QM/MM Sonsoles Martín-Santamaría

Transcripción

1 QM/MM Sonsoles Martín-Santamaría Podemos simular reacciones enzimáticas? Las enzimas catalizan reacciones bioquímicas Eficaces Específicas Cómo funcionan las enzimas? Cúal es el mecanismo implicado? Cúal es el papel del entorno de la proteína? Modelado molecular al nivel atómico ( Mecánica Molecular o Mecánica Cuántica?) 1

2 Limitaciones de la Mecánica Molecular (MM) No podemos describir la ruptura del enlace y la formación del nuevo. Energía Descripción MM Basada en el patrón de enlaces del Reactivo Estado de Transición A B C Descripción MM Basada en el patrón de enlaces del Producto A B C A B C Reactivo Producto Descripción correcta Progreso de la Reacción Limitaciones de la Mecánica Cuántica (QM) Precisión Las aplicaciones de la QM están limitadas por el coste computacional elevado Métodos de Mecánica Cuántica Precisos? ,000 Átomo y Moléculas Pequeñas Compuestos Grandes y Nano-clusters Proteínas, ADN, ARN Número de átomos 2

3 Mecánica Cuántica vs Mecánica Molecular Mecánica Cuántica Describe correctamente la formación y ruptura de enlaces Aplicación limitada a unos cientos de átomos Mecánica Molecular No describe adecuadamente la formación y ruptura de enlaces Podemos aplicarla a sistemas de más de átomos Boda? Sí, hay boda: Mecánica Cuántica/Mecánica Molecular Combinadas (QM/MM) Particiona el sistema completo en dos regiones: un sitio activo y un entorno de interacción. Se describe el sitio activo (pequeño) mediante QM y el resto de la proteína junto con el solvente mediante MM. Por QM Sitio Activo Entorno Proteína-Solvente Por MM Ventajas Combina una descripción QM precisa con con el coste computacional bajo de la mecánica molecular. Proporciona una descripción realista del sitio activo en presencia del entorno de la proteína-solvente. Permite un análisis detallado del papel del entorno. 3

4 Interacciones entre las Regiones QM y MM Tres tipos de interacciones Interacciones de enlace (flexión, tensión y torsión) interactions Interacciones de van der Waals Interacciones electrostáticas Por QM Sitio Activo Tres aproximaciones para las interacciones electrostáticas Mecánica Entorno Proteína-Solvente Por MM QM:MM interacciones electrostáticas calculadas al nivel MM Eléctrica Cálculos QM llevados a cabo con una distribución de cargas del background (cargas puntuales MM) Polarizada Las regiones QM y MM se polarizan la una a la otra hasta ser autoconsistentes Cortando un Enlace Covalente Métodos. Ejemplo: CF 3 -CH 2 OH MM QM Link-atom Se satura el enlace fluctuante con un átomo de H parametrizado Simple y directo Local-orbital Se describen los enlaces fluctuantes con un conjunto de orbitales híbridos sp 3 locales Más ajustado desde el punto de vista teórico pero más complejo de implementar Redistributed-charge Se simplifican los orbitales híbridos por un conjunto de cargas puntuales Ánálogo clásico del tratamiento del localorbital, pero simple y directo H 4

5 Ejemplo: Monooxigenasas P450cam Hemoproteínas involucradas en el metabolismo de muy diversos compuestos Biohidroxilación de enlaces C-H no activados Compuesto oxidante I (Cpd I) Los experimentos indicaban la presencia de Cpd I en el ciclo catalítico de P450 pero eluía la detección debido a su elevada reactividad. Por ejemplo, Ortiz de Montellano, P. R.; Ed. Cytochrome P450: Structure, Mechanisms and Biochemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York, 1995; Vol. 2. Cálculos QM/MM de P450cam Partición del sistema completo en dos regiones: el sitio activo (QM) y el entorno proteína-solvente (MM). Comparación de las diferentes conformaciones de la proteína en la trayectoria de la simulación de dinámica molecular. 5

6 Radical dominado por la Porfirina o centrado en el Azufre? Caracterización de la estructura electrónica de P450 Cpd I S (A) Radical dominado por la porfirina (B) Radical centrado en el Azufre Exp. Cal. P450 Cpd I [1] Compuestos y enzimas similares (Cloro Peroxidasa) [2] QM: Modelo aislado del sitio activo [3] QM/MM [4] - (A) (B) (A) [1] Por ejemplo: Sono, M. et al. Chem. Rev. 1996, 96, [2] Antony, J. et al. J. Phys. Chem. A 1997, 101, [3] Filatov, M. et. al. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1999, 2, 399. [4] Schöneboom, J. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, Radical dominado por la Porfirina o centrado en el Azufre? O O Estabilizado por el entorno polar de la proteína Fe S Resonancia Fe S - + Estabilizado por la formación de enlaces de hidrógenos (B) Preferido en el modelo aislado (A) Preferido en el entorno de la proteína [1] Schöneboom, J. C. Lin, H., Reuter, N. Thiel, W., Cohen, S., Ogliaro, F., Shaik, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,