11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Carruthers, Malcolm E. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino
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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/58 A61P 15/08 // (A61K 31/568 A61K 31:58) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Utilización de danazol para el tratamiento del hipogonadismo en el hombre. 30 Prioridad: GB Titular/es: Multimed Limited Suite nº 20, Harmont House, 20 Harley Street London W1N 1AL, GB 45 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Carruthers, Malcolm E. 45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid
2 DESCRIPCIÓN Utilización de danazol para el tratamiento del hipogonadismo en el hombre. 5 La presente invención se refiere al tratamiento del hipogonadismo en los hombres, sea este debido a una absoluta o relativa deficiencia de testosterona. Específicamente, la invención se refiere a la utilización de composiciones que comprenden una dosis farmacéuticamente efectiva de [1,2]oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol; también conocido como danazol, Danol, Azol (en Australia) y Danocrine (en USA), en tales tratamientos La deficiencia en andrógenos en los varones que envejecen, también conocida como el climatério masculino y la menopausia masculina y la andropáusia causa un patrón de síntomas muy característico que fue reconocido por primera vez hace cerca de sesenta años (Werner, A. JAMA 112,15: ). Tal como se describió en aquella época, el síndrome incluye pérdida de energía, motivación y libido, depresión, irritabilidad, dolor y rigidez de las articulaciones e incluso síntomas tan típicos de la menopausia femenina como las sudoraciones nocturnas y los rubores. Se ha descubierto (Carruthers, M. The Male Menopause, Harpercollins, Londres, 1996) que los síntomas asociados con dicha afección son debidos a una insuficiencia absoluta o relativa de testosterona, en particular la última, causada por la reducción en la testosterona libre activa (FAT) que es una falta de testosterona presente en estado libre en el plasma sanguíneo. In vivo la testosterona puede estar unida a la globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG) y en menor grado, a la albúmina. Cuando está unida, la testosterona no se encuentra libremente disponible para el organismo o biodisponible. Una de las mejores mediciones de ello es el Indice de Andrógeno Libre (FAI). Dicho índice se calcula dividiendo la testosterona total (TT) entre la globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG) y multiplicando por cien para expresarlo en forma de porcentaje. En el varón sano asintomático, este se encuentra generalmente oscilando entre el 70 y 100%. Los síntomas de la andropáusia aparecen regularmente cuando este cae por debajo del 50%, excepto en pocos casos cuando el TT es bajo y el cuerpo parece compensar reduciendo los niveles de SHBG para mantener el FAI. Se ha descubierto que el hipogonadísmo y también la menopausia masculina se pueden evitar o tratar liberando la testosterona unida, haciéndola de nuevo biodisponible. La testosterona se puede liberar, por ejemplo: 1. Disminuyendo el número de lugares de unión disponibles para la testosterona in vivo, por ejemplo, reduciendo el nivel de SHBG utilizando compuestos que antagonizan la acción estimuladora de la síntesis de SHBG de los andrógenos, y/o 2. Introduciendo un agente que compite por los lugares de unión, desplazando de esta forma la testosterona unida que regresa a la circulación sistémica. Los compuestos farmacéuticos, farmacológicos y biológicos que pueden actuar efectivamente incluyen la etisterona y los derivados de la etisterona y/o sus precursores. Uno de tales compuestos, el danazol, es un agente terapéutico bien establecido extensamente utilizado en las mujeres para el tratamiento de una pluralidad de estados tales como la endometriósis, menorrágia estados benignos de los senos tales como la mastálgia y las enfermedades císticas. Su utilización en el hombre no está extendida y ha estado limitada al tratamiento del incremento de los senos masculinos (ginecomástia) y a una investigación limitada de su utilización como anticonceptivo masculino. Las utilizaciones previas del danazol en las mujeres y hombres han sido todas a concentraciones relativamente elevadas, por ejemplo en dosis de 200 a 600 mg, y a tales concentraciones se ha demostrado que se reduce la concentración total de testosterona en plasma. Actualmente se ha descubierto que la utilización de danazol en los varones a niveles de dosis más reducidos que los que se utilizarían convencionalmente, por ejemplo a una dosis diaria no superior a 100 mg, es notablemente efectivo en reintroducir la testosterona en la circulación sistémica en forma de Testosterona Libre Activa; la FAT se incrementa, resultando en un tratamiento altamente efectivo de los síntomas asociados con el hipogonadismo y con la menopausia masculina. 2
