PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA LOCALMENTE AVANZADO T3a: 12 AÑOS DE SEGUIMIENTO.

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1 Urología Oncológica Arch. Esp. Urol., 57, 7 ( ), 2004 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA LOCALMENTE AVANZADO T3a: 12 AÑOS DE SEGUIMIENTO. Santiago Isorna Martínez de la Riva 1, José Belón López- Tomasety 2, Reinaldo Marrero Domínguez 3, Enrique Álvarez Cruz 2 y Paloma Santamaría Blanco 3. Universidad Santiago de Compostela 1. Universidad de las Palmas de Gran Canaria 2. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín 3. España. Resumen.- OBJETIVO: Evaluar los resultados oncológicos y funcionales de la prostatectomía radical como monoterapia en el cancer de próstata en estadio T3a MÉTODO: Se incluye nuestra serie inicial y consecutiva de 83 pacientes con cáncer de próstata que no habían recibido terapia neoadyuvante en estadio clínico T3a establecido mediante tacto rectal y ecografía transrectal, operados de Prostatectomía Radical desde Julio 1988 hasta Diciembre Ningún paciente recibió tratamiento adyuvante y se aplicó Bloqueo Hormonal Intermitente Diferido (BHID) cuando los pacientes en progresión bioquímica superaron 4 ng/ml de PSA. Correspondencia Santiago Isorna Martínez de la Riva Paseo de Madrid, Las Palmas de Gran Canaria (España) Trabajo recibido: 18 de febrero 2004 RESULTADOS: Con un seguimiento medio de 68,7 (1-139) meses: supervivencia global 97,6% y especifica 100%; progresión bioquímica 36,1% (22 pt2 (0%), 41 pt3a (36,6%), 13 pt3b (61,5%) y 7pT4a (100%)). Tasa de márgenes positivos 61,4% (de los cuales 41,2% unifocales con una tasa de progresión del 23,8%). La continencia fue del 96,4% y la recuperación de potencia del 39,6%. De los pacientes en progresión bioquímica, se precisó en 19 la aplicación de BHID (1 ciclo en 10 pacientes, 2 en 6 y 3 en los 3 restantes). CONCLUSIONES: Nuestros resultados avalan la indicación de la prostatectomía radical como tratamiento único sin neoadyuvancia y con indicación curativa en el cáncer de próstata localmente avanzado (T3a) siempre que esperemos la exéresis completa del tejido tumoral: los T3a sin extensión difusa en la ecografía con Gleason 7. El 26,5% de estos pacientes T3a fueron sobreestadiados y resultaron confinados al órgano (pt2). La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica (PSLPB) a los 10 años fue del 100% para los que resultaron pt2 y del 81,9% para los pt3a de menor riesgo (bien o moderadamente diferenciados con márgenes quirúrgicos negativos o unifocales). Los resultados funcionales en los T3a fueron similares a los conseguidos en nuestra serie de clínicamente localizados ( T2) tanto para el abordaje retropúbico como perineal. La progresión bioquímica se produjo en pacientes hasta el cierre del estudio y se mantuvieron libres de tratamiento hormonal durante el 81,6% del tiempo total de seguimiento con nuestra pauta de BHID, por lo que consideramos podemos ofrecerla como pri-

2 680 S. Isorna Martínez de la Riva, J. Belón López- Tomasety, R. Marrero Domínguez y cols. mera opción terapéutica ante la progresión aportando una máxima calidad de vida y permite ulteriores terapias de 2ª línea. Se beneficiaron sobre todo los pacientes en progresión que habían recuperado la función sexual: el 41,7% de los potentes tras prostatectomía radical recuperaron de nuevo la potencia durante la segunda fase -sin tratamiento- del BHID. Palabras clave: Cancer de próstata. Prostatectomía Radical. Progresión. Continencia. Potencia. Bloqueo Hormonal intermitente. patients had developed biochemical progression at the time of study closure and were free of hormonal treatment during 81.6% of the total follow-up time with our deferred intermittent androgen blockade treatment line, so that we consider we can offer it as the first treatment option for progression providing a maximal quality of life and allowing ulterior second line therapies. Patients who mainly benefited were those on progression who have recovered sexual function: 41.7% of potent patients after radical prostatectomy recovered potency again over the second phase (no treatment) of the deferred intermittent androgen blockade. Summary.