Bevacizumab y respuesta patológica. Calidad de respuesta.

Transcripción

1 Bevacizumab y respuesta patológica. Calidad de respuesta. Dra V. Martínez Marín Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario La Paz-IdiPaz Madrid

2 Escenarios de pacientes con metástasis hepáticas para considerar el tratamiento 250,000 CCR casos/año (Europa) 30% metástasis simultáneas Adicionalmente ~50% desarrollará metástasis 30 35% metástasis sólo en hígado 10 25% candidatos a CIRUGÍA Objetivo: resección R % no resecable Resecable de inicio Resecable borderline Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2000;

3 Respuesta Patológica Clasificaciones

4 Respuesta patológica es clínicamente relevante en pacientes resecados Respuesta RECIST Medida del tamaño del tumor Los límites de las lesiones deben ser estimadas mediante escáner Dificultad para definir los límites irregulares o infiltrantes Sólo se incluyen lesiones que tienen un diámetro 10mm Respuesta patológica Medida de células tumorales residuales viables Correlacionada con datos de supervivencia 2 4 Pueden dar un pronóstico inmediato seguido de cirugía Los criterios morfológicos CT, predicen la respuesta patológica y SG 1 PR 1 pcr Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007; 3. Blazer, et al. JCO 2008; 4. Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.

5 Respuesta patológica: clasificación (Método 1) Respuesta patológica completa Respuesta patológica mayor Respuesta patológica menor 0% células tumorales residuales 1 49% células tumorales residuales 50% células tumorales residuales Blazer, et al. JCO 2008.

6 Respuesta patológica: clasificación (Método 2) Respuesta patológica mayor (MjHR) Respuesta patológica parcial (PHR) TRG1 TRG2 TRG3 Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol Ausencia de respueta patológica (NHR) TRG4 TRG5 TRG1: ausencia de células tumorales y gran cantidad de fibrosis TRG2: escaso número de células tumorales diseminadas entre la fibrosis TRG3: más cantidad de células tumorales, pero fibrosis predominante TRG4: predominio de células tumorales sobre fibrosis TRG5: ausencia de signos de regresión

7 Respuesta Patológica Factores pronósticos, eficacia y supervivencia

8 La respuesta patológica predictor de supervivencia* Análisis retrospectivo de 305 pacientes con CCRm que recibieron QT preoperatoria basada en irinotecan u oxaliplatino con o sin Avastin Objetivos: Demostrar si la respuesta patológica es predictor de supervivencia 0% Tumor residual 1 49% Tumor residual % Tumor residual Determinar factores predictores de respuesta patológica Factores predictores de supervivencia Blazer, et al. JCO 2008.

9 Bevacizumab: un predictor para la respuesta patológica Predictores independientes de respuesta patológica por análisis uni y multivariable: Niveles de CEA 5,0ng/mL Tamaño del tumor 3,0cm Terapia con fluoropirimidina más oxaliplatino más bevacizumab CEA = carcinaembryonic antigen Blazer, et al. JCO 2008.

10 La respuesta patológica predictor de supervivencia* 1,0 Respuesta patológica(n=271): Respuesta completa (n=25) 0,8 Respuesta mayor (n=97) Respuesta menor (n=149) 0% Tumor residual P=0,037 OS estimate 0,6 0,4 1 49% Tumor residual P=0,037 P=0,028 0,2 0 Respuesta completa versus respuesta mayor p=0,037 Respuesta mayor versus respuesta menor p=0, Time (months) % Tumor residual *Análisis retrospectivo de 305 pacientes con mcrc que recibieron terapia neoadyuvante basada en irinotecan u oxaliplatino Blazer, et al. JCO 2008.

11 Bevacizumab más FOLFOX en CCRm consigue significativa respuesta patológica Respuesta patológica Respuesta completa sin células residuales 100 Respuesta mayor 1 49% células residuales Respuesta menor 50% células residuales Respuesta mayor Respuesta completa 80 P=0,0011 Respuesta patológica (%) P=0, ciclos 9 ciclos 1 8 ciclos 9 ciclos FOLFOX FOLFOX + bevacizumab Zorzi, et al. ASCO GI 2009.