3 5 10 El Danazol es efectivo, no es hepatotóxico y no tiene acción intrínseca andrógenica, estrogénica o progestogénica. Es un agente ideal para desplazar, y por consiguiente activar, la testosterona debido a que presenta una elevada afinidad por los receptores de los andrógenos, una baja afinidad por los receptores de la progesterona y no interactúa significativamente con los receptores del estrógeno. La importancia de administrar solamente dosis bajas de Danazol, por ejemplo no más de 50 a 100 mg diarios, a los hombres en tratamiento por hipogonadismo es debida a que a dichas dosis bajas, tal como se demuestra en los estudios clínicos descritos más adelante en la presente solicitud, se produce la supresión directa de la síntesis de SHBG por el hígado, con el correspondiente incremento en FAI, aparentemente sin una reducción de la producción endógena total de testosterona. Según la presente invención, el danazol se utiliza en la preparación de un medicamento para el tratamiento del hipogonadismo en los varones El medicamento puede estar previsto para el tratamiento del hipogonadismo causado por cualquier causa biológica o física. En particular, el medicamento puede estar previsto para el tratamiento de cualquier estado en el que la testosterona libre sistémica esté reducida debido a un nivel elevado de SHBG, por ejemplo, estados causados por el tratamiento concurrente/anterior con estrógenos, anticonvulsivos y/o la exposición a xenoestrógenos. El medicamento puede estar previsto para el tratamiento de los seres humanos masculinos. El medicamento también puede consistir en una preparación farmacéutica veterinaria para el tratamiento de los animales macho (tales como los toros o carneros) cuando los síntomas de hipogonadismo representan un problema, por ejemplo en la ganadería de cría. Preferiblemente, el danazol se utiliza en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la menopausia masculina. Preferiblemente no se utilizan en la preparación del medicamento más de 100 mg de danazol, [1,2],oxazolo[4,5- b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol, por dosis diaria, preferiblemente la dosis diaria de [1,2],oxazolo[4,5-b]- 17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol está comprendida entre 25 y 100 mg. La dosis osciló según el peso corporal, y las concentraciones de TT y SHBG. El danazol se puede administrar por sí solo o como un accesorio en otros procedimientos para aliviar los problemas de disfunción sexual masculina, tales como las enfermedades de la líbido y la impotencia, tales como las aplicaciones de alprostadil (Caverject and Medicated Urethral Systems for Erection-MUSE) y los fármacos para incrementar la relajación del cuerpo cavernoso en el pene, por ejemplo los que incrementan la producción de óxido nítrico tales como las preparaciones orales de sildenafil (Viagra). Según la presente invención, en todavía otro aspecto el danazol, junto con la testosterona se utilizan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la menopausia masculina. Preferiblemente, la testósterona es sintética. Se debe subrayar que la acción de la testosterona natural y endógena también se incrementa cuando se utiliza el medicamento Preferiblemente no se utilizan más de 100 mg de [1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol con testosterona por dosis diaria en la preparación del medicamento, estando preferiblemente comprendida la dosis diaria de [1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol entre 25 a 100 mg. Preferiblemente, la dosis diaria de testosterona utilizada en la preparación del medicamento oscila entre 80 y 240 mg. Las dosis de [1,2],oxazolo [4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol y testosterona