Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Cymbalta (Lilly); Xeristar (Boehringer Ingelheim)

Transcripción

1 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V 2070, Granada España Telf , Fax Medicamento (DCI): DULOXETINA (DCI) Calificación: NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: octubre 2009 Nueva indicación: Trastorno de ansiedad generalizada Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Cymbalta (Lilly); Xeristar (Boehringer Ingelheim) Presentaciones: 30 mg 28 cap. y 60 mg 28 cap. Procedimiento autorización: centralizado Fecha comercialización: febrero 2006 Grupo Terapéutico: N06AX - Otros antidepresivos Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo...coste diario en euros Duloxetina 1,85 Paroxetina.. 0,50 Venlafaxina liberación prolongada...1,50 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Resumen: - Duloxetina (DU) es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) autorizado recientemente para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), que anteriormente estaba autorizado para el tratamiento de los episodios depresivos mayores y el dolor neuropático periférico diabético en adultos. - Se dispone de cuatro estudios a corto plazo (9-10 semanas) en los que la utilización de DU se mostró más eficaz que el en el tratamiento del TAG. Dos de ellos incluían un control activo con venlafaxina de liberación prolongada (LP); si bien, su diseño no permite establecer comparación directa con DU. En otro estudio de mayor duración (52 semanas), DU fue superior al en la prevención de las recaídas del TAG en adultos. - El tratamiento con DU se asocia de forma muy frecuente a: náuseas, cefalea, sequedad de boca, somnolencia, fatiga, insomnio, mareos y estreñimiento. La FDA ha incluido en la ficha técnica de DU efectos adversos relacionados con hemorragias (fundamentalmente digestivas), hiponatremia y caídas, y trastornos de la micción o retención urinaria. - Para el tratamiento del TAG a corto plazo se recomiendan las benzodiazepinas (diazepam o lorazepam), considerándose de elección la paroxetina para el tratamiento a largo plazo. La venlafaxina LP es una alternativa que requiere mayor precaución por sus efectos

2 cardiotóxicos e hipertensivos. Pregabalina y escitalopram, no parecen aportar ventajas. - La evidencia disponible no muestra que DU sea superior en eficacia y seguridad a paroxetina y venlafaxina LP, teniendo en su contra una menor experiencia de uso y un coste superior. Por tanto, su comercialización no supone un avance terapéutico frente a las alternativas disponibles para tratar el TAG. Indicaciones: Duloxetina (DU) ha sido autorizada recientemente para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Con anterioridad, estaba disponible para el tratamiento de los episodios depresivos mayores y el dolor neuropático periférico diabético en adultos (1). Posología: La dosis inicial recomendada en pacientes con TAG es 30 mg/1vez/d, que debe incrementarse a 60 mg en pacientes con respuesta insuficiente, siendo ésta la dosis habitual de mantenimiento en la mayoría de los pacientes (1). En pacientes con episodios comórbidos de depresión mayor, tanto la dosis de inicio como la de mantenimiento es 60 mg/1vez/d, que puede aumentarse hasta 90 ó 120 mg, cuando la respuesta sea insuficiente, en función de la clínica y tolerabilidad. Una vez alcanzada la dosis eficaz, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para evitar recaídas. Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento, debiendo reducirse gradualmente la dosis durante un período mínimo de 1-2 semanas, para reducir el riesgo de aparición de síntomas de retirada (1). Mecanismo de acción: DU es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRN) que inhibe débilmente la recaptación de dopamina, sin presentar afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos (1,2). Farmacocinética: DU se absorbe tras su administración oral, alcanzando la concentración máxima (C max ) a las 6 horas. La biodisponibilidad oral absoluta varía del 32% al 80% (media: 50%). Los alimentos retrasan 6-10 horas el tiempo hasta alcanzar la C max y disminuyen ligeramente el grado de absorción (11%); si bien, estos cambios no tienen significación clínica. DU se une a las proteínas plasmáticas sobre un 96%. Se metaboliza de forma extensa por el hígado (CYP1A2 y CYP2D6) y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Su vida media de eliminación es de 8-17 horas (media: 12 horas). La farmacocinética de DU presenta una gran variabilidad interindividual, en parte asociada al sexo, edad, consumo de tabaco y capacidad metabólica del CYP2D6, aunque no requiere ajuste de dosis (1,2). Alternativas terapéuticas: En el tratamiento del TAG pueden utilizarse opciones farmacológicas y no farmacológicas; entre estas últimas, la terapia cognitivo-conductual sola o asociada a medicamentos (3,4). Entre los medicamentos, pueden utilizarse las benzodiazepinas (diazepam 5-10mg/8-12h o lorazepam 1-10 mg/d en 2 o 3 tomas) durante el menor tiempo posible (sin superar las 2-4 semanas) (4,5). Los antidepresivos constituyen la única opción farmacológica a largo plazo. Existe evidencia que apoya la eficacia de paroxetina y de venlafaxina LP en el tratamiento del TAG; si bien, esta última requiere

