (9,7;10,1) Variación respecto al basal +0,1 (-0,1;0,2) -0,8 (-1,0;-0,6) -1,2 (-1,4;-1,0) Diferencia respecto al PNFP-014 Insulina + -0,9 (-1,2;-0,6) -1,3 (-1,6;-1,0) Insulina + pioglitazona 15 Insulina + pioglitazona 30 Nivel basal 9,75 9,75 9,84 Variación respecto al basal -0,26-0,99* -1,26* Diferencia respecto al PNFP-027 (Chilcott y cols., 2001) Metformina + -0,73 (-1,00;0,47)* -1,00 (-1,27;0,74)* Metformina + pioglitazona 30 Nivel basal 9,77 9,92 Variación respecto al basal +0,19-0,64 Diferencia respecto al OCT-003 (Chilcott y cols., 2001) pioglitazona 15-0,83 (-1,15;0,51) pioglitazona 30 pioglitazona 45 Nivel basal 9,62 10,23 103,32 9,81 Variación Respecto al basal +0,47-0,65-1,15-1,09 *P<0,05 24

25 Tabla 9. Efecto de la pioglitazona en la GPA (mg/dl) en terapia combinada Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + monoterapia Terapia combinada Media (Intervalo de confianza 95%) pioglitazona 45 Nivel basal 159±13 184±15 Cambio medio respecto al basal +25±22-50±12* PNFP-010 pioglitazona 15 pioglitazona 30 Nivel basal 236 (227;245) 247 (238;256) 239 (230;248) Variación respecto al +5,6 (-1,9;13,1) -33,8 (-41,4;26,3)* -52,3 (-59,7;-44,8)* basal Diferencia respecto al PNFP-014 Insulina + -39,4 (-51,5;-27,4)* -57,9 (-69,8;-45,9)* Insulina + pioglitazona 15 Insulina + pioglitazona 30 Nivel basal 221,6 221,6 228,8 Variación respecto al basal 0,0-34,5* -48,0* Diferencia respecto al -34,5 (-50,45;+19,8)* -48,0 (-64,9;+32,4)* PNFP-027 Metformina + Metformina + (Chilcott y cols., pioglitazona ) Nivel basal 259,4 254 Variación respecto al basal 5,4-43,2 Diferencia respecto al -37,8 (-48,0;+25,22) *P<0,05 Efecto sobre el perfil lipídico Los niveles de TG en el grupo pioglitazona 30 en combinación disminuyeron comparado con el grupo en combinación en los EC PNFP- 010, PNFP-014 y PNFP-027, con caídas del orden de 50 mg/dl. Los niveles de HDL aumentaron en el grupo pioglitazona en combinación comparado con el grupo control y no se produjeron cambios apreciables en los niveles de LDL-colesterol y colesterol total. Los detalles de los resultados sobre TG, HDL, LDL-colesterol y HDL-colesterol de los EC se muestran en las tablas 10,11,12 y 13, respectivamente. Si bien hay que resaltar que aunque los resultados globales de cada EC se muestran agrupados según la variable de medida, los resultados están expresados de distinta forma. En los siguientes EC: Miyazaki y colaboradores (2001), PNFP

26 y PNFP-027, los valores están expresados como % de cambio de la media tanto respecto al nivel basal como al grupo en combinación y en el PNFP-014 como valor absoluto. En el estudio OCT-003, se observó una disminución estadísticamente significativa en los grupo pioglitazona 30 y 45 en combinación frente al grupo, sin que se observase ningún cambio en los niveles de colesterol total (Chilcott y cols., 2001). Los niveles de HDL-colesterol también se incrementaron en todos los grupos de tratamiento, siendo estadísticamente significativo en el grupo tratado con pioglitazona 45. Tabla 10. Efecto de la pioglitazona en TG (mg/dl) en tratamiento combinado Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + monoterapia Terapia combinada Media (Intervalo de confianza 95%) pioglitazona 45 Nivel basal 123±12 138±15 Cambio medio respecto al basal 1±11-33±11 PNFP-010 pioglitazona 15 pioglitazona 30 Nivel basal 259 (205;218) 272 (232;312) 260 (220;299) Variación respecto al basal +10,2 (3,7;16,6)* -6,4 (-12,9;+0,1) -15,9 (-22,4;-9,4)* (%) Diferencia respecto al (%) PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + -16,3 (-26,9;-69,2)* -26 (-36,4;-15,7)* Insulina + pioglitazona 15 Insulina + pioglitazona 30 Nivel basal Variación respecto al basal +10,6-11,5-50 Diferencia respecto al -22,1 (-69,9;+24,8) -60,2 (-107;-13,3)* Metformina + Metformina + PNFP-027 pioglitazona 30 Nivel basal 300,4±25,9 298±24,9 Variación respecto al basal (%) Diferencia respecto al (%) *P<0,05 8,5±3,7-9,7±3,58* -18,2* 26

