Cáncer de mama triple negativo: Manejo actual y perspectivas de futuro

Transcripción

1 Cáncer de mama triple negativo: Manejo actual y perspectivas de futuro Carmen Hinojo González H.U. Marqués de Valdecilla Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria

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3 Cáncer de mama triple negativo Definido como RE/RP y Her2 negativo 15-20% cáncer de mama Mayor incidencia en <40 años 1 Alto grado, rápido crecimiento Recaída a distancia con enfermedad visceral 2 Ausencia de dianas terapéuticas Peor pronóstico QUIMIOTERAPIA 1. Bauer KR. Cancer Krast K. Breast Cancer Res Treat 2015

4 CMTN Enfermedad heterogénea Lehmann BD. J Clin Invest 2011

5 Cáncer de mama triple negativo Manejo actual Neoadyuvancia Adyuvancia Enfermedad avanzada Perspectivas de futuro Immune checkpoints iparp ireceptor de andrógenos Inhibidores AKT Anticuerpos conjugados

6 Respuesta completa patológica como marcador subrogado de SLE y SG 12 estudios con pacientes (1157 TN) RCp (ypt0/isn0) 34% Pacientes con RCp tiene mayor SV Cortazar P. Lancet 2014

7 A menor enfermedad invasiva residual mejor pronóstico RCB-0 (prc) 35% RCB-I 16% RCB-II 33% RCB-III 17% Symmans F. J Clin Oncol 2017

8 IQ IQ IQ Papel del Carboplatino GeparSixto RCp 1 CALG RCp 2 Pac-Doxo 37% Pac+Placebo AC 39% Pac-Doxo-Carbo 53% Paclita+Beva AC 43% Pac-Carbo+Plac AC 49% Pac-Carbo+Beva 60% AC BrighTNess RCp 3 Paclita+Plac+Placebo AC 31% Paclita-Carbo+Placebo AC 58% Pacli-Carbo-Veliparib AC 53% 1. Von Minckwitz. Lancet Oncol Sikov WM. J Clin Oncol Loibl. Lancet Oncol 2018

9 Meta-análisis con platino en neoadyuvancia Platino incrementa de forma significativa RCp>50% Mayor toxicidad hematológica Tendencia a mejor SG/SLP no significativa Poggio F. ASCO 2018

10 IQ IQ Papel del Nab-paclitaxel GeparSepto (N=139) RCp 1 ETNA (N=695) RCp 2 Paclitaxel EC 26% Paclitaxel AC o FEC 37% Nab-pacli EC 48%* Nab-paclitaxel AC o FEC 41% Nabpaclitaxel incrementa RCp>40% Mayor toxicidad Efecto en SG/SLP incierto 1. Untch M. Lancet Oncol Gianni. JAMA Oncol 2018

11 Adyuvancia tras NO alcanzar RCp CREATE-X: Capecitabina SLE y SG en CMTN con enfermedad residual tras QTNA N=910 (286 TN) Masuda. N Engl J Med 2017

12 1ª CMTN AVANZADO MonoQT secuencial es la opción preferida Combinaciones de QT si precisa rápida rpta sin SG Carboplatino 1 III ,1 12,4 Otros Antimetaboli Docetaxel Taxanos 1 Antraciclinas III inhibidores de 4,5 Platinos 12,3 tos microtúbulos Cis/carboplatino II ,9 11 Paclitaxel 2 Nabpaclitaxel Docetaxel Fase N TR, % SLP, meses SG, meses Doxorrubicin a Doxorrubicin a liposomal Epirrubicina Capecitabina Gemcitabina Vinorelbina Eribulina Ixabepilona Nabpaclitaxel 3 II ,4 1ª (tras A-T) Ixabepilona 4 II (pooled análisis) ,6-2,7 Capecitabina 4 III (p.a) ,7 Carboplatino Cisplatino Eribulina 5 III (p.a) ,8 12,4 1. Tutt A. SABCS Isakoff SJ. J Clin Oncol Gradishar WJ. J Clin Oncol Perez EA. Breast Cancer Res Treat Pivot X. Ann Oncol 2016