varían según el peso coroporal, las concentraciones de TT y SHBG. Según todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento farmacéuticamente aceptable en una forma de dosis de 25 mg o 50 mg o 75 mg o 100 mg de danazol y excipiente por día. 55 Preferiblemente, el medicamento farmacéuticamente aceptable también incluye testosterona. Según todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento farmacéuticamente aceptable que incluye danazol y testosterona Descripción detallada de la invención A continuación se ilustrarán las formas de realización de la presente invención, haciendo referencia a los dibujos en los que la Figura 1 es un gráfico que muestra las calificaciones de la Lista de Comprobación de Andropáusia (ACL) en las visitas a la clínica (visita 1-6) en comparación con las calificaciones ACL de múltiples sujetos en regímenes de Restandol (TU), Restandol con Danazol (TU+D), Mesterolona (ME), Mesterolona + Danazol (ME+D), Cristales de Testosterona Fundida (TI) y Cristales de Testosterona Fundida + Danazol (TI+D); 3
4 La Figura 2 es un gráfico que muestra la actividad sexual total por mes reportada por los sujetos después de cada visita a la clínica, para los regímenes de dosis detallados en la descripción de la Figura 1; 5 La Figura 3 es un gráfico que muestra la concentración de testosterona medida en los sujetos en cada visita a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la Figura 1; La Figura 4 es un gráfico que muestra la concentración de globulina enlazante de hormona sexual (SHBG) medida en los sujetos en cada vista a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la Figura 1; La Figura 5 es un gráfico que muestra el índice de porcentaje de índice de andrógeno libre (FAI) de los sujetos en cada vista a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la Figura 1; La Figura 6 es un gráfico que muestra las concentraciones de FSH en los sujetos en cada vista a la clínica, para los regímenes de dosis mostrados en la Figura 1; La Figura 7 muestra la concentración de hormona luteinizante presente en los sujetos en cada visita a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la Figura 1; La Figura 8 muestra la concentración de estrógeno presente en los sujetos en cada vista a la clínica, para los regímenes de dosis mostrados en la Figura 1; y La Figura 9 muestra la concentración de antígeno específico de próstata (PSA) presente en los sujetos en cada visita a la clínica, para los regímenes de dosis descritos en la Figura El [1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol, también conocido como danazol (Danol) es uno de entre una serie de esteroides heterocíclicos distinguidos por la presencia de un grupo isoxiazole en el anillo A del compuesto paterno etisterona (17beta-hidroxi-17-alfa-prengn-4-en-20-ino-3ona). Cuando se administra el danazol puede, dependiendo de la dosificación y del régimen de dosis, ser metabolizado para formar los siguientes: 1. Etisterona (17-hidroxi-17alfa-pregna-4-en-20-ino-3-ona) hidroxi-2alfa-(hidroximetil)-17alfa-pregna-4-en-20-ino-3-ona hidroxy-2-(hidroximetil)-17alfa-pregna-1,4-dien-20-ino-3-ona 4. 6beta,17-dihidroxi-2alfa-(hidroximetil)-17alfa-pregna-4-en-20-ino-3-ona 5. 6beta,17-dihidroxi-2alfa-(hidroximetil)-17alfa-pregna-1,4-dien-20-ino-3-ona El nivel de dosificación necesario para la actividad es mucho más bajo que el utilizado en los regímenes de dosis conocidos en los que el danazol se utiliza para el tratamiento de las hembras para tratar, por ejemplo, la endometriósis. La dosificación preferida está comprendida entre 25 y 100 mg por día en comparación con los 200 a 800 mg por día utilizados con anterioridad en diferentes tratamientos. La dosis se puede administrar oralmente, nasalmente, como un implante sólido o intravenosamente, intramuscularmente o transdérmicamente. El agente activo se puede administrar con un vehículo o excipiente adecuado tal como la lactosa (en el caso de una cápsula o píldora de administración oral) o como una suspensión en un aceite tal como el manitol. En el caso de administración por inyección, se puede utilizar un disolvente adecuado tal como la disolución salina. En una forma de realización preferida, se administra al paciente una dosis de 50 mg diarios de danazol en forma de una cápsula. En otra forma de realización, el danazol se administra diariamente