3 precaución dada su asociación a efectos adversos cardiotóxicos e hipertensivos. Cuando el paciente muestra mejoría, debe mantenerse el tratamiento durante al menos 6 meses una vez alcanzada la dosis óptima. Cuando no se observa respuesta tras 12 semanas de tratamiento, debe considerarse utilizar un medicamento alternativo, u otra forma de terapia (4). Pregabalina y escitalopram, también están autorizados para esta indicación; si bien, no parecen representar ventajas (6,7). Comparadores: Paroxetina, venlafaxina LP. También tienen la indicación pregabalina y escitalopram. Eficacia: La eficacia de DU en TAG ha sido evaluada a corto plazo (9-10 semanas) en cuatro estudios controlados frente a. En dos de ellos se incluía un grupo con control activo (venlafaxina LP). En otro estudio a más largo plazo (52 semanas) se evaluó DU en la prevención de las recaídas del TAG en pacientes adultos (2). La variable principal de eficacia utilizada fue la reducción de los síntomas después de 9-10 semanas de tratamiento, según la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A). Las variables secundarias incluyen el porcentaje de pacientes con mejoría sostenida (disminución 30% en la puntuación HAM-A mantenida hasta el final del estudio); el porcentaje de pacientes con respuesta clínica (disminución 50% en la puntuación HAM-A respecto al valor basal); el porcentaje de pacientes en remisión (puntuación final HAM-A 7); y, otras escalas relacionadas con las impresiones de los pacientes y su calidad de vida (CGI-I, PGI-I, SDS, etc.) (2). En los estudios a corto plazo (8-11), DU ha mostrado ser significativamente más eficaz que el en la reducción de la puntuación global de la escala HAM-A. Con respecto a las variables secundarias incluidas -porcentajes de respuesta y remisión- los resultados no fueron homogéneos, ya que en algunos estudios no se observaron diferencias significativas frente al (9,10). Adicionalmente, resulta destacable el elevado porcentaje de abandonos observado en los estudios: 24,2% (8), 38% (9), 40,7% (10) y 31,8% (11). Dos de los ensayos anteriormente comentados incluían un grupo comparador con venlafaxina LP. Su objetivo principal era estudiar la eficacia de DU y de venlafaxina LP respecto al, siendo la potencia estadística insuficiente para establecer comparaciones entre DU y venlafaxina LP (10,11). Un análisis conjunto de los resultados de ambos estudios, mediante un estudio de no inferioridad, muestra que el tratamiento con DU ( mg/d) resulta no inferior a venlafaxina LP ( mg/d) para el tratamiento agudo del TAG en adultos (12); sin embargo, el análisis por intención de tratar no confirma este resultado, por lo que la conclusión de no inferioridad debe interpretarse con precaución (2). En un estudio que investigó la eficacia de DU durante 52 semanas en la prevención de recaídas del TAG, los pacientes tratados con DU presentaron un porcentaje de recaídas inferior a los del grupo (13). Seguridad: Entre los efectos adversos asociados a DU figuran como muy frecuentes ( 10%): náuseas (25,2%), cefalea (15,3%), sequedad de boca (13,8%), somnolencia (10,9%), fatiga

