1 de 5. INFORME 5: Sesión de comunicaciones orales sobre melanoma - Chicago, sábado 4 de junio de 2017

Transcripción

1 1 - Tratamiento adyuvante Las tres primeras comunicaciones orales de melanoma se refieren al tratamiento adyuvante. Los pacientes con melanoma en estadio III o estadio IV resecado tienen un elevado riesgo de recaída. Abstract A phase III randomized study of adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon alfa-2b for resected high-risk melanoma (U.S. Intergroup E1609): Preliminary safety and efficacy of the ipilimumab arms. El primero de estos estudios requiere una explicación previa. Hay publicado un ensayo de ipilimumab en adyuvancia en el que se demuestra aumento de supervivencia global respecto al placebo, pero debido a la dosis elegida -10 mg/kg- la toxicidad de aquel ensayo fue demasiado elevada. En nuestro medio la dosis de 10 mg/kg no está aprobada, mientras que en EEUU, que sí tiene aprobada dicha dosis, muchos profesionales utilizan 3 mg/kg (dosis estándar para enfermedad avanzada) para reducir la toxicidad. Hoy se presentaron resultados del ensayo E1609 (abs 9500), que comparó dos dosis de ipilimumab -3 mg/kg y 10 mg/kg- frente al interferón a dosis altas. Se reclutaron 1670 pacientes con un melanoma en estadio localmente avanzado IIIB, IIIC o resecado M1a o M1b. Realmente aún no se ha alcanzado el número mínimo de eventos y, por tanto, todavía no debería haberse comunicado ningún resultado, pero debido a lo ya comentado hubo presión para que, al menos, se adelantaran los datos de toxicidad de las dos dosis de ipilimumab. Como era de esperar, la dosis de 10 mg/kg resultó más tóxica: apareció toxicidad de grado 3-4 en el 57% de los pacientes frente a un 36% con la dosis estándar de 3 mg/kg. Además, hubo 8 muertes tóxicas en el primer grupo frente a 2 en el segundo. La tasa de supervivencia libre de recaída a 3 años, sin embargo, fue idéntica: 54% frente a 56%, respectivamente. La comunicación actual no contribuye a establecer un estándar de tratamiento en nuestro medio, puesto que faltan los resultados del brazo de interferón. Si acaso, justifica el uso de la dosis de 3 mg/kg de ipilimumab que se ha venido empleando en Norteamérica. Abstract Adjuvant bevacizumab as treatment for melanoma patients at high risk of recurrence: Final results for the AVAST-M trial. El segundo ensayo de adyuvancia presentado AVAST-M (abs 9501)- analizaba el valor del bevacizumab administrado durante un año a la dosis de 7,5 mg/kg cada 3 semanas frente a observación. Se incluyeron 1320 en pacientes con estadio IIB, IIC y III. Con una mediana de seguimiento de 6 años, el intervalo libre de enfermedad resultó ligeramente superior con bevacizumab (51% frente a 45%), pero no hubo diferencias en cuanto a intervalo libre de metástasis a distancia (59% y 54%) o supervivencia global (64% frente a 63%, 1 de 5