13 Bevacizumab en CMTN. Meta-análisis Bevacizumab mejora la Sv especialmente en subgrupos de peor pronóstico con opciones de tratamiento limitadas Miles DW. Annals Oncology 2013

14 CMTN QUIMIOTERAPIA Neoadyuvancia: Alcanzar una RCp se asocia con excelente SLP y SG Añadir carboplatino a antraciclina-taxano RCp (54-58%) Adyuvancia: Capecitabina si no RCp Enfermedad avanzada Carboplatino, Eribulina, Nab-Paclitaxel, Bevacizumab

15 Lehmann BD. J Clin Invest 2011 Basal-like 1 Basal-like 2 IM M MSL LAR Platino (agentes daño DNA) iparp (BRCA o HRD) EGFR (cetuximab), Wnt, Notch Inmunocheckpoint (PD1/PDL1, CTLA4) Vacunas Inhibidores mtor y PI3Ki RAS/MEK/ERK, MET, PTEN Antiandrógenos (Enzalutamida, bicalutamida Diferentes subtipos tienen diferente tendón de Aquiles

16 Chan J. J Oncol Pract 2018

17 Por qué usar Inhibidores de Immune Checkpoints? Infiltración linfocitaria prominente ( TILS) 1 Mayor inestabilidad genómica y tasas de mutación producción de neoantígenos y inmunogenicidad 2 Expresión PD-L1 >50% 3 Ventajas Bien tolerada y menos tóxica Potencial de lograr respuestas prolongadas Actividad en monoterapia y en combinación 1. Stanton SE. JAMA Oncol Safonov A. Cancer Res Nanda. J Clin Oncol 2016

18 KEYNOTE-086 Cohorte B: Pembrolizumab para PDL1- positivo en CMTNM sin tto previo Adams. SABCS 2017

19 IMpassion130. Fase III randomizado con Atezolizumab y Nabpaclitaxel en 1ª línea de CMMTN Media Release CMMTN No tto previo N=900 R 1:1 Atezolizumab 840mg/2sem + Nabpaclitaxel 100mg/m 2 día 1,8,15/28 Phase III IMpassion130 study Placebo showed + Nabpaclitaxel Roche s Tecentriq 100mg/m plus Abraxane 2 día significantly reduced the risk of disease worsening 1,8,15/28or death in people with metastatic triple negative breast cancer SLP SG First Phase III immunotherapy study to demonstrate a statistically significant improvement in progression-free survival (PFS) in the intention-to-treat (ITT) and PD-L1 positive first-line metastatic triple negative breast cancer (TNBC) populations Encouraging overall survival (OS) benefit for PD-L1 positive population at interim analysis Data will be submitted to health authorities globally, including the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) Basel, 2 July Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) today announced that the Phase III IMpassion130 study met its co-primary endpoint of progression-free survival (PFS). Results demonstrated that the combination of Tecentriq (atezolizumab) plus chemotherapy (Abraxane [albumin-bound paclitaxel; nab-paclitaxel]), as an initial (first-line) treatment, significantly reduced the risk of disease worsening or death (PFS) in the intention-to treat and PD-L1 positive population with metastatic or unresectable locally advanced triple negative breast cancer (TNBC). Overall survival (OS) is encouraging in Emens L. J Clin Oncol 2016

20 Eficacia de antipd-1/l1 mejora con iparp TOPACCIO/Keynote-162. Fase II con Niraparib y Pembrolizumab CMMTN 0-2 líneas previas N = 55 Niraparib 200mg/día vo Pembrolizumab 200 mg/ iv D1 TR 28% Vinayak S. ASCO 2018 MEDIOLA: Fase II con Olaparib y Durvalumab en CMM Her2- mutación gbrca CMMHer2-0-2 líneas N = 25 Olaparib 300mg/1 2h vo Olaparib 300mg/12h vo Durvalumab 1,5g/4sem iv TR 52% (13 ptes) Semana Domcheck. SABCS 2017

