Localización del primario frente a estatus de RAS: impacto en la decisión terapéutica. Dra E. González-Flores H. Virgen de las Nieves Granada

Transcripción

1 Localización del primario frente a estatus de RAS: impacto en la decisión terapéutica Dra E. González-Flores H. Virgen de las Nieves Granada

2 ACTITUD TERAPÉUTICA? - Mujer de 41 años intervenida de Adenoca mucinoso de colon derecho pt4n2mo - PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosis peritoneal irresecable -RAS MUTADO -BRAF NATIVO -Ausencia de MSI

3 Factores que influyen en la decisión del tratamiento. Hacia un tratamiento personalizado Tumor Patient Therapy RAS status Resectability Symptoms Bulk Localización? Age PS Comorbidities Attitude Efficacy Side-effect profile Logistics Cost

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8 ACTITUD TERAPÉUTICA? - Mujer de 41 años intervenida de Adenoca mucinoso de colon derecho pt4n2mo - PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosis peritoneal irresecable -RAS MUTADO -BRAF NATIVO -Ausencia de MSI Folfoxiri+ bevacizumab

9 El lado.. DEFINICIÓN, DIFERENCIAS. DERECHO Síntomas larvados (anemia, pérdida de peso) Menor incidencia Más frecuente en mujeres Edad superior Patrón clínico (frente a izquierdo) Mayor TNM Tumores más largos Sincrónicos Diferente patrón mts Invasion vascular Mucinosos Alto grado Bordes tumorales invasivos Inmunológicamente activos CIMP / MIS / BRAF Peor supervivencia IZQUIERDO Síntomas más precoces (rectorragia, obstrucción ) Mayor incidencia Más frecuente en hombres Patrón clínico (frente a derecho) Menor TNM Tumores más pequeños Metacrónicos Diferente patrón mts Menor proporción de factores de mal pronóstico Inmunológicamente menos activos Predomina la inestabilidad cromosómica (CIN) Mejor supervivencia Benedix F, et al. Dis Colon Rectum 2010;53:57 64

10 DERECHO El lado.. DEFINICIÓN, DIFERENCIAS. IZQUIERDO Yamauchi M, et al. Gut 2012;61: Dienstmann R, et al. WCGIC 2014 (Abstract No. O-0025)

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12 ACTITUD TERAPÉUTICA? -Mujer de 41 años intervenida de Adenoca mucinoso de colon derecho pt4n2mo -PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosis peritoneal. -Ausencia de MSI Y SI FUERA RAS y B RAF NATIVO?

13 ACTITUD TERAPÉUTICA? -Varón de 50 años intervenido de Adenoca de colon izquierdo pt3n0mo - No recibió adyuvancia -PRO a los 5 años con met hepáticas bilobares -RAS Y BRAF NATIVO

14 INTRODUCCIÓN EJEMPLOS CITORREDUCCIÓN RAS MUTADO CONTROL ENFERMEDAD RAS NATIVO BRAF nativo CITORREDUCCIÓN CONTROL ENFERMEDAD

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16 Khattak et al. Clin Colorectal Cancer 2015 Head-to-Head: Anti-VEGF vs Anti-EGFR

17 Head to Head: Tasa de respuesta

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20 LOCALIZACIÓN PRONÓSTICO PREDICTIVO

21 INTRODUCCIÓN LOCALIZACIÓN TUMORAL: Factor pronóstico 66 estudios con un total de pts JAMA Oncol. 2017;3(2):

22 LOCALIZACION como Factor predictivo de respuesta primera línea de CCRm RAS nativo: Estudios QT +/- anti EGFR Estudios QT +/- Bevacizumab Estudios QT/anti EGFR frente QT/Bevacizumab Metanálisis

23 INTRODUCCIÓN EJEMPLOS A tener en cuenta... - ANÁLISIS RETROSPECTIVOS - NO PLANEADOS - ESCASOS PACIENTES EN ALGUNOS ANÁLISIS

24 Estudios QT +/- anti EGFR Estudio CRYSTAL: FOLFIRI + Erbitux o QT (análisis retrospectivo); Eric Van Cutsem Valor predictivo relevante de la localización del tumor primario (RAS wt) SLP (mediana, meses) (1 o objetivo) Erbitux + FOLFIRI (n=142) Tumores lado izquierdo (n=280) FOLFIRI (n=138) Erbitux + FOLFIRI (n=33) Tumores lado derecho (n=84) FOLFIRI (n=51) HR (95% CI) 0.50 ( ) 0.87 ( ) p TR, % HR (95% CI) 3.99 ( ) 1.45 ( ) p < SG (mediana, meses) HR (95% CI) 0.65 ( ) 1.08 ( ) p Van Cutsem et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform and Tejpar et al, JAMA Oncol2016 online Oct 10 24

25 Estudios QT +/- anti EGFR: CETUXIMAB JAMA Oncol. 2017;3(2): % + 16,2% + 3,9 m + 3,1m +10,2m +20m

26 PRIME y PEAK 1L y 181 2L (estudios de panitumumab); Marc Peeters Objetivos primario y secundarios (población RAS/BRAF wt) 1,2 Ensayo (línea) Tratamientos Localización tumoral Pacientes n Mediana, meses SLP HR (95% CI) Mediana, meses SG HR (95% CI) TR, % Fase III PRIME (1ª línea) panitumumab + FOLFOX4 vs FOLFOX4 Izquierdo 156 vs vs 9.3 Derecho 26 vs vs ( ) 0.71 ( ) 32.5 vs vs ( ) 0.94 ( ) 70.3 vs vs 41.2 Fase II PEAK (1ª línea) panitumumab + mfolfox6 vs bevacizumab + mfolfox6 Izquierdo 52 vs vs 11.5 Derecho 13 vs vs ( ) 0.88 ( ) 43.4 vs vs ( ) 0.63 ( ) 63.5 vs vs 46.2 Fase III Estudio 181 (2ª línea) panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI Izquierdo 143 vs vs 6.6 Derecho 22 vs vs ( ) 0.62 ( ) 20.1 vs vs ( ) 0.84 ( ) 50.7 vs vs Peeters M, et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform; 2. Boeckx C, et al. ESMO 2016 (Abstract No. 89P) 26