2 respectivamente). Incluso se observó que, una vez se producía la recaída, los pacientes que habían recibido el fármaco tenían peor supervivencia. El dato más interesante del trabajo es la detección de ADN tumoral circulante, que claramente se relacionó con la supervivencia global. Este resultado puede contribuir a que el ADN tumoral circulante acabe convirtiéndose en una herramienta útil para el seguimiento. Abstract A randomized multicenter phase 3 trial of adjuvant fotemustine versus surveillance in high risk uveal melanoma (UM) patients (FOTEADJ).. El tercer ensayo FOTEADJ (abs 9502) evaluó la fotemustina adyuvante frente a observación en melanoma ocular. Se incluyeron 224 pacientes seleccionados por tener alto riesgo (tamaño superior a 18 mm, o superior a 15 mm con afectación de esclerótica o desprendimiento de retina, o monosomía del cromosoma 3). Se administraba el fármaco durante 8 ciclos. Debido a la toxicidad, solo el 58% de los pacientes completó el tratamiento previsto. Tras una mediana de seguimiento de 3 años, la supervivencia libre de metástasis fue del 61% frente a 59% con observación y, la supervivencia global, del 80% en ambos brazos. Por tanto, el resultado fue negativo. Con todos estos resultados, puede concluirse que hoy en día no tenemos un tratamiento adyuvante estándar para el melanoma de alto riesgo. Bevacizumab y fotemustina quedan descartados. El interferón cuenta cada vez con menos defensores, y el ipilimumab todavía no puede considerarse un estándar. El revisor de los estudios recomendó, además, esperar a datos de supervivencia global, puesto que en la enfermedad avanzada la dosis más elevada de ipilimumab ofrece mejor supervivencia que la dosis baja y no se puede descartar que vaya a pasar lo mismo en adyuvancia. Por tanto, en adyuvancia seguimos esperando. 2 - Inmunoterapia y terapia dirigida Los dos siguientes ensayos de melanoma ofrecen resultados a medio-largo plazo de un ensayo de inmunoterapia y otro de terapia dirigida. Abstract Long-term outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab (pembro) treatment. El ensayo KeyNote 006 (abs 9504) comparó dos dosis de pembrolizumab frente a ipilimumab en primera línea y estableció la superioridad del anti-pd1 frente al anti-ctla4. Ahora, tras una mediana de seguimiento de 34 meses, la supervivencia libre de progresión con pembrolizumab es del 31% y, la supervivencia global, del 50% (mediana 32 meses). El 19% de todos los pacientes adscritos a los brazos de 2 de 5

3 pembrolizumab completaron los dos años previstos de tratamiento y suspendieron el fármaco según lo previsto en el protocolo. De ellos, un 23% estaba en remisión completa y el 95% la mantiene (23 de 24 pacientes), mientras que un 65% estaba en remisión parcial y el 91% de ellos la mantiene (64 de 68 pacientes). Por tanto, se han producido solo 5 progresiones en estos dos grupos de pacientes: de ellos, 4 han vuelto a recibir el fármaco con buena respuesta, Finalmente, un 12% de la población había alcanzado una estabilización como mejor respuesta en el momento de suspender el tratamiento: el 83% se mantuvo sin cambios (10 de 12 pacientes). Globalmente, y con una mediana de seguimiento post-fin de tratamiento de 9,7 meses, el 91% de las respuestas se mantiene. Abstract Five-year overall survival (OS) update from a phase II, open-label trial of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600 mutant unresectable or metastatic melanoma (MM). El segundo trabajo se refiere al ensayo en fase II con la combinación de dabrafenib y trametinib dos brazos con trametinib 2 mg o trametinib 1 mg/día- frente a dabrafenib solo en melanoma con mutación BRAF (abs 9505). A partir del tercer año se aprecia un aplanamiento en las curvas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global, que se mantiene a los 5 años. Los datos a 5 años indican tasas de supervivencia libre de progresión del 13% y 9% en los dos brazos de la combinación y tasas de supervivencia global del 28% y 33%, respectivamente. Como era de esperar, los datos son mejores en la población de pacientes con LDH normal y con menos de 3 localizaciones metastásicas. El grupo de pacientes que recibió la dosis estándar de la combinación y presentaba LDH normal tuvo una supervivencia del 45% a 5 años. Estos dos trabajos demuestran que un porcentaje apreciable de pacientes con melanoma diseminado sobrevive a largo plazo y sugiere que los datos observados a 3 años reflejan lo que ocurrirá con un seguimiento más prolongado. Una pregunta interesante es si se puede suspender la medicación pasado un tiempo con respuesta mantenida. En el caso de la inmunoterapia, el estudio de pembrolizumab indica que la respuesta es sí, mientras que en el caso de las terapias dirigidas la cuestión es mucho más dudosa y lo aconsejable es mantener el tratamiento de forma indefinida. Otra pregunta interesante es si, tras la suspensión de un tratamiento es posible retratar con la misma opción. Abstract Five-year overall survival (OS) update from a phase II, open-label trial of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600 mutant unresectable or metastatic melanoma (MM). 3 de 5