-OBJECTIVES: To evaluate the oncological and functional results of radical prostatectomy as monotherapy for stage T3a prostate cancer. METHODS: We include our initial and consecutive series of 83 patients with prostate cancer (studied by digital rectal examination and transrectal ultrasound) who had not received neoadjuvant treatment undergoing radical prostatectomy from July 1988 to December No patient received adjuvant treatment, and deferred intermittent androgen blockade was used when patients with biochemical progression exceeded a PSA of 4ng/ml. Up RESULTS: After a mean follow-up of 68.7 (1-139) months: overall and specific survival 97.6% and 100% respectively; biochemical progression 36.1% (22 pt2 (0%),41 p T3a (36.6%),13 pt3b (61.5%) and 7 pt4a (100%)). Positive margins 61.4% (41.2% unifocal with a progression rate of 23.8%). 96.4% achieved continence and 39.6% recovered potency. Among patients with biochemical progression,19 required treatment with deferred intermittent androgen blockade (one cycle in 10 patients, two cycles in six, and three cycles in the remaining three). CONCLUSIONS: Our results support the indication of radical prostatectomy as single therapy without neoadjuvant treatment as a curative indication for locally advanced prostate cancer (T3 a) whenever complete excision is expected: Gleason 7 T3 tumors without diffuse extension on ultrasound. 26.5% of these T3a patients were overstaged and resulted to be organ-confined (pt2). Ten-year probability of biochemical progressionfree survival was 100% for pt2 and 81.9% for the lower risk pt3a (well or moderately-differentiated with negative surgical margins or unifocal). Functional results for T3a were similar to the ones of the clinically-localized (T2) series for both retropubic and perineal approaches. Keywords: Prostate cancer. Radical prostatectomy. Progression. Continence. Potency. Intermittent hormonal blockade. INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata en estadio T3a de la clasificación TNM de 1997 de la UICC se define como aquel tumor que se extiende a través de la cápsula prostática al tejido adiposo laxo periprostático unilateral o bilateralmente (1). El tratamiento electivo en los pacientes con cancer de próstata en estadio T3 sigue siendo controvertido. Los motivos incluyen las inexactitudes en la determinación del estadio clínico y la variabilidad en las diferentes modalidades en el tratamiento que dificultan la interpretación de resultados (2). Uno de los objetivos de la determinación del estadio clínico es definir con precisión la extensión anatómica del tumor para poder establecer o desestimar la indicación de cirugía radical. Sin embargo, los criterios para establecer el estadio clínico son muy dispares e imprecisos, en la mayoría de las ocasiones están mal definidos, y los métodos de estadiaje existentes no son suficientes para asegurar que el tumor esté confinado al órgano (3). La definición del estadio clínico local para indicar una prostatectomía radical se basa, en la mayoría de los estudios, solamente en el tacto rectal a pesar de sus limitaciones (4-6). Walsh y cols, encuentran en su serie de 2404 pacientes con enfermedad clínicamente localizada: T1, T2 y T3a (incluyendo él estos últimos dentro de los clínicamente localizados), sólo un 51% de órgano confinados en el

3 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA estudio histológico definitivo (5). Van Den Ouden obtiene, en su serie de T3, que el 18% de los pacientes fueron sobreestadiados y tenían una enfermedad localizada en el estudio patológico definitivo (7). La ecografía transrectal también tiene muchas limitaciones para establecer el estadio clínico en el cáncer de próstata (8). Más del 40% de los canceres son isoecoicos y por lo tanto invisibles en la ecografía transrectal (9 y 10). La sensibilidad para la detección de la enfermedad extraprostática es solo de un 65% (11) y su uso para determinar el riesgo de márgenes positivos es igualmente muy problemático (12). En los últimos años se han desarrollado nomogramas que son capaces de pronosticar el estadio patológico del tumor utilizando diferentes parámetros preoperatorios. El nomograma más utilizado es el descrito, y recientemente modificado, por Partin que muestra la probabilidad de que el tumor se encuentre confinado al órgano, exista penetración capsular, invasión de las vesículas seminales o metástasis linfáticas, en función de la puntuación de Gleason, valor del PSA y estadio clínico (13 y 14). Este nomograma fue validado externamente en los pacientes sometidos a una prostatectomía radical en la Clínica Mayo (15). Sin embargo, otros autores discrepan de la precisión de dicho nomograma para predecir que el tumor se encuentre confinado al órgano (16). Aunque la prostatectomía radical no es una opción generalmente aceptada en el carcinoma de próstata localmente avanzado, en los últimos años diversos autores, la han realizado con diferentes criterios de selección (2, 7, 17 y 18). MATERIAL Y MÉTODOS Entre Julio de 1988 y Diciembre de 2003, 83 pacientes con cancer de próstata localmente avanzado estadio clínico T3a fueron operados consecutivamente de prostatectomía radical, con un seguimiento medio de 68,7 meses (1-136). Todos los pacientes han sido operados por los mismos cirujanos (S.I.M.R y J.B.L.T.). En este estudio, no se incluye ningún paciente operado de PR clasificado clínicamente en T3a que durante ese período hubiese recibido por distintos motivos terapia neoadyuvante. La edad media fue de 62,4 años con un rango que osciló entre un mínimo de 47 y un máximo de 74 años. En 59 pacientes se realizó una prostatectomía radical retropúbica (PRR), en 24 una prostatectomía radical perineal (PRP), de los cuales en los 4 primeros casos se acompañó de linfadenectomía laparoscópica (LPL) previa y en las 20 restantes se practicó una PRP sin linfadenectomía de estadiaje. La determinación del estadio clínico se realizó mediante el tacto rectal (TR) y ecografía transrectal. La ecografía transrectal se utilizó para definir el tamaño de la próstata, la ecoestructura, realizar biopsia sextantes e identificar selectivamente regiones hipoecoicas en las que practicar una biopsia selectiva. Asimismo se utilizó para definir la afectación extracapsular con el fin de seleccionar los pacientes con impresión ecográfica de afectación capsular focal. Los criterios ecográficos para definir la infiltración de la cápsula fueron la interrupción ó distorsión de la cápsula o la afectación extraprostática uni ó bilateral. Los signos ecográficos para definir la invasión de las vesículas seminales fueron: la asimetría, dilatación y pérdida del ángulo prostatoseminal. En los casos con sospecha de invasión de las vesículas efectuamos biopsia selectiva de las vesículas seminales. El estadio clínico definitivo se estableció, una vez confirmada la naturaleza tumoral por la histología en la biopsia, mediante la información apreciada por la ecografía. Basándonos en los datos ecográficos establecimos los siguientes subgrupos: tumor detectado como hallazgo fortuito mediante biopsia (T1c ecográfico) órgano confinado ( T2 ecográfico) extensión extraprostática mínima ó localizada (T3a mínimo ecográfico) imágenes de extensión extraprostática masiva (T3a masivo ecográfico) imágenes de extensión a las vesículas seminales (T3b ecográfico) El diagnóstico histopatológico del cáncer prostático se realizó mediante el estudio del tejido prostático obtenido a través de biopsia prostática con control ecográfico. La puntuación histológica se estableció mediante el sistema de gradación de Gleason (19). Se utilizó la clasificación TNM 1997 para establecer el estadio clínico y patológico definitivo (1)

4 682 S. Isorna Martínez de la Riva, J. Belón López- Tomasety, R. Marrero Domínguez y cols. Indicaciones según abordaje quirúrgico La PRP sin linfadenectomía, se realizó en aquellos pacientes con cancer de próstata con sospecha de extensión extracapsular mínima, valores preoperatorios de PSA 10 ng/ml y una puntuación de Gleason 7 en la biopsia (20 y 21). Excluimos de forma selectiva a los pacientes que cumplían los criterios de selección pero tenían próstata de gran tamaño > 60 cc o dificultad para alcanzar la posición de litotomía forzada en la mesa quirúrgica. La PRR siempre con linfadenectomía, se realizó en aquellos pacientes que no cumplían los criterios de selección de la PRP sin linfadenectomía. Es decir, aquellos pacientes con valores preoperatorios de PSA > 10 ng/ml o una puntuación de Gleason 8 en la biopsia con independencia del estadio clínico. Se excluyeron de indicación de PR, aquellos pacientes con ecografía sugestiva de T3a masiva ecográfica ó T3b Estudio patológico Se valora la integridad de la próstata, peso y dimensiones y se procede a la tinción con tinta china de la superficie externa de la pieza. Se registra de forma precisa la localización de las lesiones visibles, sus dimensiones y sus relaciones con los