en combinación con una dosis diaria de testosterona. La testosterona puede ser testosterona sintética. Cuando el danazol se administra con testosterona, los dos se pueden administrar conjuntamente en una única dosis oral, transdérmicamente, por aplicación nasal o por inyección o implante, o en dos dosis separadas que se pueden administrar por diferentes procedimientos de dosificación. Por ejemplo, la combinación de procedimientos puede comprender una dosis oral de danazol en combinación con una inyección intramuscular de testosterona. En una forma de realización, se administra al paciente una dosis de 50 mg diarios de danazol en combinación con una dosis diaria de testosterona que oscila entre 80 y 240 mg. En una forma de realización preferida, se administra al paciente una dosis de 50 mg diarios de danazol en combinación con una dosis diaria de 160 mg de testosterona. La dosis de testosterona oscila con la preparación utilizada y la ruta de administración. Por ejemplo, en el estudio clínico se describen las diferentes dosificaciones de tres preparaciones utilizadas actualmente, undecanoato de testosterona (Restandol), mesterolona (Pro-Viron) y los implantes de testosterona pura cristalina cuando se aplican con y sin danazol. Cualquiera que sea la forma de tratamiento con testosterona elegida y cualquiera que sea la ruta de administración, oral, por implantación, por inyección intramuscular o subdérmica, transdémicamente o incluso nasalmente, en mu- 4
5 chos casos, especialmente en aquellos con niveles elevados de SHBG, la adición de etisterona o derivado de etisterona incrementará la efectividad clínica de la testosterona y reducirá la cantidad necesaria de ésta. Por ejemplo, en muchos casos de hipogonadismo resistente a tratamiento oral con testosterona que anteriormente habrían requerido implantación de partículas para obtener efectos clínicos satisfactorios, responden al tratamiento oral más danazol y a un nivel de dosificación con testosterona inferior. Además, prolonga la duración de la acción del tratamiento con testosterona, extendiendo la ventana terapéutica para la testosterona libre activa y haciendo que las dobles dosis diarias sean tan efectivas como las administradas tres veces al día aisladamente. También se ha observado que prolonga el período de eficacia tanto de las preparaciones de testosterona inyectadas como de las implantadas. Ello permite administrar dosis reducidas con la misma duración de acción, o la misma dosis con una duración de acción prolongada. Debido a que las preparaciones de testosterona tienden a ser caras, esto también tiene una implicación financiera en la reducción del coste del tratamiento. Podría darse el caso de que, debido a la necesidad de dosis menores o a sus efectos farmacológicos intrínsecos, el danazol pudiera reducir la conversión de testosterona en estrógenos. Dicho efecto es más notable con dosis elevadas de testosterona administradas oralmente como en el caso de undecanoato de testosterona (Restandol), intramuscularmente como en el caso de enantato de testosterona o por implantación de partículas. En los ejemplos siguientes se utilizan las siguientes abreviaciones: 20 ACL - Lista de Comprobación de Andropáusia - Un cuestionario que califica la incidencia y severidad de los síntomas de andropáusia. Cuanto mayor es la calificación de la lista de comprobación, más severos son los síntomas. TT - Testosterona total en nmo/l (NR 13-35) 25 SHBG - Globulina que se une a hormonas sexuales en nmol/l (NR 20-45) FAI - Indice de andrógeno libre (NR %) 30 FSH - Hormona estimulante de los folículos in IU/l (NR 1-6) LH - Hormona luteinizante en IU/l (NR 0,7-6) E2 - Estradiol en pmol/l (NR ) 35 PSA - Antígeno Específico de Próstata Total en µg/l (NR < 4,0) R2, R3, R4, R6-2, 3, 4 ó 6 cápsulas de 40 mg de undecanoato de testosterona (Restandol) oral, diario en dosis divididas. 40 P2, P3, P4, P6-2, 3, 4 ó 6 tabletas de 25 mg de mesterolone (Pro-viron) oral, diario en dosis divididas. TI X 200 mg de implantes de testosterona administrados en la región glútea a intervalos de 6 meses. 