4 En el caso de la inmunoterapia hay pocos datos, pero en el caso de la terapia dirigida se han presentado resultados indicando buen control de la enfermedad con el retratamiento (abs 9512). 3 - Metástasis cerebrales El tercer trío de presentaciones se ha centrado en las metástasis cerebrales, que constituyen una necesidad no cubierta en el campo del melanoma avanzado. Los trabajos abordan el tratamiento sistémico sin incluir obligatoriamente el tratamiento local. Abstract COMBI-MB: A phase II study of combination dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600 mutant (mut) melanoma brain metastases (MBM). Combi-MB (abs 9506) es un ensayo en fase II con la combinación de dabrafenib y trametinib para melanoma mutado en BRAF. El trabajo incluía 4 grupos de enfermos: asintomáticos en primera línea, asintomáticos previamente tratados, asintomáticos con mutaciones distintas de V600E y sintomáticos. El primer grupo contaba con 76 participantes, mientras que los otros grupos reunieron solo pacientes cada uno. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenía solo una metástasis. En el grupo principal, la tasa global de respuestas fue del 58% (4% de respuestas completas), la duración de la respuesta fue de 6,5 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión 5,6 meses y la mediana de supervivencia global 10,8 meses. Un 13% de la población recibió radioterapia durante el tratamiento y otro 34% con posterioridad. Abstract Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204. El ensayo CheckMate 204 (abs 9507) analizaba la combinación de ipilimumab (3 mg/kg) más nivolumab (1 mg/kg durante la concomitancia y luego 3 mg/kg) en pacientes con metástasis cerebrales de hasta 3 cm. Se presentaron datos de 75 pacientes: respuestas completas 21%, parciales 33% y estables 5%, con una mediana de duración de respuesta no alcanzada (aunque el seguimiento aún es muy corto). Un 52% de los pacientes sufrió toxicidad de grado 3-4 y un 25% suspendió el tratamiento por toxicidad. Abstract A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). Finalmente, el ensayo ABC (abs 9508) estudió el papel de la inmunoterapia en tres brazos. Los dos primeros incluían pacientes asintomáticos en primera línea tratados bien con ipilimumab y nivolumab (mismas dosis que en el estudio anterior), bien con nivolumab. El tercer grupo trataba con nivolumab a enfermos sintomáticos 4 de 5

5 o previamente tratados o con metástasis meníngeas. En este tercer grupo, como era de esperar, los resultados fueron pobres, sin respuestas objetivas. En los otros dos grupos, las tasas de respuesta completa fueron 15% y 12%, respectivamente, y las de respuesta parcial 27% y 6%, respectivamente. Estos resultados mejoraban ligeramente cuando se retiraban los pacientes previamente tratados con inhibidores de BRAF-MEK. Los pacientes con metástasis cerebrales incluidos en estos tres trabajos tenían características similares. Es importante considerar que se trata de una población muy seleccionada en virtud del número de lesiones y de la ausencia de síntomas neurológicos. En población no seleccionada es fundamental considerar desde el primer momento cómo compaginar el tratamiento sistémico con el tratamiento local, ya sea radioterapia holocraneal, radiocirugía o cirugía. Este tema no ha sido abordado en los trabajos presentados hoy. La principal conclusión es que, en una población seleccionada (de buen pronóstico), es posible administrar de entrada un tratamiento sistémico. A pesar de ello, los datos muestran que la mayoría de los pacientes ha fallecido, por lo que seguimos hablando de una necesidad no cubierta. 5 de 5