27 combinado Tabla 11. Efecto de la pioglitazona en HDL-colesterol (mg/dl) en tratamiento Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + monoterapia Terapia combinada Media (Intervalo de confianza 95%) pioglitazona 45 Nivel basal 37±2 35±3 Cambio medio respecto al basal -1±1 1±2 PNFP-010 pioglitazona 15 pioglitazona 30 Nivel basal 43 (41;45) 41 (40;43) 42 (40;44) Variación respecto al -1,0(-3,8;+1,9) +5,0 (+2,1;+7,8)* +12,0 (+9,2;+14,8)* basal (%) Diferencia respecto al (%) PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + +5,9 (+1,3;+10,5)* +12,9 (+8,4;+17,5)* Insulina + pioglitazona 15 Insulina + pioglitazona 30 Nivel basal 42,5 43,3 42,9 Variación respecto al basal -0,8 +2,32* +2,7* Diferencia respecto al +2,7 (+0,8;+5)* +3,48 (+1,16;+5,4)* PNFP-027 Metformina + Metformina + pioglitazona 30 Nivel basal 42,1±1,0 42,9±1 Variación respecto al basal (%) 1,5±1,9 +10,2±1,8* Diferencia respecto al (%) +8,7* *P<0,05 27

28 combinado Tabla 12. Efecto de la pioglitazona en colesterol total (mg/dl) en tratamiento Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + Terapia combinada monoterapia Media (Intervalo de Confianza 95% ó ± Error estándar) pioglitazona 45 Nivel basal 172±6 169±5 Cambio medio respecto al basal -1±5-7±6 PNFP-010 pioglitazona 15 pioglitazona 30 Nivel basal 212 (205;218) 212 (205;219) 214 (208;221) Variación respecto al basal (%) +4,1 (1,7;6,5)* +1,4 (-1,0;+3,9) +2,3 (-0,1;+4,7) Diferencia respecto al (%) PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + -2,6 (-6,5;+1,2) -1,7 (-5,6;+2,1) Insulina + pioglitazona 15 Insulina + pioglitazona 30 Nivel basal Variación respecto al basal -3,1 0-1,9 Diferencia respecto al +3,1 (-4,3;+10,4) +1,5 (-5,8;+8,9) PNFP-027 Metformina + Metformina + pioglitazona 30 Nivel basal 211,9±4,3 212,8±4,1 Variación respecto al basal (%) 1,1±1,3 4,1±1,2* Diferencia respecto al (%) *P<0,05 3,0 28

29 Tabla 13. Efecto de la pioglitazona en tratamiento combinado sobre las cifras de LDL-colesterol (mg/dl) Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + monoterapia Terapia combinada Media (Intervalo de confianza 95%) pioglitazona 45 Nivel basal 111±5 107±4 Cambio medio respecto al basal 0±4-2±6 PNFP-010 pioglitazona 15 pioglitazona 30 Nivel basal 124 (118;130) 124 (118;130) 127 (121;132) Variación respecto al +7,0 (+3,7;+10,4)* +4,8 (+1,5;8,1)* +6,6 (+3,2;+9,9)* basal (%) Diferencia respecto al (%) -2,2 (-7,5;+3,1) -0,4 (-5,8;+4,9) PNFP-014 Insulina + Insulina + pioglitazona 15 Insulina + pioglitazona 30 Nivel basal 131,95±3,05 127,33±3,07 121,69±3,06 Variación respecto al basal (%) Diferencia respecto al -1,41±1,74 +5,05±1,71* +2,83±1,80 6,46* 4,24 Metformina + Metformina + PNFP-027 pioglitazona 30 Nivel basal 118,0±3,2 119,3±3,1 Variación respecto al basal (%) Diferencia respecto al (%) *P<0,05 11,9±6,9 7,7±6,65* -4,2 Efecto en el peso Al igual que ocurre en los estudios de pioglitazona en monoterapia, en los que se observa un incremento en el peso durante el periodo del estudio dosis dependiente (Aronoff y cols., 2000; Chilcott y cols., 2001), en los estudios en combinación el peso corporal también se incrementó en los grupos tratados con pioglitazona respecto al grupo control. El efecto es dosis dependiente y con la excepción del estudio OCT-003, fue mayor cuando se combinó pioglitazona con insulina o metformina que cuando se asoció a sulfonilurea (tabla 14). En una revisión sobre seguridad y tolerancia (Belcher y Matthews, 2000) se estimaron los cambios en el peso a partir de los estudios en monoterapia y en combinación. Se 29