12 Avastin más quimioterapia incrementa significativamente las tasas de respuesta patológica 100 P=0,02 Pacientes con <25% células tumorales residuales viables(%) % 45% 0 5-FU + oxaliplatino (n=43) Avastin + 5-FU + oxaliplatino (n=62) 22% mejora absoluta en pacientes con <25% células tumorales residuales viables(p=0,02) Ribero, et al. Cancer 2007.

13 Respuesta patológica: bevacizumab más quimioterapia Incremento significativo en la respuesta patológica mayor 40 P<0,001 Respuesta patológica mayor (%) % 38% 0 Quimioterapia (n=50) Bevacizumab + quimioterapia (n=50) Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.

14 Respuesta patológica: bevacizumab más quimioterapia Una respuesta patológica mayor incrementa significativamente la SG 1,0 5 años SG 0,8 76% SG estimada 0,6 0,4 42% 40% 0,2 0 Respuesta patológica mayor Respuesta patológica parcial Sin respuesta patológica p=0, tiempo (meses) Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.

15 Respuesta patológica con Avastin en pacientes con solo metástasis hepáticas: diseño Estadío IV CCRm con metástasis en hígado (n=77) Quimioterapia neoadyuvante basada en Oxaliplatino- Irinotecan con o sin Avastin Evaluación de la respuesta tumoral Análisis retrospectivo de pacientes de dos centros españoles LLD = liver-limited disease Vera, et al. ASCO GI 2012 (abstract 674).

16 Respuesta patológica con Avastin en pacientes con solo metástasis hepáticas: resultados Respuesta RECIST(%) Avastin (n=37*) No Avastin (n=39) Total (n=76*) CR + PR SD + PD *One patient was not evaluated for RECIST Respuesta patológica 80 0/1 2/3 Pacientes (%) Avastin No Avastin 0: Respuesta patológica completa; 1: <25% tumor residual 2: 25 50% tumor residual; 3: >50% tumor residual Vera, et al. ASCO GI 2012 (abstract 674).

17 Señala la opción correcta: Pregunta 1: La respuesta patológica en pacientes con CCR metastásico tratados con QT+Avastin: 1. Se correlaciona bien con los criterios radiológicos RECIST 2. No existen datos que la relacionen con la supervivencia 3. Estudios demuestran que el hecho de añadir Avastin a fluoropirimidinas + oxaliplatino mejora la respuesta patológica 4. Suele ser escasa y en su mayoría respuesta patológica menor.

18 Son adecuados lo criterios RECIST para medir la respuesta en pacientes tratados con BVZ?

19 Estudio Correlación Respuesta morfológica y RECIST con Respuesta patológica Método evaluación Respuesta morfológica TACs análisis de hipodensidad lesión, definición bordes y realce periférico Grupo Densidad Definición de bordes Realce periférico 3 Heterogéneo Mal definido Puede estar presente 2 Mixto Variable 1 Homogéneo e hipodenso Definido Si está inicialmente presente, remite parcialmente Si está inicialmente presente, desaparece Respuesta óptima: de 3 ó 2 a 1. Respuesta incompleta: de 3 a pacientes tratados con QT+ BVZ cirugía correlación Resp. Patológica vs Resp. Morfológica / RECIST 82 pacientes irresecables tratados con QT+ BVZ - validar la técnica Shin Chun, et al. JAMA 2009

20 Respuesta RECIST vs Respuesta morfológica RECIST-Enfermedad estable y respuesta morfológica óptima RECIST-Enfermedad estable y Copyright 2009 American Medical Association. All rights reserved respuesta morfológica incompleta

21 Modelo correlación RECIST / Respuesta patológica / Respuesta morfológica RECIST R. Patológica R. Morfológica R. Parcial R. Completa R. Mayor R. Óptima E. Estable P. Enfermedad R. Menor R. Parcial No respuesta

22 Cohorte pacientes operados Cohorte quirúrgico 1,0 Criterio de respuesta morfológica 1,0 RECIST Porcentaje de suervivencia 0,8 0,6 0,4 0,2 Log-rank P=,03 Porcentaje de supervivencia 0,8 0,6 0,4 0,2 Log-rank P=,25 0,0 No. at risk Respondedoresr No respondedores Meses , Meses Respuesta óptima Enfermedad incompleta o enfermedad en progresión Respuesta parcial Enfermedad estable o enfermedad en progresión La respuesta morfológica identifica mejor a los respondedores y no respondedores - Respondedores incrementan la SG

