Manejo sistémico en pacientes con cáncer de mama BRCA mutado.

Transcripción

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3 Manejo sistémico en pacientes con cáncer de mama BRCA mutado

4 Declaración de conflictos de interés: He recibido honorarios de: Charlas, asesorías: Roche, Pfizer, Novartis

5 Manejo sistémico en pacientes con cáncer de mama BRCAm RUTA -BRCA -Diferencias clínicas BRCA vs no BRCA -TN y BRCAm -Incidencia CM BRCA mutado en Chile -Estrategias de tratamiento: cisplatino vs iparp -Terapia sistémica: estudios fase III -TE -Inmunoterapia

6 BRCA Proteínas de respuesta al daño al DNA, activan reparación de DNA y checkpoints Median recombinación homologa

7 ALGUNOS NÚMEROS Población general 1/400 a 1/800 personas tiene BRCA1 o 2 Varia por etnia: Mujeres Judías Ashkenazi con CM : 10% En 46,276 mujeres con ancestros africanos examinadas para BRCA1 o 2, prevalencia de mutación fue de 15.6% vs 12.1% para mujeres de Europa del Oeste, OR 1.3 ( ) Latino Americanas: 14.8% BRCA1m es 2 veces más frecuente que BRCA2m 25% de CM TN tiene BRCA1m 80% de tumores en mujeres con BRCA1m son TN o basal like. Triple-Negative Breast Cancer. Antoinette R. Tan.Editor

8 CM afectará a 12% de las mujeres y a más del 50% de portadoras de BRCAm BRCA1 CM aparece 20 años antes que en no portadoras Frecuentemente TN: BL ( 80%) Alto GH, presentación medular atipica, Ki67 elevado, bordes invasivos, infiltración de linfocitos BRCA2 CM aparece después de menopausia Usualmente RE+ Alto riesgo de CM contralateral Integr Cancer Sci Ther February ; 4(1)

9 Sobrevida de pacientes con CM BRCAm Estudio N total/mutad o SG SEE MTTA; Medicine (2016) 95: /358 8 (3.4%) BRCA1: HR 1.30, 95% CI: BRCA2: 1 BRCA1/2 TN: HR 0.49, 95% CI: BRCA 1 BRCA2:HR 1.29, 95% CI: MTTA; Oncotarget 2016; 7(43) 29402/ BRCA1 14,5% BRCA2 8.3%, BRCA1 HR 1.69, 95% CI, 1.35 to 2.12 BRCA2 HR 1.50, 95% CI 1.03 to 2.19 BRCA1/2 HR = 1.21; 95% CI, 0.73 to 2.00, p = BRCA1:HR 1.14, 95% CI, 0.81 to 1.16 BRCA 2: HR =1.16; 95% CI 0.82 to 1.66, Prospectivo, POSH; Lancet Oncol 2018; 19: / 338 (12%) BRCA1/2: HR 0.96 ( ,22) BRCA1/2 TN: HR 0.59 ( )( a 2 años) no a 10 años Peor SG?. No para TN?

10 Estudios y MTAA de Sobrevida Datos individuales vs datos publicados Diferentes poblaciones: alto riesgo vs bajo; Europeos vs no Definiciones/seguimiento de sobrevida Estudio BRCA: técnicas Efecto de nuevas terapias Análisis de subgrupos

11 BRCA no es la única opción de reparación Vías de respuesta al daño al DNA NEJM 2014; 371: 18

12 NEJM371;18 october 30, 2014

13 18% de pacientes con CM tienen defectos de la recombinación homóloga (DRH) del DNA NEJM 377;25 December 21, 2017

14 BRCAness y DRH Bio-marcadores e histologías asociadas con BRCAness y potencial utilidad clínica Nature Reviews Cancer 16: (2016)

15 Modelo computacional para calcular BRCAness SCIENTIFIC REPORTS 7: DOI: /

16 RH eficiente 40% DRH/fenotipo BRCAness 45% BRCA1 CM aparece 20 años antes que en no portadoras Frecuentemente TN: BL ( 80%) Alto GH, presentación medular atipica, Ki67 elevado, bordes invasivos, infiltración de linfocitos BRCAmg 15% BRCAness en CM TN Algunos The Oncologist 2016;21:

