Cáncer colorrectal metastásico

Transcripción

1 Cáncer colorrectal metastásico Jorge Aparicio Urtasun Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia)

2 Epidemiología CCR en España (2012) nuevos casos (15%) muertes (14%) Mortalidad = 52% (CFR) La mitad de ptes con CCR será M+ 25% estadio IV inicial 33% recaídas en estadios II y III Hígado como principal localización SV a 5 años = 13%

3 Aproximación inicial Confirmación histológica Sólo si presentación atípica Determinación de RAS (y BRAF) Estadificación BQ, CEA, TAC Papel complementario de PET Tratamiento multidisciplinario (EMD) Curabilidad (metastatectomía)

4 CCRM: 25 años de progreso Enfermedad aguda (SV = 12 meses) 5-FU como único fármaco activo Dudosa utilidad del tto. sistémico Sin supervivientes a largo plazo Mitos terapéuticos 1990

5 CCRM: 25 años de progreso Enfermedad crónica (SV > 30 meses) 5 fármacos activos (bioquimioterapia) Utilidad del tto. sistémico (1ª y 2ª L) Curaciones definitivas (cirugía) Superación de mitos 2015

6 Cáncer colorrectal metastásico CIRUGIA - Tumor C-R primario - Metástasis hepáticas

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8 NCI s SEER (n=64,157)

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11 Mito #1 debe realizarse de entrada la cirugía del tumor primario

12 Mito #1 debe realizarse de entrada la cirugía del tumor primario

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14 Resecabilidad (EMD) Irresecable Enfermedad extrahepática no controlable Subóptima Factores pronóstico Imposibilidad de: QT > 4 lesiones - obtener márgenes pericir Tamaño > 5 cm quirúrgicos negativos I.L.E. < 1 año - conservar >30% de tejido hepático CEA > 200 ng/ml remanente sano Borderline Tumor primario N+ - mantener adecuado flujo vascular hepático

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16 Nordlinger B et al, Ann Oncol 2009

17 35% 25%

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19 Mito #2 el cáncer colorrectal metastático es una enfermedad incurable

20 Mito #2 el cáncer colorrectal metastático es una enfermedad incurable

21 Cáncer colorrectal metastásico TRATAMIENTO SISTEMICO (BQT) - Quimioterapia - Nuevas dianas

22 Fármacos disponibles Fluoropirimidinas Tox. G-I, sdr. mano-pie Irinotecán Oxaliplatino Antiangiogénicos Diarrea, alopecia, M.O. Neurotox, trombopenia HTA, trombosis arterial Inhibidores EGFR Piel, hipersensibilidad Coste económico

23 Evolución del tratamiento médico SVG (Meses) Tto. sintomático 5-FU Irinotecán Capecitabina Oxaliplatino Cetuximab Bevacizumab Panitumumab Aflibercept Mediana de SVG Regorafenib Yr

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25 Principios de quimioterapia Superior al tratamiento de soporte Mejor tratamiento inmediato que diferido Fluoropirimidina: columna vertebral Dobletes mejor que monoterapia Tto. secuencial como alternativa FOLFOX = XELOX = FOLFIRI Triplete superior a doblete (toxicidad) Tras progresión a 1ª L, cruzamiento en 2ª Exposición más importante que secuencia

26 FOLFIRI vs FOLFOX Tournigand C J Clin Oncol 2004;22:229

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28 FOLFIRI FOLFOXIRI p RR (%) RO surg (%) PFS (m)

29 FOLFIRI Grothey A J Clin Oncol 2004;22: estudios de fase III 3186 pacientes IFL IROX FOLFOX

30 Liver-only metastases Widespread metastases

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32 Mito #3 el cáncer colorrectal es una enfermedad quimiorresistente

33 Mito #3 el cáncer colorrectal es una enfermedad quimiorresistente

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35 Bevacizumab + QT en 1ª línea Esquema Estudio n TR SLP SG IFL + Bev IFL FOLFOX / XELOX + Bev FOLFOX / XELOX 5-FU + Bev 5-FU Cape + Bev Cape AVF2107 (2004) NO16966 (2008) AVF2192 (2005) AVEX (2013) % 35% p= % 38% p=n.s. 26% 15% p= % 10% p= p< p= p= p< p< p= p= (p=0.18)