21 Inhibidores de Immune Checkpoints anti-pd-1/l1 Monoterapia: rptas duraderas con buena tolerancia Combinación QT: Fase III en 1ª línea Atezolizumab + Nabpaclitaxel SLP En estudio: Con iparp actividad prometedora En etapas precoces

22 OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida CMMHer2- Mutación gbrca Previa/ ADR-Taxano RH+ previa/ HT N=302 R 2:1 Olaparib 300mg/12h vo Capecitabina o Eribulina o VNR Robson M. N Engl J Med 2017

23 OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida Robson M. N Engl J Med 2017

24 EMBRACA. Talazoparib en CMM mut gbrca Talazoparib 1mg/d vo CMMHer2- Mutación gbrca 2 líneas previas N=431 R 2:1 Capecitabina o Eribulina o VNR o Gemcitabina Litton JK. SABCS 2017

25 Talazoparib en Neoadyuvancia con mut gbrca T>1cm Estadio I-III gbrca mut No Her2+ Talazoparib 1mg/día vo N=20 IQ RCB-0 53% (10/19) RCB-0+I 63% (12/19) Ciclo (28d) Primera terapia dirigida en monoterapia con RCp en mut gbrca Buen perfil de tolerancia y adherencia Litton J. ASCO 2018

26 iparp BRCA primera diana terapéutica Imprescindible estudio BRCA Olaparib y Talazoparib SLP sin SG frente a QT en CMM con mutación gbrca Toxicidad favorable Estudios en neo y adyuvancia

27 Subtipo luminal con receptor androgénico (RA) Receptor androgénico de la familia de receptores hormonales nucleares es crítico en vías de señalización y factor de transcripción en la expresión génica CMTN la expresión de RA es variable (7-75%) Mayor expresión RA mejor pco y peor rpta a QT Beneficio con terapias dirigidas Rampurwala M. Clin Adv Hematol Oncol 2016

28 Inhibición del RA en CMTN N RA BC 6m SLP m Enzalutamida % 29% 3,3 Bicalutamida % 19% 3 Abiraterona % 20% 2,8 1. Traina TA. J Clin Oncol Gucalp. Clin Cancer Res Bonnefio H. Ann Oncol 2016

29 Inhibidores de AKT LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib CMMTN No tto previo N=124 PTEN-low subgroup R 1:1 Ipatasertib 400mg vo día Paclitaxel 80 mg/m 2 día 1, 8, 15/28 Placebo vo día Paclitaxel 80 mg/m 2 día 1,8,15/28 PI3CA/AKT1/PTEN altered subgroup 9m 4,9m Kim. Lancet Oncol 2017

30 Inhibidores de AKT LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib Ipatasertib-Pac frente a Pac SLP Diarrea es el efecto más relevante Fase III en 1ª línea en CMHer2- con alteración PIK3CA/AKT1/PTEN Dent. ASCO 2018

31 Anticuerpos conjugados Fase II con Sacituzumab Govitecan AC monoclonal anti-trop2 con metabolito activo irinotecan CMTNM 2 líneas N=110 Sacituzumab govitecan 10mg/kg día 1 y 8/21 TR 34% TBC 45% SLP SG 5,5 m 12,7 m Sacituzumab govitecan es activo en CMTN altamente pretratadas Fase III en marcha Bardia A. SABCS 2017

32 Conclusiones CMTN Enfermedad heterogénea con diferentes subtipos Quimioterapia como pilar terapéutico Conocer los diferentes mecanismo moleculares ofrece nuevas opciones terapéuticas Inhidores de immune checkpoints Otros: iparp en mutación gbrca1 y 2 Inhibidores del receptor de andrógenos Inhibidores de AKT Anticuerpos conjugados

33 Gracias

34 Future Directions? Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting

35 SWOG 1418: Adjuvant pembrolizumab in TNBC Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting

36 Feasibility study of adjuvant enzalutamide in AR+ TNBC Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting

37 OlympiaA: Adjuvant olaparib in BRCA-mutation carriers with HER2-negative breast cancer Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting

38 Parp inhibitor + Checkpoint Inhibitor Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting

39 Chemotherapy + Checkpoint Inhibitor Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting