Valdoxan Agomelatina Depresión mayor Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 9/4/2010

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1 CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos Servicio de Farmacia. Tfno ext Valdoxan Agomelatina Depresión mayor Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 9/4/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Agomelatina Indicación clínica solicitada: Episodios de depresión mayor Autores / Revisores: Dra. Egüés/ Dra. Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No tienen conflictos de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. XXXXXX Servicio: XXXXXXXX Justificación de la solicitud: activa receptores de melatonina (MT1 Y MT2) y es antagonista del receptor 5HT 2c de serotonina. Resincroniza los ritmos circadianos. Fecha recepción de la solicitud: 31/03/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Agomelatina Nombre comercial: Valdoxan Laboratorio: Selvier Grupo terapéutico: Otros antidepresivos N06AX22 Vía de administración: oral Tipo de dispensación: Con receta médica (R). Aportación reducida: cicero (AR) Vía de registro: centralizada Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por unidad PVP con IVA (1) Valdoxan 25 mg 28 comp ,14 1,43 Valdoxan 25 mg 100 comp ,50 1, AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. Coste por unidad PVL con IVA 4.1 Mecanismo de acción. La agomelatina es agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y antagonista 5-HT2C. Aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. Tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA: tratamiento de la depresión mayor en adultos (19/02/09) AEMyPS: tratamiento de la depresión mayor en adultos (03/09/2009) 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse. Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al día, es decir 2 comprimidos de 25 mg que se tomarán juntos antes de acostarse. 1

2 4.4 Farmacocinética. Absorción y biodisponibilidad: La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (=80%) después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) debido al intenso efecto de primer paso siendo mayor en mujeres. La concentración máxima se alcanza tras 1-2 horas de la toma. Presenta una amplia variabilidad interindividual más acentuada con comidas ricas en grasas. Distribución: El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 L y la unión a las proteínas plasmáticas es del 95%. Biotransformación: Se metaboliza principalmente mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están implicadas pero con una menor contribución. Agomelatina no tiene metabolistos activos. Eliminación: La semivida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es alto (aprox. 1.1 L/min) siendo esencialmente metabólico. La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en orina del compuesto inalterado es inapreciable. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Nombre Valdoxan (Agomelatina) Prozac Lantanon (Mianserina) Norebox (Reboxetina) (Fluoxetina) Presentación Comprimidos recubiertos Comprimidos 20mg Comp. recubiertos 30 y Comprimidos 4mg 25mg Solución oral 4mg/mL 10mg Posología 25-50mg/día 20-60mg/día 60-90mg/día 4-6 mg/12h Características diferenciales - Agonista melatoninérgico. - Antagonista 5-HT 2C. - Metabolizado por CYP1A2. - ISRS - UPP 95% - Metabolismo por CYP2D6 -Vida media prolongada 4-6h - A. tetracíclico. - Antagonista α2- adrenérgico. - Antihistaminico H1. - Metabolizado CYP2D. - Inhibidor selectivo de la recaptación de Noradrenalina. - Efecto débil en la recaptación de serotonina. - Metabolizado CYP3A4. Nombre Rexer (Mirtazapina) Seroxat (Paroxetina) Vandral (Venlafaxina) Xeristar (Duloxetina) Presentación Comprimidos recubiertos con película Comprimidos 20mg Comprimidos Cápsulas duras 30 y 60mg gastroresistentes Posología mg/día 20-50mg/24h 75 mg-375/día mg /día Características diferenciales - Antagonista central α2 presináptico, que aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica a nivel central. - Metabolizado por CYP 2D6 y CYP 3A4. - ISRS - Metabolismo por CYP2D6 - UPP 95% - Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. - Metabolizado CYP2D6. - Inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA) - Metabolizado CYP2D EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. En 2005 la EMEA no aprobó la comercialización por el beneficio clínico dudoso en estudios a corto plazo y no se habían demostrado efectos a largo plazo ni prevención de recaídas. En 2007 se reexaminó y volvió a denegar. Posteriormente se volvió a evaluar incluyendo el estudio CL3-041 en prevención de recaídas (1). Se dispone del informe EPAR de la EMEA (1), del 17/03/2009, en el que se describe 1 ensayo pivotal a corto plazo (CL2-007), un estudio de optimización de dosis (CL2-014) y otros 5 estudios a corto