17 Posibles bio-marcadores CM TN Sensibles a platino BRCA m, BRCA metilado BRCA like Alto score de DRH (>42) TILs elevados Resistentes a platino BRCA no mutado, no metilado No BRCA like Score DRH <42 TILs bajo

18 Incidencia anual de CM en chile Datos estimados 2012 Globocan Aprox. 35 x

19 Primer Informe de Registros Poblacionales de Cáncer en Chile. Quinquenio Tesis Magister. Gina Merino. httpbibliodigital.saludpublica.uchile.cl:8080/dspace/bitstream/handle/ /546/tesis_gina%20merino%20pereira.pdf?sequence=1&isa llowed=y

20 Faltan registros: incidencia anual de cáncer vs Cifras publicadas en Chile apuntan a que se diagnostican entre 30 mil-35 mil nuevos pacientes con cáncer al año (está cifra incluso puede ser cercana a 40 mil pues fueron estimadas una hace 10 años atrás y la otra hace 5 años atrás). Sin embargo, estas cifras no se condicen con los registros de las Isapres, los cuales muestran que en el año 2016 cerca de pacientes estaban tratándose por cáncer en Isapres, de los cuales cerca de eran pacientes nuevos. Usando estos datos, se proyecta entonces que en Chile el número de pacientes que padecen cáncer supera los 100 mil (80 mil en sector público), incorporándose cerca de nuevos pacientes al año (equivalente a una tasa de incidencia de 300 por 100 mil habitantes) Hay que hacer notar, que esta estimación se basa en los casos tratados, faltando los casos ya tratados y mejorados y los no diagnosticados.

21 Al menos 3000 mujeres son diagnosticadas con CM al año en Chile

22 Edad Promedio 58,6 años < 35 años 2,7% < 50 años 29,8% 67/637 triple negativo (10,5%). Rev Med Chile 2017; 145:

23 Subtipos de CM invasivo según edad: 12,6% en nuestra base de datos, < 40 años 40 años (n=214) 70 años (n=300) p Luminal A 33,2% 49,0% Luminal B 43,0% 33,3% 0,003 Triple Negativo 17,8% 11,7% HER2-enriquecido 6,1% 6,0% Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(4): Breast cancer at extreme ages--a comparative analysis in Chile. Acevedo F, Camus M, Sanchez C.

24 Mutations in BRCA1, BRCA2 and other breast and ovarian cancer susceptibility genes in Central and South American populations. En Chile en pacientes seleccionados con CM hereditario la frecuencia de mutación en BRCA 1 y 2 va entre 15-10% Mutaciones fundadoras podrían explicar un 80% de las mutaciones encontradas en mujeres con CM hereditario en Chile Jara y Cols. Biol Res (2017) 50:35 Alvarez C y cols. Oncotarget, 2017;

25 Al menos 3000 mujeres son diagnosticadas con CM al año en Chile 15% TN: 450 mujeres al año con CM TN 5% de CM asociadas a BRCA : 150 mujeres al año

26 Manejo sistémico en pacientes con cáncer de mama BRCA mutado Platinos e iparp

27 Mejor Platino No mejor Platino

28 CMA TN o BRCA Fase 3 Carboplatino Docetaxel BRCAness: Metilación de BRCA1; bajos niveles de mrna BRCA1 o perfil mutacional de déficit de HR, y fenotipo basal RR (%) Carboplatino Docetaxel P BRCAm BRCAnm SLP(meses) BRCAm BRCAnm No se observó esta diferencia en pacientes con metilación de BRCA1; bajos niveles de BRCA1 mrna o déficit de HR (Myriad HRD assay)

29 iparp en CMTN PARPs: familia de enzimas relacionadas a reparación del DNA CM TN asociado a BRCAm o BRCAness Varios estudios han utilizado iparp en CM TN Combinados con quimioterapia

30 Características de principales inhibidores de PARP iparp IC50/nM Potencia relativa retención PARP Toxicidades Olaparib 6 1 GI, fatiga, anemia Rucaparib 21 1 GI, fatiga, anemia, disfunción hepática Niraparib 60 2 Mielosupresión, GI, fatiga Veliparib 30 <0.2 Fatiga, alopecia, GI, mielosupresión Talazoparib GI, fatiga, linfopenia Cancer 2017, 9, 109; doi: /