45 D 0,5, D1 - Danazol (Danol) 100 mg oral días alternativos o diario, respectivamente NR - es la oscilación normal en sujetos sanos. Ejemplo Un hombre de 69 años se lamentaba de problemas de erección durante 3 años, dolores en las manos y pies y piel seca en las manos, dando un ACL de 8. Su TT de 27,4 fue normal pero su SHBG de 73 fue elevado, dando un FAI de 38%. Se confirmó el diagnóstico de hipogonadismo por un elevado LH de 6,1 y un FSH de 11,7. Con esta base, se inició en R3 y a intervalos mensuales este se incrementó a R4 y luego a R6 con solamente una disminución parcial de los síntomas. Esto se reflejó en una disminución de su TT a 21,4, que incluso con solamente Restandol produjo una reducción de SHBG a 47, dio un FAI de 46, con un LH de 6,7 y FSH de 8,9 y una elevada E2 de 178. Por consiguiente fue puesto en TI y sus problemas de erección disminuyeron rápidamente. Un año más tarde su TT fue de 35,6, su SHBG se había elevado a 74, con un FAI de 48% y una supresión total de FSH y LH. Sin embargo, 3 años después de haber empezado el tratamiento reaparecieron los síntomas y se decidió añadir D0, 5 y luego D1, lo que redujo su ACL a 3. La endocrinología 6 meses más tarde mostró un TT de 21, SHBG 32, FAI 66, LH y FSH < 0,5 y E Dicho perfil de ACL y endocrinología, con un SHBG inferior a la mitad de su nivel original y PSA, bioquímica y hematología normales ha continuado durante otros 3 años en Tl + D1. Ejemplo 2 Un hombre de cuarenta y cuatro años de edad se presentó con fatiga durante 4 años y problemas de erección y 5
6 5 10 libido reducida por 2 años. Dichos síntomas, junto con la piel seca, sudores y rubores produjo un ACL de 25. Hacía 32 años que se le había extraído el testículo izquierdo que no había descendido, siendo esta la causa más probable del temprano inicio del hipogonadismo. La endocrinología mostró un bajo TT de 9,2, elevado SHBG de 64, dando un FAI de 14%, con elevada FSH y LH. Debido a las pobre respuesta clínica tanto a P4 o R4, se le administró 12, lo que alivió los síntomas, pero se infectó en múltiples ocasiones, con la extrusión de las partículas. En consecuencia se decidió revertir al tratamiento oral con P2, que con la adición de D0, 5 fue completamente efectivo y dió un ACL de 4, con TT de 15,1, SHBG de 20,2 y FAI de 75%. Dicha situación clínica altamente satisfactoria se ha mantenido en la actualidad durante 2 años con PSA, bioquímica y hematología normales. Ejemplo Un hombre de 57 años de edad se presentó con una historia de 3 años de stress grave seguido de fatiga, libido reducida, sudoraciones nocturnas y dolores en el pecho. Había tenido una vasectomía 1 año antes que es un factor contribuyente a la andropáusia en el 20-40% de los casos. Su ACL fue 10, con una TT de 20, SHBG 56,7, FAI 35, FSH 10,2 y E2 < 20. Debido a que necesitaba R6 para controlar sus síntoma y después de 3 meses en ello su TT fue de 22,2 pero su SHBG había incrementado a 112, dando un FAI de 19,8, se decidió probar TI. Transcurridos 6 meses, su TT fue 30,6, SHBG permaneció muy elevado a 95,3, dando un FAI de 32%. Durante los siguientes 2 años con TI solamente, los SHBG fueron 82,1, 85, 54 y 81. Se decidió en consecuencia añadir D0,5 al régimen de 6 meses de implante y los SHBG descendieron a 35, 34 y 24. Ello dio resultados clínicos óptimos, con elevados FAI y sin anormalidades en PSA, bioquímica o hematología. Ejemplo 4 El paciente de 43 años se quejaba de fatiga hacía 5 años y libido reducida y problemas de erección hacía 2 años, con un ACL de 34. Dio una historia de extracción de varices laterales, seguido de hinchazón grave del escroto, 7 años antes y uretrítis no específica que es un frecuente factor contribuyente al hipogonadismo, 22 años antes. Su TT fue 14 y SHBG 66, dando un FAI de 21%, FSH 6,9, LH 6,6 y E2 84. Con tal diagnóstico de hipogonadismo, en gran medida debido a la elevada SHBG, fue iniciado en P4 + D0, 5. A los 3 meses, sus síntomas se habían reducido mayormente, el ACL se había reducido a 9 y su libido y problemas de erección habían mejorado con coito diario o dos veces al día reportó orgasmos estupendos. El TT fue 31, SHBG 27, FAI 115%, FSH 5,1, LH 1,6 y E2 73. El paciente ha permanecido relativamente asintomático, con ACL inferiores a 7 durante los dos últimos años, SHBG de 18, 23, 24 y 22, permaneciendo normales los perfiles de PSA, bioquímica completa y hematología Ejemplo 5 Un hombre de 42 años de edad se quejó de fatiga, depresión, dolores en las manos y pies, rubores, una sensación de envejecimiento prematuro, libido reducida y problemas de erección, durante 2 años, dando un ACL de 26. Relató una historia de haber tenido paperas 10 años antes y stress en su matrimonio. Sorprendentemente su TT era elevada a 50, pero con un SHBG de 72, dando un FAI de 69,4. El FSH fue 5,9, LH 6,0 y E Debido al cuadro clínico característico de andropáusia, se decidió tratarlo con D1 solamente. En 3 meses su actividad sexual había incrementado de una ves al mes a dos veces por semana y su ACL se había reducido a 14. Su testosterona había permanecido elevada a 48, el SHBG se redujo a 39, dando un FAI de 123%, con un FSH de 4,5 LH de 2,9 y E2 < 44. La respuesta clínica se había mantenido durante 2 años con SHBG de 17, 19 y 23, otra vez sin efectos adversos sobre el PSA, la bioquímica total o el perfil hematológico. Ejemplo Un paciente de 51 años presentó letárgia y depresión durante 4 años, libido reducida durante 3 años, sudoraciones nocturnas durante 1 año y un ACL de 39. el TT fue de 17, SHBG 58, FAI 29%, FSH 2,8, LH 2,2 y E2 < 37. En R6 + D1 a 3 meses sus síntomas habían disminuido algo, siendo su ACL 25. Su TT fue 58, que con un SHBG de 20 dio un FAI de 290%, siendo el FSH 1,0, LH 0,7 y E Ello parecía excesivo y en consecuencia se cambió a R4 + D1 y 6 meses después de haber iniciado el tratamiento pudo dejar los antidepresivos y su ACL fue 21. Sorprendentemente, en R4, que es un dosis media, combinada con D1, TT ha permanecido bien por encima de los niveles normales alcanzados, a 46, 64 y 50, con los correspondientes SHBG de 23, 23 y 20, dando FAI de 200, 278 y 250 en la visita de seguimiento de los 6 meses. Los resultados clínicos de una mayor reducción en la dosis de testosterona al nivel más bajo de R2, siguiendo el principio de restablecer la endocrinología a un patrón lo más normal posible y utilizando la menor dosis de hormonas que logre esto, de momento parecen ser excelentes. 6
7 Ejemplo El paciente de 51 años se quejaba de libido reducida y depresión desde hacía 5 años, con sudoraciones nocturnas durante 3 años y ACL de 19. El TT fue 18, SHBG 52, FAI 35%, FSH 5,2, LH 4,6 y E2 79. Después de 3 meses en R4 + D1, su ACL había caído a 8, la actividad sexual se había duplicado y su TT era de 41, SHBG 15, FAI 273%, FSH 1,0, LH < 0,5 con E2 de 62. Reduciendo a R2 + D1, los beneficios clínicos se mantuvieron por completo, siendo los resultados endocrinos 6 meses más tarde TT 19, SHBG 15, FAI 127%, FSH 1,9, LH 0,9 y E2 40. Un año más tarde, fueron TT 20, SHBG 20, FAI 100%, FSH 2,3, LH 1,2 y E2 44. Ensayo clínico Lo expuesto a continuación se incluye para mayor ejemplificación de la utilización del medicamento según la presente invención Mil hombres edades (edad media 54) fueron visitados en una clínica privada, el centro médico Gold Cross, quejándose de una variedad de síntomas que para ellos y sus médicos de cabecera indicaban menopausia masculina o andropáusia. Estos casos consecutivos fueron evaluados en entrevistas mediante la administración de un cuestionario, la lista de comprobación de andropáusia que evalúa cada síntoma con una escala de calificación de cinco puntos como ausente(0), ligero(1), moderado(2), grave(3) o total(4). También incluyó preguntas sobre la frecuencia mensual de coito y masturbación. Se tomó una historia detallada enfocada especialmente en los factores que pueden afectar a la función testicular y ello se introdujo en una base de datos informática (Microsoft Access). También se realizó un extenso examen clínico, en particular buscando indicaciones de desequilibrio endocrino tal como ginecomástia o distribución alterada del pelo, así como alteraciones del pene, testículos, escroto y próstata, incluyendo ultrasonidos del escroto y transrectales cuando necesarios. Las muestras de sangre en ayunas se tomaron entre las 9 y 12 de la mañana para minimizar el efecto de la variación diurna y el análisis incluyó los perfiles bioquímicos completos, de lípidos y hematológicos, antígeno específico de próstata y análisis de orina de rutina. La valoración endocrina incluyó hormona estimulante de folículos (FSH) y hormona luteinizante (LH), prolactina, testosterona total (TT), dihidrotestosterona (DHT), globulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG), estradiol (E2), cortisol y tiroxina total o TSH. Además de cualquier medicación, los pacientes fueron aconsejados en relación medidas generales tales como relajación, reducción de la ingestión de alcohol, pérdida de peso y ejercicio físico según lo encontrado en los perfiles de sus estilos de vida. A continuación fueron tratados con undecanoato de testosterona (TU - Restandol) mg bd (dos veces al día) o con tds (tres veces al día) o mesterolona (Me - Pro-Viron) mg bd o tds, estando las dosis ajustadas según la respuesta clínica. La implantación de 6-10 partículas de 200 mg de cristales fundidos de testosterona (TI - Organon) en nalgas opuestas a intervalos de 6 meses se utilizó como el método de elección en algunos casos en los que se encontró el tratamiento oral inefectivo o inconveniente. Como suplemento a cualquiera de los tratamientos anteriores, durante los últimos cuatro años del estudio, se añadió al régimen de andrógeno Danazol (D - Danol - Sanofi Winthrop) 100 mg forma alternativa (dosis tomadas en mañanas alternativas), o dependiendo de la respuesta, forma diaria (dosis tomadas cada mañana), en particular en los casos con elevado SHBG y en aquellos que no respondieron a ninguno de los tratamientos con testosterona solamente. Durante el tratamiento, la gravedad de los síntomas y el nivel de actividad sexual se reevaluaron en la calificación de la Lista de Comprobación de Andropáusia a intervalos de tres meses, así como también el peso, presión arterial, pulso en reposo y los perfiles bioquímicos y hematológicos y en algunos casos estudios de ultrasonidos de la próstata y testículos. En todos los casos, los sujetos fueron utilizados como sus propios controles en la comparación de los efectos del tratamiento. Todos los resultados se almacenaron en una base de datos Access de Microsoft especialmente diseñada y los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 9 del programa SPSS. Resultados Los resultados de 480 hombres a los que se administró TU, 129 a los que se administró TU + D, 141 a los que se administró ME, 36 a los que se administró ME + D, 118 a los que se administró TI y 10 a los que se administró TI + D fueron analizados hasta seis visitas cada 3 a 6 meses es decir, durante 3 años, representando la visita 1 los valores apareados del pretratamiento de los mismos individuos en cada caso es decir, cada hombre tiene su propio control. La gravedad de los síntomas tal como se valoró por la calificación de la Lista de Comprobación de Andropáusia (ACL) cayó igualmente en aquellos casos en los que se tuvo que añadir Danazol (Danol), aunque muchos de estos casos antes habían sido resistentes al tratamiento (Fig. 1). La actividad sexual en términos de coitos por mes aumentó igualmente en los casos a los que se administró Danazol (Danol) que habían fracasado en responder a cualquiera de los tratamientos previos (Fig. 2). La actividad fue más elevada en los grupos TI y D. Particularmente con undecanoato de testosterona (TU) y Mesterolona (ME), la adición Danazol (Danol) pareció 7
8 elevar a un grado estadísticamente significativo los niveles de testosterona total registrados en las vistas de seguimiento (Fig. 3) El cambio más notable observado cuando se añadió Danazol (Danol) al régimen de tratamiento fue en la reducción de la globulina enlazante de hormonas sexuales, que comenzó por encima del rango normal (20-45 nmol/l) en los tres grupos en los que se necesitó administrar Danazol, y terminó uniformemente en el extremo más bajo de éste. Aquellos que necesitaron implantes de testosterona y Danazol (Danol) para obtener una respuesta clínica satisfactoria, se observó que habían tenido inicialmente los niveles más elevados de SHBG. De las tres formas de testosterona, solamente Restandol produjo alguna reducción en los niveles de SHBG por sí solo (Fig. 4). La adición de Danazol (Danol) a los tres tratamientos con testosterona incrementó marcadamente los índices de andrógeno libre obtenidos, en el caso de los dos tratamientos orales nominalmente por encima del 100% en algunos casos (Fig.5). El efecto estuvo casi con certeza también presente en el grupo implantado, probablemente en todavía mayor extensión. Sin embargo no se pudo demostrar en el presente estudio debido a que las muestras de sangre se tomaron al final del período de tratamiento de seis meses cuando los niveles de testosterona total habían descendido de vuelta a casi los niveles previos al tratamiento tal como se observa en la Fig. 3 y comenzaban a regresar los síntomas de hipogonadismo. En un estudio anterior, las muestras se habían tomado 3 tres meses después de la implantación y mostraron niveles medios de testosterona de 45 nmol/l, que junto con la SHGB reducida obtenida con el tratamiento de Danazol (Danol) habrían producido un FAI en exceso de 100% durante la mayor parte del período de seis meses. Los FAI de pretratamiento en los grupos que necesitaron Danol fueron inferiores en los tres grupos antes del tratamiento (Vista 1). Ambas gonadotropinas, particularmente el FSH, mostraron mayores reducciones cuando se añadió Danazol (Danol) al tratamiento con testosterona, probablemente debido a la inhibición por retro alimentación de la GnRH hipotalámica debido a los mucho mayores FAI (Figs. 6 y 7). Aparentemente no hubo un cambio significativo en los niveles de estradiol con el tratamiento, (Fig.8) otro que el posible incremento en los grupos TI y D debido a la incrementada aromatización de los niveles de testosterona total observada previamente. Los niveles de PSA no parecieron cambiar significativamente con el tratamiento (Fig.9), excepto por un posible incremento en el grupo ME + D y decrecieron en el grupo TI + D. Ello podría estar relacionado con la triplicación de DHT con solo ME, sin incremento en el grupo de solamente TI. Tales efectos están siendo más investigados en relación con los PSA totales y libres y la proporción entre estos. La adición de Danazol (Danol) a las tres formas diferentes de tratamiento con testosterona para hombres con hipogonadismo incrementa considerablemente su eficacia, particularmente en los casos en los que los niveles de SHBG eran elevados. La utilización de este nuevo agente en el campo del tratamiento de los estados de andropáusia hace posible por primera vez invertir específicamente la elevación en SHBG que tiende a producirse naturalmente con la edad y restablecer un perfil endocrino más juvenil, con los correspondientes beneficios clínicos. Otros estados clínicos, tales como cuando se produce una elevación en SHBG y otras proteínas transportadoras debido al incremento en los niveles de estrógeno (Carruthers and Hobbs, J. Clin. Path., 17,2, , 1969) tal como se observan en las enfermedades hepáticas y con fármacos tales como los anticonvulsivos [(Toone, B.K. et al., J. Neurol. Neurosurg. and Psych., 46, ) y con xanooestrógenos hacen del danazol una preparación valiosa por sí solo o junto con testosterona exógena. La utilización de Danazol, opcionalmente en combinación con un tratamiento de testosterona con baja dosificación, parece dar por primera vez una oportunidad única para ajustar el nivel de TT, SHBG y por consiguiente FAI para imitar un patrón endocrino juvenil normal incluso en los hombres de edad madura y ancianos. Ello debe producir beneficios clínicos tanto en el tratamiento de los hombres hipogonádicos y como en el campo de la medicina preventiva, en el que el mantenimiento de un nivel adecuado de actividad de testosterona ha demostrado ser un factor clave
9 REIVINDICACIONES Utilización de [1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol en la preparación de un medicamento para el tratamiento del hipogonadismo en los varones. 2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado al tratamiento de la menopausia masculina. 3. Utilización según las reivindicaciones 1 y 2, en la que el medicamento comprende no más de 100 mg de [1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfa-pregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol por dosis. 4. Utilización según la reivindicación 3, en la que se utilizan entre 25 y 100 mg de [1,2],oxazolo[4,5-b]-17alfapregna-2,4-dien-20-ino-17beta-ol por dosis. 5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis también incluye testosterona. 6. Utilización según la reivindicación 5, en la que cada dosis incluye hasta 240 mg de testosterona NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 9
10 10 ES T3
11 11
12 12 ES T3
13 13
14 14 ES T3
15 15
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11 knúmero de publicación: 2 134 021. 51 kint. Cl. 6 : A61M 5/32. k 73 Titular/es: NOVO NORDISK A/S. k 72 Inventor/es: Smedegaard, Jorgen K.
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 134 021 1 Int. Cl. 6 : A61M /32 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 9694196.7 86 Fecha de presentación
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