23 Y qué pasa con los pacientes irresecables? 250,000 CCR casos/año (Europa) 30% metástasis simultáneas Adicionalmente ~50% desarrollará metástasis 30 35% metástasis sólo en hígado 10 25% candidatos a CIRUGÍA Objetivo: resección R % no resecable Resecable de Inicio Resecable borderline Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2000;

24 Cohorte pacientes irresecables Pacientes con tumor irresecable 1,0 Criterio de respuesta morfológica 1,0 RECIST Porcentaje de supervivencia 0,8 0,6 0,4 0,2 Log-rank P=,009 Porcentaje de supervivientes 0,8 0,6 0,4 0,2 Log-rank P=,45 0,0 No. at risk Respondedores No respondedores Meses , Meses Valida que la respuesta morfológica identifica mejor a los respondedores - Respondedores incrementan la SG

25 Señala la opción correcta: Pregunta 2: En el mismo escenario (pacientes CCR metastásico tratados con QT+Avastin): 1. Los criterios RECIST son la única y mejor manera de medir la respuesta radiológica. 2. Los criterios morfológicos pueden ser una opción válida para medir la respuesta radiológica. 3. Los criterios morfológicos se correlacionan peor con la respuesta patológica. 4. Una respuesta morfológica óptima se correlaciona con disminución de la SG de forma estadísticamente significativa tanto en pacientes resecables como irresecables.

26 Pacientes resecables vs Pacientes irresecables Supervivencia

27 SG en estudios fase III de Avastin 1ª L Iincrementan SG tanto con QT basada en oxaliplatino como en irinotecan SG SLP Regímenes basados en Oxaliplatino Regímenes basados en Irinotecan Media SG/SLP (meses) Avastin + NO16966 (n=699) 1-21,3 vs 19,9 + 9,4 vs 8,0 CAIRO-2 (n=368) 2 20,3 10,7 PACCE (n=410) 3 24,5 11,4 XELOX/ XELOX Oxaliplatinbased FOLFOX 4 CT MACRO (n=239) 4 23,4 10,4 HORIZON III (n=713) 5 21,3 10,3 E3200 (2L) (n=286) ,9 vs 10,8 + 7,4 vs 4,7 AVF2107g (n=115) ,3 vs 15,6 + 10,6 vs 6,2 PACCE (n=115) 3 20,5 11,7 XELOX FOLFOX 6 FOLFOX IFL Irinotecanbased CT AVIRI (n=209) 8 22,2 11,0 FOLFIRI BICC-C (n=57) 9,10 28,0 11,2 FOLFIRI 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Tabernero, et al. ASCO Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Giantonio, et al. JCO 2006; 7. Hurwitz, et al. NEJM Sobrero, et al. Oncology 2009; 9. Fuchs, et al. JCO 2008; 10. Fuchs, et al JCO 2007.

28 Estudios Observacionales de bevacizumab en 1ª L Buenos resultados con QT basada en oxaliplatino y en irinotecan SG SLP Regímenes basados en Oxaliplatino Regímenes basados en Irinotecan 30 German registry (n=312) 1 BRiTE (n=1,093) 2 First-BEAT (n=552) 3 ARIES (n=739) 4 BRiTE (n=94) 2 First-BEAT (n=346) 3 German registry (n=1,075) 1 BRiTE (n=279) 2 First-BEAT (n=503) 3 ARIES (n=191) 4 Media SG/SLP (meses) ,0 10,5 24,4 9,8 25,9 11,3 24,3 9,9 23,6 10,3 23,0 10,8 25,8 10,4 22,9 10,8 23,7 11,6 26,3 9,5 0 Bevacizumab + Oxaliplatinbased CT FOLFOX FOLFOX FOLFOX XELOX XELOX Irinotecanbased CT FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI 1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011.

29 Estudios fase III de bevacizumab: 1L, 2L y tras progresión 25 1L 2L ML18147 (TML) Media SG/SLP (meses) ,3 HR=0,66 p<0,001 HR=0,75 15,6 p<0, ,9 10,8 11,2 BVZ + QT QT HR=0,81 p<0,0062 9,8 0 (n=402) (n=411) (n=286) (n=291) (n=409) (n=410) AVF2107g 1 E ML18147 (TML) 3 Bevacizumab ha demostrado incremento significativo de la SG 1L, 2L, y tras progresión 1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011.

30 MUCHAS GRACIAS