31 I-SPY 2: Veliparib + Platino N Engl J Med 2016;375: DOI: /NEJMoa

32 N Engl J Med 2016;375: DOI: /NEJMoa

33 Vel+Carbop: 72 RPc en TN: 51% Control: 44 RPc en TN : 26% N Engl J Med 2016;375:23-34.

34 N Engl J Med 2016;375:23-34.

35 Antes de diseñar el estudio ( 2013) 3/4 estudios fase 2 habían mostrado > RPc al agregar carboplatino + paclitaxel semanal en neoadyuvancia de CM TN Diseñado para confirmar hallazgos de I-SPY 2 Primer Fase 3, doble ciego, placebo controlado QT NA en CM TN No beneficio de agregar veliparib a carboplatino Lancet Oncol 2018; 19:497

36 !Exijo una explicación!

37 SABCS 2017 Talazoparib en EMBRACA

38 P: CM avanzado, HER2-, BRCA1/BRCA2 I: Talazoparib C: QT O: SLP SABCS 2017

39 SABCS 2017 EMBRACA SLP: 8.6 vs 5,6 meses ( 3 meses)

40 Talazoparib en EMBRACA. No diferencia en SG SG: 22.3 vs 19.5 meses

41 Olaparib en OlympiAD

42

43 OlympiAD SLP: 7 vs 4.2 meses ( 2.8 meses)

44 Olaparib en OlympiAD no diferencia en SG SG: 18 meses

45 Manejo sistémico en pacientes con cáncer de mama BRCA mutado Tamoxifeno e IA

46 JAMA 286(18), (2001).

47 TE en pacientes con BRCAm Prevención 1ª. Único trabajo publicado sobre eficacia de tamoxifeno en análisis de subgrupo de NSABP-P1 13,388 mujeres con aumento de riesgo, randomizadas a tamoxifeno vs placebo RR con tamoxifeno fue de 1.67 (95% CI: ) para BRCA1m y 0.38 (95% CI: ) para BRCA2m Entre 288 pacientes que desarrollaron CM, sólo 8 BRCA1m y 11 BRCA2m Prevención 2ª, 2464 BRCAm, tamoxifeno redujo CM contralateral : HR 0.38 (95% CI: ; p < 0.001) para BRCA1 y 0.33 (95% CI: ; p < 0.001para BRCA2

48 IA en prevención 2ª CM BRCAm 812 pacientes con consejería genética, MDA, con BRCAm (1 y 2) Mediana edad: 42.3 años Mediana seguimiento : 8.6 años 76% (622) recibieron TAM, y 37% (304) IA 68 (8.7%) CMC ; 14% (21/153) en BRCAm vs 7% (47/659) en BRCAnm El estado de BRCAm y uso de IA estuvieron significativamente aosicados a CMC Uso de IA vs no IA menos CMC: HR IC=0.42 (0.22, 0.81), p = 0.01 No asociado a presencia de BRCA Shafaee y cols;

49 Qué se viene?

50 Clin Cancer Res; 23(14) July 15, 2017

51 Fase II MEDIOLA olaparib + durvalumab, un anti PD-L1 en pacientes con CMA, HER2-, gbrcam 80% (20/25) control de enfermedad: RC+ RP+ EE

52 Conclusiones Al parecer la prevalencia de mujeres con CM asociado a mutaciones de BRCA1/2 y CM TN es similar a lo publicado internacionalmente Pacientes con tumores BRCAm son sensibles a quimioterapia: cisplatino Los inhibidores de PARP mientras muestran mayor respuesta, aún no demuestran beneficio en CM precoz o mejor SG en CMM.

53 Conclusiones En la realidad local BRCAness clínico puede beneficiarse de terapias con platino y/o PARPi La TE tiene igual rol en prevención 1ª y 2ª en CM BRCAm La inmunoterapia aparece prometedora

54 TN vs RE % de pacientes con CM TN tiene BRCAm, estos últimos representan 2-3 % CM -Sin embargo, a pesar de un bajo % de BRCAm en CM RE+ (8%), más del doble de pacientes con CM RE+ serán elegibles para el uso de iparp, en comparación con CM TN

55 Gracias

56 Manejo sistémico en pacientes con cáncer de mama BRCA mutado