36 BRiTE ARIES BEAT BICC-C TREE-2 ARTIST CAIRO-2 PACCE HORIZON III 1ª línea con Bevacizumab % RR - PFS 9-12 m - OS m - Toxicidad reproducible

37 Anti-EGFRs + QT en 1ª línea (pacientes con KRAS nativo) Esquema Estudio n TR SLP SG FOLFOX + Cet FOLFOX FOLFIRI + Cet FOLFIRI FOLFOX + Pan FOLFOX OPUS (2009) CRYSTAL (2009) PRIME (2010) % 37% p= % 43% p= % 48% p= p< p= p=0.02 N.R. N.R HR= p=0.072

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40 K- RAS vs RAS

41 PEAK FIRE-3 CALGB Sponsors/ Collaborators Amgen University of Munich Klinikum Grosshadern Merck CALGB NCI SWOG Trial design Publication Number of patients Patient population Primary endpoint Secondary endpoints Phase II, randomized, open label J Clin Oncol 2014; 32: 2240 Phase III, randomized, open label Lancet Oncol 2014; 15: 1065 Phase III, randomized, double-blind Pending Untreated KRAS wild type mcrc patients Progression free survival (PFS) OS, ORR, safety Untreated KRAS wild type mcrc patients Overall response rate (ORR) PFS, OS, resection rate, and safety Untreated KRAS wild type mcrc patients Overall survival (OS) PFS, ORR, resection rate, and safety Chemotherapy partner FOLFOX FOLFIRI FOLFOX or FOLFIRI

42 PEAK FIRE-3 CALGB WT K-RAS ORR (%) 57.8 vs (N.S.) 62.0 vs (N.S.) 66.0 vs (<0.05) PFS (months) 10.9 vs (N.S.) 10.0 vs (N.S.) 10.4 vs (N.S.) OS (months) 34.2 vs (0.009) 28.7 vs (0.017) 29.9 vs (N.S.) WT RAS ORR (%) 65.0 vs (N.S.) PFS (months) 13.0 vs. 9.5 (0.029) 10.4 vs (N.S.) 11.4 vs (N.S.) OS (months) 41.3 vs (N.S.) 33.1 vs (0.011) 32.0 vs (N.S.) ORR (%) rew 72.0 vs (0.003)

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44 Mito #4 one size fits all (tratamiento igual para todos los pacientes)

45 Mito #4 one size fits all (tratamiento igual para todos los pacientes)

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47 Tto. combinado vs secuencial n PFS p OS P Seymour 2007 FU-FA -> CPT (FOCUS) FU-FA -> FOLFIRI o FOLFOX Koopman 2007 FOLFIRI -> FOFOX o viceversa Cape -> CPT -> CAPOX (CAIRO) CAPIRI -> CAPOX NS 15.1 NS < NS NS Cunningham 2009 FU-FA -> CPT (LIFE) FOLFOX -> CPT < NS

48 Tto. Secuencial Tto. Combinado Metástasis irresecables Metástasis potencialmente resecables Baja carga tumoral Gran carga tumoral Comorbilidad importante Sin patología de base Mal estado general (no relacionado con tumor) Síntomas de enfermedad

49 Tto. continuo vs intermitente n PFS p OS P Maughan 2003 (MRC) Labianca 2011 (GISCAD) Tournigand 2006 (OPTIMOX 1) Chibaudel 2009 (OPTIMOX 2) FF.PP. continuo FF.PP. intermitente FOLFIRI continuo FOLFIRI intermitente FOLFOX continuo FOLFOXstop LV5FU2 mantenido FOLFOXstop LV5FU2 mantenido FOLFOX intermitente NS 10.8 NS NS 17.0 NS NS 21.2 NS NS

50 Duración predefinida Intervalo predefinido Mejor respuesta objetiva obtenida Progresión tumoral significativa Aparición de toxicidad específica Resolución de toxicidad Deseo del paciente

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52 Slide 31

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54 Mito #5 los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión

55 Mito #5 los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión

56 2os. fármacos - Irinotecán - Oxaliplatino - TAS-102 FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRI XELOX +/- Ag. Biol. Antiangiogénicos - Bevacizumab - Aflibercept - Regorafenib - Ramucirumab Inh. EGFR - Cetuximab - Panitumumab Fluoropirimidinas - 5-FU (I.C.) - Capecitabina, UFT - Raltitrexed

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58 ESMO guidelines: Treatment goals and strategies determined by patient and tumor characteristics Group Clinical presentation Treatment goal Treatment intensity GROUP 0 Clearly R0-resectable liver and/or lung metastases Cure, decrease risk of relapse Nothing or moderate (FOLFOX) GROUP 1 Not R0-resectable liver and/or lung metastases only, may become resectable after induction CT Maximum tumor shrinkage Upfront most active combination: a doublet or triplet +/- biological agent GROUP 2 Multiple metastases/sites, with rapid progression and/or tumor-related symptoms Clinically relevant tumor shrinkage as soon as possible, control PD Upfront active combination: a doublet +/- biological agent GROUP 3 Multiple metastases/sites with no option for resection and/or initially asymptomatic with limited risk for rapid deterioration Prevent further progression, low toxicity Watchful waiting or sequential approach or doublet +/- biological agent CT, chemotherapy PD, progressive disease Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014 (supplement 3)

59 mcrc patient distribution between ESMO guideline first-line treatment stratification groups Metastatic colorectal cancer ~15% 1,2 ~85% 1,2 Initially R0 resectable Non-resectable at clinical presentation 10-30% % 2 Potentially resectable Never resectable Group 0 Group 1 Group 2* Group 3 Schmoll HJ et al. Ann Oncol. 2012;23(10): ; 1. Van den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56 62; 2. Nordlinger B et al. Eur J Cancer. 2007;43(14): *Some patients may become resectable following exceptional response to treatment. CT, chemotherapy; R0, resection with microscopically negative margins.

60 CCRM+ PS, función hepática, comorbilidad carga tumoral, resecabilidad mutaciones Ras, expectativas Grupo 3 Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2 Paliación Resección Conversión Inducción FP monoterapia FOLFOX FOLFOXIRI FOLFOX/IRI FOLFOX/IRI+Bev +/- Bev FOLFOX/IRI+Cet/Pan o Cet/Pan + OXA o CPT en progresión Metastatectomía Desintensificación / / Pausa / 2ª línea

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62 COLORECTAL CANCER SUBTYPING CONSORTIUM (CRCSC). IDENTIFICATION OF A CONSENSUS OF MOLECULAR SUBTYPES (abst 3508). Presented By Dienstmann at 2014 ASCO Annual Meeting

63 Conclusiones Enfermedad biológicamente heterogénea Mejoría del pronóstico en los últimos años Tratamiento multidisciplinar e individualizado Elección: paciente, neoplasia y objetivo Tx Inclusión en ensayos clínicos Estudios de estrategia Parámetros biológicos predictivos Grupos clínicos y moleculares específicos

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66 Cuestiones clínicas sin resolver Mejor combinación inicial (sinergia BQT) Secuencia óptima (biológicos en k-ras nativo) Definición de perfiles clínicos tto. secuencial / combinado terapia intermitente / continua Pausa completa vs tto. de mantenimiento FP y/o biológicos Factores moleculares predictivos eficacia y toxicidad biomarcadores, genes, farmacogenómica

67 Vennok AP, Tabernero J. J Clin Oncol 2014 (epub ahead of print)

68 Clinical Colorectal Cancer 2015 (epub ahead of print)

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71 Atención continuada (continuum of care) Goldberg RM et al. The Oncologist 2007;12:38 Nuevos conceptos Tto. individualizado a la situación clínica Objetivo global del tto. Integración de CIR, RFA, QT, MoAbs... Planificación estratégica a largo plazo Cambio de BQT en ausencia de progresión Pausas o vacaciones (completas o parciales) Tto. de mantenimiento Tto. más allá de la progresión (5FU, Bev, CPT) Reintroducción de esquemas ya usados

72 Atención continuada (continuum of care) Goldberg RM et al. The Oncologist 2007;12:38 Objetivos Optimización de la BQT Modulación en la intensidad del tto. Exposición a todos los agentes y modalidades Minimización de toxicidad y tto. innecesario Mejoría de SV y CV Reducción de costes