30 observó un incremento continuado del peso en los estudios europeos, japoneses y americanos durante todo el periodo de recogida de datos (60 semanas para los estudios europeos y japoneses, y 84 semanas para los americanos). Por otro lado, la ganancia en peso parece ser mayor en los estudios americanos, si bien, esto puede ser debido a que en los EC europeos se hacía un mayor énfasis en el consejo dietético y en el seguimiento de dietas controladas para reducir el aumento de peso durante el tratamiento. Tabla 14. Efecto de la pioglitazona en peso (kg) en tratamiento combinado Estudio Miyazaki y cols. (2001) Placebo + monoterapia Terapia combinada Media (Intervalo de confianza 95% ó ± ES) pioglitazona 45 Nivel basal 81.4± ±3.6 Cambio medio respecto al basal 0.3± ±1.4* PNFP-010 pioglitazona 15 pioglitazona 30 Variación respecto al basal * +2.9* Insulina + PNFP-014 Insulina + pioglitazona 15 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + pioglitazona 30 Variación respecto al basal PNFP-027 (Chilcott y cols., 2001) Metformina + Metformina + pioglitazona 30 Nivel basal Variación respecto al basal Diferencia respecto al *P<0, (+1.72;+3.23) 5.- Eficacia frente a otra tiazolidindiona: rosiglitazona En el único EC prospectivo y aleatorizado (n=186) publicado hasta el momento (Khan y cols., 2002) no se observaron diferencias en el control de la glucemia (HbA1c) y en la ganancia de peso entre el grupo tratado con pioglitazona y el tratado con rosiglitazona tras 4 semanas en tratamiento. Se detectaron cambios en el colesterol total y el LDL-colesterol, reduciéndose significativamente más en el grupo tratado con pioglitazona. En cuanto a las cifras de TG se observó en el grupo tratado con rosiglitazona un aumento, mientras que en el grupo tratado con pioglitazona los niveles de TG disminuyeron, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativas entre ambos grupos (Khan y cols., 2002). 30

31 En un estudio retrospectivo de historias clínicas (n=605) publicado por Boyle y col. se evaluaron los efectos de pioglitazona y rosiglitazona sobre la glucemia y lípidos. La disminución en la HbA1c fue estadísticamente equivalente entre los dos grupos (1,04% con PIO vs. 1,18% con ROS) mientras que se observaron diferencias estadísticamente significativas en la disminución de los triglicéridos (-55,17 mg/dl con PIO vs. -13,34 mg/dl con ROS), del colesterol total (-8,45 mg/dl con PIO vs. +4,81 mg/dl con ROS) y del LDL-colesterol (-5,05 mg/dl con PIO vs. +3,56 mg/dl con ROS) en el grupo tratado con pioglitazona. Las diferencias observadas en el HDLcolesterol no fueron estadísticamente significativas (+2,65 mg/dl con PIO vs. -0,12 mg/dl con ROS) (Boyle y cols., 2002). 6.- Eficacia frente a otras combinaciones de ADO Hasta la fecha no se han publicado estudios en los que se comparen directamente una combinación de pioglitazona+ado frente a una combinación de otros ADO, por lo que no existe evidencia de si la adición de pioglitazona a metformina o sulfonilurea es más efectivo en el control de la glucemia que el tratamiento combinado con sulfonilurea asociado a metformina. C) Seguridad 1.- Descripción Teratogénesis Categoría C. No existen ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La información actual sugiere que niveles anormales de glucosa durate el embarazo está asociado a una mayor incidencia de anormalidades congénitas y a un incremento en la morbi mortalidad neonatal, por lo que los expertos recomiendan que durante el embarazo se utilice insulina y mantener los niveles de glucemia lo más próximo posible a los 31