4 (10,8%), insomnio (10,4%), mareos (10,3%) y estreñimiento (10,3%). Entre los frecuentes ( 1% a <10%), ordenados por aparatos: pérdida de peso, palpitaciones, temblores, parestesia, disgeusia, letargia, visión borrosa, acúfenos, bostezos, diarrea, vómitos, dispepsia, flatulencia, aumento de la sudoración, erupción, sudores nocturnos, dolor músculo-esquelético, tensión muscular, espasmo muscular, disminución del apetito, rubor, dolor abdominal, escalofríos, disfunción eréctil, agitación, disminución de la libido, ansiedad, orgasmos anormales, sueños anormales, trastornos del sueño (1). La FDA ha publicado una revisión sobre la seguridad de DU tras los 3 primeros años de su autorización, analizando las notificaciones espontáneas de reacciones adversas, en la que se incluyen efectos adversos relacionados con hemorragias (fundamentalmente digestivas), hiponatremia (que puede ocasionar caídas), retención urinaria y trastornos de la micción (14). Estos hallazgos ocasionaron su inclusión en la ficha técnica de DU (1), y también figuran en las fichas técnicas de paroxetina (15) y venlafaxina (16). Análisis comparativo: Comparadores: PAROXETINA y VENLAFAXINA LP. Otros medicamentos autorizados para esta indicación son: pregabalina y escitalopram. Eficacia: NO INFERIOR a VENLAFAXINA LP. No existen estudios comparativos directos frente a paroxetina. El análisis conjunto de dos estudios frente a, de 10 semanas de duración, que incluyen venlafaxina LP como comparador activo muestra (análisis por protocolo) que DU es no inferior a venlafaxina LP, sin embargo, el análisis por intención de tratar no confirma este resultado, por lo que se debe interpretar con precaución la conclusión de no inferioridad. Seguridad: SIMILAR A VENLAFAXINA LP. No se ha comparado frente a paroxetina. El análisis conjunto de los dos estudios frente a que incluyen un grupo con venlafaxina muestra un perfil de seguridad similar entre DU y venlafaxina LP; si bien, esta última requiere mayores precauciones de uso que la paroxetina por sus efectos cardiotóxicos e hipertensivos. Pauta: SIMILAR. Coste: SUPERIOR. Lugar en terapéutica: En el tratamiento del TAG a corto plazo (9-10 semanas), DU se ha mostrado superior a, y no inferior a venlafaxina LP, no disponiéndose de ensayos clínicos comparativos frente a paroxetina. En el único estudio de mayor duración (52 semanas) DU fue más eficaz que el para prevenir las recaídas del TAG, no habiéndose comparado frente a paroxetina ni venlafaxina LP en esta situación. Los datos disponibles no apoyan un mejor perfil de seguridad de DU respecto a paroxetina y venlafaxina LP; contando con una menor experiencia de uso y un coste superior. La paroxetina continúa siendo de elección en el tratamiento a largo plazo del TAG, mientras que DU no ha demostrado mejorar su eficacia y seguridad, por lo que su comercialización no supone avance terapéutico frente a las alternativas disponibles.

5 BIBLIOGRAFÍA 1- Ficha técnica de Cymbalta (Lilly). Disponible en: [consultado octubre 2009] 2- European Public Assessment Report (EPAR). Cymbalta. Scientific discussion. EMEA/H/C/572/II/27. London 28/07/2008. Disponible en: 27-AR.pdf [consultado octubre 2009] 3- Ansiedad, Depresión, Somatizaciones: Proceso Asistencial Integrado. Sevilla: Consejería de Salud Disponible en: [consultado octubre 2009] 4- National Institute for Clinical Excellence. Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care. London, Disponible en: [consultado octubre 2009] 5- Vilaseca Canals J et al, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la Evidencia. 3ª ed. Barcelona: SEMFYC, p CADIME - Grupo de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del SAS. Pregabalina (DCI). Informe de Novedad Terapéutica 2007; (17399). 7- CADIME - Grupo de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del SAS. Informe de reevaluación de escitalopram. Nueva indicación: trastorno de ansiedad generalizada. Informe de Novedad Terapéutica 2008; (18393). 8- Koponen H et al. Efficacy of duloxetine for the treatment of generalized anxiety disorder: Implications for primary care physicians. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2007; 9: Rynn M et al. Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: a flexible-dose, progressive-titration, -controlled trial. Depress Anxiety 2008; 25(3): Hartford J et al. Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from a and active-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22(3): Nicolini H et al. Improvement of psychic and somatic symptoms in adult patients with generalized anxiety disorder: examination from a duloxetine, venlafaxine extended-release and -controlled trial. Psychol Med 2009; 39(2): Allgulander C et al. A non-inferiority comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of adult patients with generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol 2008; 22(4):

6 13- Davidson JR et al. Duloxetine treatment for relapse prevention in adults with generalized anxiety disorder: a double-blind -controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18(9): Duloxetine (marketed as Cymbalta). FDA Drug Saf Newslet 2008; 1(2): Disponible en URL: [consultado octubre 2009] 15- Ficha técnica de Lyrica (Pfizer). Disponible en: Ficha técnica de Seroxat (GlaxoSmithKline). Disponible en: [consultado octubre 2009] (*)CALIFICACIÓN No valorable: información insuficiente No supone un avance terapéutico Aporta en situaciones concretas Modesta mejora terapéutica Importante mejora terapéutica DEFINICIÓN La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

7 INFORME DE DULOXETINA (Trastorno de ansiedad generalizada): TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Referencia (Autor, publicación) Pauta de tratamiento Comentarios Koponen H. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007; 9: Tipo de estudio y objetivo ECA, multicéntrico, doble ciego, dosis fijas y grupos paralelos, controlado con Objetivo principal: Eficacia y seguridad de DU 60 y 120 mg en tratamiento agudo de TAG en adultos. Duración: 9 semanas Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) 513 pacientes 18 años con TAG (DSM-IV), intensidad moderada (CGI-S 4, HADS 10, CAS 9, CAS RDS) Criterios de exclusión: diagnóstico previo (6 meses) depresión mayor o abuso/dependencia a sustancias; antecedentes el último año de trastorno de pánico, estrés postraumático o de alimentación; trastornos psicótico, - DU60: DU 60 mg/día (n=168) - DU120: DU 120 mg/día (n=170) - Placebo (n=175) Variables de medida (endpoint) Variable principal: Reducción media en puntuación total de escala HAM-A (escala 0 a 56). Variables secundarias: Tasa de respuesta: disminución 50% en la puntuación HAM-A respecto al valor basal. Tasa de remisiones: puntuación final en HAM-A 7 Tasa de mejoría sostenida: Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V 2070, Granada España Telf , Fax Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Cambio respecto al basal: DU60: -12,8 *** DU120: -12,5 *** Placebo: -8,38 % Respuesta: DU60: 58% *** DU120: 56% *** Placebo: 31% % Remisión: DU60: 31% ** DU120: 38% *** Placebo: 19% % Mejoría sostenida: pérdidas 24,2% Calidad del estudio (escala Jadad) (#) Total: 3 puntos -Aleatorización: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 1 -Aleatorización apropiada: 0 -Enmascaram: 0

8 Rynn M, Depress Anxiety. 2008; 25(3): ECA, multicéntrico, doble ciego, dosis flexibles y grupos paralelos, controlado con Objetivo principal: Eficacia y seguridad de DU bipolar u obsesivocompulsivo o psicosis. No medicación psicotrópica 2 semanas previas a aleatorización, a excepción de 4 semanas para fluoxetina. Ausencia de respuesta a 2 tratamientos anteriores con AD o BZP, contraindicación a DU, psicoterapia iniciada 6 semanas previas, y medicación concomitante que interfiera con DU. 327 pacientes 18 años con TAG (DSM-IV), intensidad moderada (CGI-S 4, HADS 10, CAS 9, CAS RDS) Criterios de exclusión: - DU60-120: DU 60 a 120 mg/día (n=168) - Placebo (n=159) (Dosis media de DU al final del estudio: 101,94 mg/día) disminución 30% en puntuación HAM-A mantenida hasta el final del estudio. Seguridad: registro de efectos adversos y abandonos Variable principal: Reducción media de la puntuación total en la escala HAM-A (escala 0 a 56). Variables secundarias: Tasa de respuesta: DU60: 64% *** DU120: 67% *** Placebo: 43% (**):p 0,01 vs (***):p 0,001 vs - % abandonos EA: DU60 11,3% DU120 15,3% 2,3% (p 0,001) - EA más frecuentes ( 5% y superior a ): náuseas, mareos, boca seca, fatiga, hiperhidrosis, insomnio, estreñimiento, diarrea, disminución libido, anorexia, somnolencia, vómitos, sedación. Cambio respecto al basal: DU60-120: -8,12 Placebo: -5,89 (p=0,023) % Respuesta: pérdidas 38% Total: 3 puntos -Aleatorización: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 1 -Aleatorización apropiada: 0 -Enmascaram: 0

9 60 y 120 mg en tratamiento agudo de TAG en adultos. Duración: 10 semanas diagnóstico previo (6 meses) depresión mayor o abuso/dependencia a sustancias; antecedentes el último año de trastorno de pánico, estrés postraumático o de alimentación; trastornos psicótico, bipolar u obsesivocompulsivo o psicosis. No medicación psicotrópica en 2 semanas previas a aleatorización, a excepción de 4 semanas para fluoxetina. Ausencia de respuesta a 2 tratamientos anteriores con AD o BZP, contraindicación a DU, psicoterapia iniciada 6 semanas previas, y uso de medicación (psicotrópica o con problemas de seguridad) una disminución 50% en la puntuación HAM- A respecto al valor basal. Tasa de remisiones: puntuación final en HAM-A 7 Tasa de mejoría sostenida: disminución 30% en la puntuación HAM-A mantenida hasta el final del estudio. Seguridad: registro de efectos adversos y abandonos DU60-120: 40% Placebo: 32% (p<0,05) % Remisión: DU60-120: 28% Placebo: 23% (p=0,27) % Mejoría sostenida: DU60-120: 43,7% Placebo: 33,1% (p<0,05) - % abandonos EA: DU ,2% 8,2% (p=0,002) - EA más frecuentes (incidencia 5% y superior a ): náuseas, mareos, fatiga, somnolencia, estreñimiento, insomnio, boca seca, disminución libido, temblor.

10 Hartford J. Int Clin Psycho-pharmacol. 2007; 22(3): ECA, multicéntrico, doble ciego, con dosis flexibles y grupos paralelos, controlado con y venlafaxina. Objetivo principal: estudiar la eficacia de duloxetina mg y venlafaxina ( mg) comparados con en el tratamiento agudo de TAG en adultos. Duración: 10 semanas 487 pacientes 18 años con TAG (DSM-IV), intensidad moderada (HADS 10, CAS 9, CAS RDS, CGI-S 4) Criterios de exclusión: diagnóstico previo (6 meses) depresión mayor; antecedentes el último año de trastorno de pánico, estrés postraumático o de alimentación; trastornos psicótico, bipolar u obsesivocompulsivo o psicosis; comportamiento antisocial. Uso de BZP 2 semanas previas, riesgo de suicidio, tto previo con DU, abuso/dependencia a sustancias psicoactivas o alcohol. Enfermedad grave, psicoterapia o terapia no farmacológica 6 semanas previas, tto con IMAO o - DU60-120: DU 60 a 120 mg/día (n=162) - VE-LP: VE-LP mg (n=164) - Placebo (n=161) (Dosis media al final del estudio de DU de 107,73 mg/día y de VE-LP de 183,82 mg/día) Variable principal: Reducción media en puntuación total escala HAM-A (escala 0 a 56). Variables secundarias: Tasa de respuesta: disminución 50% en la puntuación HAM-A respecto al valor basal. Tasa de remisiones: puntuación final en HAM-A 7 Tasa de mejoría sostenida: disminución 30% en puntuación HAM-A mantenida hasta el final del estudio. Seguridad: registro de efectos adversos y Cambio respecto al basal: DU-120: -11,8 ** VE-LP: -12,40 *** Placebo: -9,19 % Respuesta: DU60-120: 47% n.s. VE-LP: 54% *** Placebo: 37% % Remisión: DU60-120: 23% n.s. VE-LP: 30% * Placebo: 19% % Mejoría sostenida: DU60-120: 55% ** VE-LP: 54% ** Placebo: 39% (*):p 0,05vs (**):p 0,01 vs (***):p 0,001 vs n.s.: p>0,05 - % abandonos EA: pérdidas 40,7% Total: 3 puntos -Aleatorización: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 1 -Aleatorización apropiada: 0 -Enmascaram: 0

11 Nicolini H. Psychol Med. 2009;39(2): ECA, multicéntrico, doble ciego, dosis flexibles y grupos paralelos, controlado con y VE-LP. Objetivo principal: Eficacia de DU mg y VE-LP ( mg) comparados con en tratamiento agudo de TAG en adultos. Duración: 10 semanas fluoxetina, glaucoma ángulo estrecho no controlado. Ausencia de respuesta a 2 o más tratamientos anteriores con AD o BZP. 581 pacientes 18 años con TAG (DSM-IV), intensidad moderada (HADS 10, CAS 9, CAS RDS, CGI-S 4) Criterios de exclusión: diagnóstico previo (6 meses) depresión mayor; comportamiento antisocial o riesgo de suicidio; antecedentes de abuso/dependencia a sustancias psicoactivas o alcohol. Uso de BZP 2 semanas previas o tto con - DU20: DU 20 mg/día (n=84) - D60-120: DU 60 a 120 mg/día (n=158) - VE-LP: VE-LP mg (n=169) - Placebo (n=170) (Dosis media al final del estudio de DU 90,0 mg/día y VE-LP 151,3 mg/día) abandonos DU ,2% VE-LP 11% 1,9% (p<0,001) Variable principal: Reducción media de la puntuación total en la escala HAM-A (escala 0 a 56). Variables secundarias: Tasa de respuesta: una disminución 50% en la puntuación HAM- A respecto al valor basal. Tasa de remisiones: puntuación final en HAM-A 7 - EA más frecuentes (incidencia 5% y superior a ): náuseas, estreñimiento, boca seca, somnolencia, fatiga, disminución apetito, insomnio, disminución libido, bostezos. Cambio respecto al basal: DU20: -14,7** DU60-120: -15,3 *** VE-LP: -15,5 *** Placebo: -11,6 % Respuesta: DU20: 60%** DU60-120: 65% *** VE-LP: 61% *** Placebo: 42% % Remisión: DU20: 42% *** DU60-120: 44% *** pérdidas 31,8% Total: 4 puntos -Aleatorización: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas: 1 -Aleatorización apropiada: 1 -Enmascaram: 0