plazo (CL3-022, CL3-023, CL3-024, CL3-042 y CL3-043). Además se llevaron a cabo dos estudios de prevención de recaídas con el objeto de evaluar el mantenimiento del efecto (CL3-021 y CL3-041). Presentaron también 5 estudios de soporte y otro en ancianos (CL3-026).El efecto a largo plazo fue estudiado en las extensiones de dos de los estudios a corto plazo (CL3-022 y CL3-035). Algunos incluyen comparador activo además de placebo: CL2-014 y CL3-023 (paroxetina), CL3-022 y CL3-024 (fluoxetina) y otros solo comparador activo: CL3-036 y CL3-035 (venlafaxina), CL3-046 (sertralina) y el resto solo placebo. Muchos de estos estudios no se encontraron publicados por lo que solo hemos tenido acceso a la información incluida en el informe de la EMEA. En fecha 08/04/2010 se realizó búsqueda bibliográfica en MEDLINE utilizando como estrategia de búsqueda Agomelatine and Depressive Disorder Major, ambos como términos MeSH y utilizando como único límite Randomized controlled trial. Se obtuvieron 8 ensayos clínicos de los cuales cinco son con placebo, dos utilizan como comparador activo venlafaxina y otro es un ensayo de optimización de dosis. 2

3 Se tienen en cuenta para la redacción del informe únicamente los ensayos clínicos que utilizan un comparador activo. En los estudios frente a placebo CL3-042 y CL3-043 agomelatina demostró superioridad frente a placebo con una diferencia vs placebo en la escala de Hamilton a la semana 6 de 3,18 y 2,41 en estudios 042 y 043 respectivamente. Este resultado es similar al obtenido con otros antidepresivos en estudios de éstos frente a placebo (1). En cuanto al tiempo hasta recaídas, el estudio 021 solo demostró diferencias vs placebo en un subgrupo de pacientes, el estudio 041 si demostró estas diferencias (HR= 0,458, p<0,001) pero puede deberse a que en el estudio 041 la depresión de los pacientes fuera más severa. En los estudios 022, 023, y 024 el comparador activo se utilizó para valorar la sensibilidad del ensayo, pero no se planeó comparación directa. Ninguno demostró superioridad de agomelatina frente a placebo y solo fluoxetina fue superior a placebo. La falta de actividad del comparador activo se atribuyó al uso de dosis bajas y la alta respuesta del placebo (1). En el estudio 046 fue estadísticamente superior a sertralina. En el estudio a largo plazo 035 frente a venlafaxina, CGI (Clinical Global Impressions) era la variable principal de resultado, y agomelatina mg resultó superior a venlafaxina mg/día, a largo plazo la diferencia no fue significativa, la validez puede verse afectada por la debilidad de la escala de medición usada y las dosis suboptimas de venlafaxina. Ensayo CL3-022 Ensayo randomizado, doble ciego, grupos paralelos. Randomizados 419 pacientes. Agomelatina Placebo Fluoxetina p 25 mg/día 20 mg/día Escala Hamilton basal 27,6± 2,9 28 ± 3,6 ns Variable principal Escala de Hamilton a las 6 semanas Escala de Hamilton a las 24 semanas 14,5± 8, ,9± 8,6 10,7 8,4 Variable secundaria % respondedores (disminución de al menos 50% HAM-D) 50% 37% ns No diferencias significativas en porcentaje de pacientes en remisión. En el tiempo hasta recaida agomelatina y fluoxetina fueron mejores que placebo. * no significativo entre agomelatina y placebo. La escala Hamilton a las 6 semanas fue menor con fluoxetina que con placebo, diferencia 2,59 (p=0,008) Ensayo CL3-024 Ensayo randomizado, doble ciego, grupos paralelos. Randomizados 417 pacientes. Agomelatina 25 mg/día Placebo Fluoxetina 20 mg/día Variable principal Last post-baseline Escala de Hamilton a las 6 semanas 12,0± 8,2 13,4± 8,4 Ns* *no significativo entre agomelatina y placebo. La escala Hamilton a las 6 semanas fue menor con fluoxetina que con placebo, pero no significativa, diferencia 0,53 (p=0,54) Este ensayo tuvo una segunda fase de extensión en la que no se observaron diferencias significativas en el % de pacientes respondedores (definido como reducción del 50% en la escala HAM-D) entre fluoxetina y agomelatina. Ensayo CL3-014 comparaba dosis de 1, 5 y 25 de agomelatina vs placebo y vs paroxetina 20 mg. Agomelatina 25 mg y paroxetina fueron estadisticamente superiores a placebo, sin diferencias significativas entre ellos. El grupo con agomelatina 5 mg fue el de peores resultados y las diferencias con placebo no fueron significativas cuando se evaluaron solo los pacientes que completaron el tratamiento. Ensayo CL3-023 Ensayo randomizado, doble ciego, grupos paralelos. Randomizados 417 pacientes. Agomelatina 25 mg/día Placebo Paroxetina 20 mg/día Variable principal Last post-baseline Escala de Hamilton a las 6 semanas 13,0± 8,0 13,8± 8,0 12,2± 8,1 ns No hubo diferencias en respuesta ni tiempo a respuesta ni a remisión. Este ensayo tuvo una segunda fase de extensión en la que continuaron 298 pacientes. No se observaron diferencias clínicamente significativas entre grupos de tratamiento en el tiempo de pérdida de respuesta ni en los criterios principales de eficacia (HAM-D y CGI). Ns* p p 3

4 Lemoine et al. Improvement in subjetive sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparation with venlafaxine. Se randomizaron 332 pacientes. La duración del ensayo fue de 6 semanas. La calidad del sueño se evaluó mediante el cuestionario subjetivo LSEQ (Leeds Evaluation Questionnaire), siendo el mayor criterio de eficacia la conciliación del sueño. La eficacia antidepresiva se evaluó mediante las escalas Hamilton de despresión (HAM-D) y CGI (Clinical Global Impressions) Resultado principal: LSEQ - Conciliciación del sueño (mm) - Calidad del sueño - Nº despertares - Puntuación HAM-D insomio Agomelatina mg Venlafaxina mg 70,5 ± 16,8 64,1 ± 18,2 0,001* 0,021* 0,040* 0,044* * Diferencias significativas a favor de agomelatina No se encontraron diferencias significativas en la eficacia antidepresiva de ambos grupos de tratamiento. Seguridad La incidencia de efectos adversos fue un 52,1% con Agomelatina y 57,1% con Venlafaxina. Los sintomas de la retirada fueron más frecuentes con venlafaxina, 13,2% vs 4,2%. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Durante los ensayos clínicos, más de 3900 pacientes con depresión recibieron Valdoxan. Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron nauseas y mareo siendo normalmente transitorias y las más graves los trastornos hepato-biliares con una elevación de hasta 3 veces enzimas hepáticas. En estudios de carcinogeneicidad agomelatina aumentó el riesgo de adenomas hepáticos, carcinomas, y fibroadenomas mamarios en ratones y ratas. Las reacciones adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a<1/100); raras (=1/ a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las frecuencias no se han corregido respecto al placebo. Sistema de clasificación de órganos Frecuentes Poco frecuentes Trastornos psiquiátricos Ansiedad Trastornos sistema nervioso Cefalea, Mareo, Somnolencia, Insomnio, Parestesia Migraña Trastornos oculares Visión borrosa Trastornos gastrointestinales Náuseas, Diarrea, Estreñimiento, Dolor abdominal, Epigástrico Vómitos, Estreñimiento, Flatulencia Trastornos piel y tejido subcutáneo Hiperhidrosis Eczema Trastorno generales y alteraciones en Cansancio el lugar de administración Trastornos hepatobiliares Aumentos (>3 veces el límite superior del rango normal) en ALAT y/o ASAT (es decir 1,1% con agomelatina 25/50 mg vs. 0,7% con placebo). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor de espalda Sobredosis Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Durante el desarrollo clínico, hubo pocos informes de sobredosis con agomelatina, tomada sola (hasta 450 mg) o en asociación (hasta 525 mg) con otros medicamentos psicótropos. Los signos y síntomas de sobredosis fueron limitados e incluían somnolencia y epigastralgia. No se conocen antídotos específicos para agomelatina por lo que el manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. p 4

5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Posibles interacciones que afectan a la agomelatina: La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10% ). Los medicamentos que interaccionan con estas isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina. La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango ) la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada la administración de Valdoxan junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino). La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de seguridad en los 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia. Alcohol:No es aconsejable la combinación de Valdoxan y alcohol. Contraindicaciones Valdoxan está contraindicado en casos de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, en insuficiencia hepática y durante el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) 6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. En el informe de la EMEA se describe un ensayo específico (PKH-014) realizado con el objetivo de evaluar la farmacocinética de una dosis de agomelatina 25mg en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) por cirrosis enólica. Se observó un incremento en el AUC de hasta 140 veces comparada con el AUC encontrado en voluntarios sanos. En un estudio comparativo y específico sobre disfunción sexual con pacientes con depresión que habían remitido publicado por Kennedy SH et al no se encontraron diferencias estadísticamente significativa en la aparición de síntomas de disfunción sexual en pacientes tratados con agomelatina (50mg) frente a pacientes en tratamiento con venlafaxina (150mg/d). En este estudio se comparó asimismo la eficacia antidepresiva entre ambos fármacos en base a la reducción en la puntuación de la escala MADRS (Montgomery-Asberg Depresión