Adyuvancia en Melanoma, un nuevo estándar?

Transcripción

1 Adyuvancia en Melanoma, un nuevo estándar? Guillermo Crespo Herrero Oncología Médica Hospital Universitario de Burgos Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria

2 ADYUVANCIA EN MELANOMA Risk / benefit ratio in the adjuvant setting Michielin, ASCO 2018

3 ADYUVANCIA IDEAL Pacientes de muy alto riesgo de recurrencia Fármaco activo en enfermedad micrometastásica ( =metastásica?) Poco tóxico El menor tiempo posible Coste-efectivo Impacto clínico: curar pacientes?, de SG, SLR?

4 LIMITACIONES Estadio II-III (IV resecado): enfermedad muy heterogénea Algunos pacientes curados sólo con cirugía: No disponemos de biomarcadores Nuevos estudios con seguimiento corto Recidivas local/regional vs a distancia Tratamiento tóxico (más fácil de asumir en enfermedad metastásica) y algunas toxicidades pueden ser crónicas Tratamientos eficaces en enfermedad metastásica (incluso RC) Cómo influye haber recibido ya uno de esos fármacos cuando sucede la recurrencia?

5 CAMBIOS TNM Gershenwald, CA Cancer J Clin 2017

6 Immunotherapies: metastatic vs adjuvant setting Michielin, ASCO 2018

7 Targeted therapies: metastatic vs adjuvant setting Michielin, ASCO 2018

8 LINFADENECTOMIA Ackerman and Medalie, BR J Dermatol 2004; Gassenmaier, J Invest Dermatol 2017; Leiter, ASCO 2018

9 NUESTRO (NO) ESTÁNDAR INTERFERON α2b dosis altas : ECOG 1684 UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN ESPAÑA PARA EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA ADYUVANTE (1996) Kirkwood, JCO 1996

10 NUESTRO (NO) ESTÁNDAR INTERFERON α2b dosis altas : ECOG 1684 UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN ESPAÑA PARA EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA ADYUVANTE (1996) Kirkwood, JCO 1996

11 NUESTRO (NO) ESTÁNDAR INTERFERON α2b: METAANALISIS Mocelin, Cochrane 2013

12 UN NUEVO ESTÁNDAR QUE NO TRIUNFÓ FDA: mg/kg 3 años 53% suspensiones (38% en las primeras 12 semanas) Toxicidad G3-4: 45.4% 5 muertes tóxicas Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016

13 UN NUEVO ESTÁNDAR QUE NO TRIUNFÓ Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016

14 UN NUEVO ESTÁNDAR QUE NO TRIUNFÓ Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016

15 INTERGROUP E1609 n = 1673 Tarhini, ASCO 2017

16 UN NUEVO ESTÁNDAR? NIVOLUMAB CheckMate 238: Study Design IIIA IV Linfadenectomía APROBADO POR LA FDA EN DIC-17: 240 mg/2 sem ó 480 mg/4sem Weber, NEJM 2017; ASCO 2018

17 Baseline Patient Characteristics and Treatment Summary Weber, ASCO 2018

18 Slide 7 Weber, ASCO 2018

19 Summary of Recurrence Events Son mayoritariamente de los estadios IV resecados (18%)? Weber, ASCO 2018

20 RFS: Prespecified Subgroups Weber, ASCO 2018

21 Subgroup Analysis of RFS: 5% PD-L1 Expression Level Weber, ASCO 2018

22 Subgroup Analysis of RFS: BRAF Mutation Status Cuáles son las características de los pacientes BRAF mutados? Son de mejor pronóstico? Weber, ASCO 2018

23 Slide 14 Weber, ASCO 2018

24 Weber, ESMO 2017

25 UN NUEVO ESTÁNDAR? PEMBROLIZUMAB Eggermont, AACR 2018, NEJM 2018

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36 UN NUEVO ESTÁNDAR? DABRAFENIB + TRAMETINIB Long, NEJM 2017

37 BASELINE DEMOGRAPHICS Long, NEJM 2017

38 RELAPSE-FREE SURVIVAL Long, NEJM 2017

39 RFS BY SUBGROUP Long, NEJM 2017

40 DISTANT METASTASES-FREE SURVIVAL Long, NEJM 2017

41 OVERALL SURVIVAL Long, NEJM 2017

42 POST-RECURRENCE THERAPY Long, NEJM 2017

43 SAFETY SUMMARY Long, NEJM 2017

44 Proportion Alive and Relapse Free RFS: Stage IIIA y, 97.5% y, 79.3% 2 y, 84.3% 2 y, 69.5% 3 y, 79.3% 3 y, 62.9% Group Dabrafenib plus trametinib Events, n (%) 15 (18) Placebo 23 (32) Median HR (95% CI), mo (95% CI) NR (NR-NR) 0.44 NR ( ) (NR-NR) No. at Risk Dabrafenib plus trametinib Placebo Months From Randomisation Long, SMR 2017

45 VEMURAFENIB Lewis, ESMO 2017

46 VEMURAFENIB Lewis, ESMO 2017

47 CUESTIONES PENDIENTES Podemos extrapolar un beneficio en SG en base a un beneficio en SLR/SLMD? Es suficiente beneficio retrasar la recaída? Para demostrar la curación, cuánto seguimiento es necesario? Debemos tratar con adyuvancia a todos los pacientes estadios III? Qué hacemos con los IIB y IIC? Debemos conocer PD-L1? Cuánta toxicidad podemos asumir en este contexto? Cómo lo toleran los pacientes de la vida real (% de discontinuaciones)? Es mejor tratar con terapias dirigidas que con Inmunoterapia en BRAF mutado?

48 ENSAYOS EN MARCHA

49 NEOADYUVANCIA Example of on-treatment predictive biomarker: OpACIN data Michielin, ASCO 2018

50 BIOMARCADORES Borgardus, ASCO 2018

51 CONCLUSIONES Nivolumab, pembrolizumab y dabrafenib+trametinib (en BRAF mutados) ofrecen un beneficio en Supervivencia libre de recaída (necesitamos conocer datos con un mayor seguimiento y datos de SG). El beneficio es similar en todos los subgrupos (pero algunos tienen un riesgo mayor de recaída) Debemos recomendar tratamiento adyuvante a estadios IIIB y ofrecerlo a estadios IIIA Los pacientes BRAF mutados se benefician de tratamiento con terapias dirigidas y con anti PD-1 (pero no disponemos de estudios comparativos y no conocemos las características de esas poblaciones incluidas en los estudios con inmunoterapia) Las toxicidades con Inmunoterapia y con terapias dirigidas son diferentes y en ambos casos son manejables Necesitamos biomarcadores pronósticos y predictores que se unan a los factores pronósticos clínicopatológicos