12 Davidson JR. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18(9): ECA, multicéntrico, doble ciego, dosis flexibles, grupos paralelos y controlado con. Objetivo principal: Eficacia a largo plazo de DU mg al día en prevención de IMAO o fluoxetina 4 semanas previas. Ausencia de respuesta a 2 o más tratamientos anteriores con AD o BZP o inicio o cambio de psicoterapia o terapia no farmacológica en 6 semanas previas. Fase abierta: pacientes 18 años diagnóstico de TAG (DSM-IV), intensidad moderada (CGI-S 4, HADS 10, CAS 9, CAS RDS) Fase de continuación: pacientes con -Fase abierta N = 887 pacientes con DU mg. -Fase doble ciego, de continuación: N = 429 pacientes - DU mg/d (n=216) - Placebo (n=213) Seguridad: registro de efectos adversos y abandonos Variable principal: Tiempo hasta recaída en fase de continuación. Recaída: aumento en CGI-S de 2 puntos desde aleatorización hasta una puntuación 4 (moderada) con criterio de TAG o VE-LP: 44% *** Placebo: 20% (*):p 0,05vs (**):p 0,01 vs (***):p 0,001 vs - % abandonos EA: DU20: 4,8% DU ,7% VE-LP 11,8% 8,8% (n.s.) - EA más frecuentes (incidencia 5% y superior a ): náuseas, boca seca, fatiga, estreñimiento, hiperhidrosis, somnolencia, temblor. % Recaída: DU60-120: 13,7% Placebo: 41,8% p<0,001 vs El tiempo hasta la recaída fue mayor en pacientes tratados con DU comparado con. pérdidas 34% en la fase de continuación Total: 5 puntos -Aleatorización: 1 -Doble ciego: 1 -Pérdidas1 -Aleatorización apropiada: 1 -Enmascaram: 1

13 recaídas del TAG en pacientes que han respondido a un tratamiento inicial de 6 meses con DU. Duración: 26 semanas fase abierta + 26 semanas fase doble ciego. respuesta (2 últimas visitas reducción 50% en puntuación HAM-A hasta una puntuación 11 y CGI-I 2). Criterios de exclusión: diagnóstico previo (6 meses) o actual depresión mayor, o abuso /dependencia a sustancias; antecedentes el último año de trastorno de pánico, estrés postraumático o de alimentación; trastornos obsesivocompulsivo o bipolar o psicosis. No medicación psicotrópicas en 7 días previos a aleatorización (14 d para BZP o 4 semanas para fluoxetina o IMAO). Consumo excesivo de cafeína, o condiciones medicas que contraindiquen DU, embarazo o lactancia. discontinuación por falta de eficacia). Seguridad: EA espontáneamente notificados y razones para la discontinuación. - % abandonos EA: Fase inicial: 13,6%, (náuseas el EA más frecuente). Fase continuación: 1,9% con DU; 1% con. Combinando las dos fases, el % abandono en pacientes tratados con DU es 14,1%.

14 Tratamiento previo con DU o ausencia de respuesta a 2 tto. previo adecuado del TAG. AD: antidepresivos BZP: Benzodiazepinas CAS: Covi Anxiety Scale CGI-S: Clinical Global Impression-Severity DU: Duloxetina EA: Efectos adversos ECA: Ensayo clínico aleatorizado HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale HAM-A: Hamilton Rating Scale for Anxiety RDS: Raskin Depression Scale TAG: Trastorno de ansiedad generalizada VE-LP: venlafaxina de liberación prolongada (#) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3