Rating Scale) entre el inicio y el fin de tratamiento entre ambos grupos no observándose diferencias significativas. Asimismo no se observaron diferencias en el porcentaje de pacientes respondedores Precauciones de empleo en casos especiales Insuficiencia renal: No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave, pero debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos pacientes 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Valdoxan (Agomelatina) comprimidos 25mg Lantanom (Mianserina) comprimidos 30mg Norebox (Reboxetina) Comprimidos 4mg Prozac (Fluoxetina) comp. 20mg Precio unitario (PVL+IVA) * 1,29 0,17 0,4 0,54 Posología 25-50mg/24h 30-90mg/24h 8-12mg/24h 20-60mg/24h Coste día 1,29-2,58 0,17-0,51 0,8-1,2 0,54-1,62 Coste tratamiento/año 470,85-941,7 62,05-186, ,1-591,3 Rexer (Mirtazapina) comprimidos 15-30mg Seroxat (paroxetina) Comp.20mg Xeristar (Duloxetina) cápsulas 60mg Vandral (Venlafaxina) Comp 37,5 y 75 mg Precio unitario (PVL+IVA) * 0,56-0,94 0,73 1,18 0,24-0,45 Posología 15-45mg/24h 20-50mg/24h mg/24h 37,5-75mg /12h Coste día 0,56-1,50 0,73-1,825 1,18-2,36 0,48-0,90 Coste tratamiento/año 204,4-547,5 266,45-666,12 430,7-861,4 175,2-328,5 5

6 8.- AREA DE CONCLUSIONES. La agomelatina tiene un mecanismo de acción diferente a otros antidepresivos, es agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y antagonista 5-HT2C. Aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. Tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina. En cuanto a la eficacia hay varios ensayos comparativos frente a placebo en depresión mayor a corto plazo, solo en algunos de ellos agomelatina demostró superioridad frente a placebo. En los que demostró superioridad, ésta es similar a la obtenida con otros antidepresivos. En cuanto al tiempo hasta recaídas, el estudio 021 solo demostró diferencias vs placebo en un subgrupo de pacientes, el estudio 041 si demostró estas diferencias pero puede deberse a que en el estudio 041 la depresión de los pacientes fuera más severa. No hay datos de su uso en segunda línea de tratamiento. Algunos incluyen comparador activo además de placebo: CL2-014 y CL3-023 (paroxetina), CL3-022 y CL3-024 (fluoxetina) y otros solo comparador activo: CL3-036 y CL3-035 (venlafaxina), CL3-046 (sertralina). En los estudios con comparador activo, en los estudios 022, 023, y 024 el comparador activo se utilizó para valorar la sensibilidad del ensayo, pero no se planeó comparación directa. Ninguno demostró superioridad de agomelatina frente a placebo y solo fluoxetina fue superior a placebo. La falta de actividad del comparador activo se atribuyó al uso de dosis bajas y la alta respuesta del placebo. En ninguno de los estudios se demostró superioridad de agomelatina frente a paroxetina o fluoxetina, e incluso se podría sugerir que es menos eficaz que otros antidepresivos. En el estudio 046 agomelatina fue estadísticamente superior a sertralina. En el estudio a largo plazo 035 frente a venlafaxina, CGI (Clinical Global Impressions) era la variable principal de resultado, y agomelatina mg resultó superior a venlafaxina mg/día, a largo plazo la diferencia no fue significativa, la validez puede verse afectada por la debilidad de la escala de medición usada y las dosis suboptimas de venlafaxina. En el estudio de Lemoine et al. frente a venlafaxina, no hubo diferencias en la eficacia antidepresiva pero agomelatina mejoró significativamente las puntuaciones en la escala subjetiva del sueño. En cuanto a la seguridad, las reacciones adversas son generalmente de leve a moderadas, aparecen en las dos primeras semanas de tratamiento, las más frecuentes son nauseas y mareo y las más graves los trastornos hepato-biliares con una elevación de hasta 3 veces enzimas hepáticas. En estudios de carcinogeneicidad agomelatina aumentó el riesgo de adenomas hepáticos, carcinomas, y fibroadenomas mamarios en ratones y ratas. Por su mecanismo, comparado con ISRS produce menos aumento de peso, disfunción sexual, reacciones gastrointestinales, síntomas tras la suspensión Agomelatina se metaboliza por CYP1A2 por lo que está contraindicado el uso concomitante con inhibidores de este enzima como fluvoxamina o ciprofloxacino. En cuanto al coste es más caro que otros antidepresivos. Recomendamos NO INCLUIRLO en el formulario de la CUN ya que no ha demostrado una superioridad frente a las alternativas existentes en el tratamiento de la depresión mayor y es más caro. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Valdoxan. EMEA. Scientific Discussion. 2. Kennedy, SH., et al. "A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR." Journal of clinical psychopharmacology 28.3 (2008): Lemoine, Patrick, Christian Guilleminault and Enric Alvarez. "Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine." The journal of clinical psychiatry (2007):