27 Quimioterapia+/-AntiEGFR

28 Quimioterapia+/- Bevacizumab

29 Estudios QT +/- anti EGFR VS QT/Bevacizumab CALGB Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15: Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/: ;Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

30 Estudio FIRE-3: FOLFIRI + Erbitux o bevacizumab; Volker Heinemann Resultados de objetivos primario y secundarios en pacientes RAS wt y RAS/BRAF wt TR (1 o objetivo) SLP SG Lado izquierdo (n=306) Erb + QT (n=157) bev + QT (n=149) RAS wt Lado derecho (n=88) Erb + QT (n=38) bev + QT (n=50) % OR (95% CI) p Mediana, meses HR (95% CI) p Mediana, meses HR (95% CI) p Lado izquierdo (n=282) Erb + QT (n=143) RAS/BRAF wt bev + QT (n=139) Lado derecho (n=65) Erb + QT (n=28) bev + QT (n=37) Heinemann V, et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform 30 and Tejpar et al, JAMA Oncol2016 online Oct 10 FIRE-3 no alcanzó su objetivo primario de mejorar significativamente la TR en pacientes con CCRm KRAS (exón 2) wt basado en la lectura del investigador

31 CALGB SWOG 80405; Alan Venook (presentado por H-J Lenz) 1 Valor predictivo relevante de la localización del tumor primario (RAS wt) RAS wt (N=474) SG (1 o objetivo) Erb + QT (n=173) Lado izquierdo bev + QT (n=152) Erb + QT (n=71) Lado derecho bev + QT (n=78) Mediana, meses HR (95% CI) 0.77 ( ) 1.36 ( ) p Tratamiento por interacción de la loc.tumoral (p) HR (95% CI) 0.84 ( ) 1.64 ( ) SLP p Tratamiento por interacción de la loc.tumoral (p) CALGB/SWOG no alcanzó su objetivo primario de mejora significativa de SG en el brazo de Erbitux + FOLFOX/FOLFIRI vs bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI en pacientes con CCRm KRAS wt (exón 31 2)1 1. Venook AP, et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform; 2. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3)

32 QT+antiEGFR vs QT+ BEVA

33 Estudios QT +/- anti EGFR VS QT/Bevacizumab A Venook et al. ASCO 2017

34 Metanálisis COLON IZQUIERDO QT+ ANTI-EGFR RAMA CONTROL: QT QT/BEVACIZUMAB COLON DERECHO Arnold et al. ESMO 2016

35 Metanálisis J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

36 SG Metanálisis LATERALIDAD: PRONÓSTICO SL P J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

37 Metanálisis SG LATERALIDAD: PREDICTIVO: QT/anti EGFR VS QT IZQUIERDO DERECHO J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

38 Metanálisis SG LATERALIDAD: PREDICTIVO: QT/anti EGFR VS QT/anti VEGF IZQUIERDO ANTI-EGFR DERECHO ANTI-VEGF J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

39 Metanálisis TASA DE RESPUESTA LATERALIDAD: PREDICTIVO: QT/anti EGFR VS QT/anti VEGF IZQUIERDO DERECHO ANTI-EGFR J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

40 ACTITUD TERAPÉUTICA? -Mujer de 41 años intervenida de Adenoca mucinoso de colon derecho pt4n2mo -PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosis peritoneal. -Ausencia de MSI FOLFOXIRI+ BEVACIZUMAB Y SI FUERA RAS y B RAF NATIVO?

41 ACTITUD TERAPÉUTICA? -Varón de 50 años intervenido de Adenoca de colon izquierdo pt3n0mo - No recibió adyuvancia -PRO a los 5 años con met hepáticas bilobares -RAS Y BRAF NATIVO FOLFOX+ antiegfr

42 MENSAJES A RECORDAR La localización tumoral primaria, en cáncer de colon metastásico, es un factor pronóstico independiente En ensayos clínicos randomizados en cáncer colorrectal metastásico la localización del tumor primario debe de ser un factor de estratificación Análisis retrospectivos, no planificados, de estudios con distribución aleatorizada de tumores según localización primaria, en CCRm y RAS nativo, de forma reiterada y consistente, inciden en: Mayor actividad de los fármacos anti-egfr en tumores de colon izquierdo frente a colon derecho. En lateralidad primaria izquierda el tratamiento con fármacos anti-egfr/qt obtiene un beneficio superior y significativo respecto a QT sola y a combinaciones de QT y Bevacizumab En lateralidad primaria derecha el tratamiento con QT Bevacizumab obtiene un beneficio superior, no siempre significativo, respecto a QT y a combinaciones de QT y anti-egfr

43 A TENER EN CUENTA... - Retrospectivos - No planeados - Solo incluidos el 40% de los pacientes - Pérdida de RAS o no datos de localización - Se excluyen RAS mutados - Algunos no analizan BRAF - Algunos excluyen colon transverso - Definición derecho/izquierdo no homogénea - Fase II y III - 1ª y 2ª línea - QT vs QT-AntiEFGR y Head to Head

44 Localización y potenciales tratamientos