márgenes de resección y las vesículas seminales. Se incluyen en parafina y tinción de hematoxilina-eosina por separado el cuello vesical, el ápex (haciendo secciones perpendiculares) y después cortes transversales o circunferenciales de unos 3-4 mm de todo el órgano, según el eje ápex-cuello manteniendo siempre la orientación, obteniéndose habitualmente de 8 a 11 niveles. Se precisó la relación del tumor con la cápsula y el límite de resección quirúrgica. En ocasiones este dato fue difícil de evaluar, ya que las glándulas neoplásicas pueden ponerse en contacto con la superficie de la pieza sin que exista afectación del tejido periprostático, bien porque el cirujano incindió involuntariamente la cápsula (márgenes incisionales) o porque el fino tejido periprostático pudo denudarse en las maniobras quirúrgicas o en la manipulación del patólogo, o bien porque el tumor esté en el limite del órgano sin solución de continuidad con la estructura anatómica adyacente como ocurre en la unión entre el ápex y la uretra. Definimos el margen positivo como: Unifocal, cuando afecta a un solo punto de la circunferencia de la glándula, en una sola sección histológica, y que mantiene el criterio de continuidad. Multifocal, aquel que afecta a más de un punto de la circunferencia de la glándula o aparece en más de una sección histológica o no cumple con el criterio de continuidad. Masivo, aquel que afecta a más de un punto de la circunferencia de la glándula en varias secciones histológicas, con o sin criterio de continuidad. Seguimiento El protocolo de seguimiento consistió en la evaluación clínica y determinaciones de PSA cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente a partir del tercer año. En ningún caso utilizamos la radioterapia ni el Bloqueo Androgénico Completo (BAC) en pauta precoz, independientemente de los factores pronósticos observados en el estudio definitivo de la pieza de prostatectomía (pt3a, pt3b, pt4, Márgenes positivos, Gleason 8, pn1). Los pacientes no recibieron ningún tipo de tratamiento y permanecieron monitorizados a intervalos regulares de tiempo hasta que el PSA ascendió por encima de un punto de corte establecido previamente (4 ng/ml). Se consideró progresión bioquímica al constatar un PSA > 0,3 ng/ml en dos controles consecutivos, tomando como referencia de progresión la fecha de la primera determinación. Al alcanzar ese punto se realizaron sistemáticamente ecografía transrectal, biopsia de anastomosis, gammagrafía ósea y Tomografía axial computarizada (CT) para determinar la posible extensión local, linfática regional ó a distancia y se siguió vigilancia sin establecer ningún tipo de tratamiento. Estas mismas pruebas se repitieron cuando la cifra de PSA alcanzó los 4 ng/ml. Sólo cuando la cifra de PSA superó los 4 ng/ ml, y tras realizar una gammagrafía ósea, CT y biopsia de anastomosis, se inició el bloqueo hormonal intermitente diferido (BHID) con agonistas de la LHRH y antiandrógeno en ciclos de nueve meses (1ª fase o de tratamiento). Durante esa primera fase se repitió en dos ocasiones un estudio analítico para determinar el Nadir de PSA. Los periodos libres de tratamiento (2ª fase) se determinaron en razón de las cifra de PSA,

5 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA cuando la cifra de PSA superó nuevamente los 4 ng/ ml se inicio el siguiente ciclo y así sucesivamente. En caso de considerar que se había establecido hormonorresistencia al constatar el fracaso terapéutico de alguno de los ciclos de BHI (aparición de signos clínicos de metástasis, o no alcanzar un nadir de PSA inferior a los 4 ng/ml) se repetiría la gammagrafía y CT para precisar el nivel de la recidiva y contar con datos objetivos con el fin de establecer terapias de segunda línea. Análisis estadístico El presente estudio se ha realizado con el paquete estadístico SPSS/PC (2001) para Windows. El análisis de la supervivencia global, supervivencia relacionada con la enfermedad y libre de progresión bioquímica se realizó con el método Kaplan-Meier. Se contrastaron las diferencias de las curvas de supervivencia en función de los parámetros del estudio preoperatorio, los datos quirúrgicos y el estudio anatomopatológico mediante el test log-rank. En todos los casos se tomó como nivel aceptado de significación el correspondiente a un error alfa (p) <0,05. FIGURA 1. PROGRESIÓN BIOQUÍMICA T3a 83 63,86 RESULTADOS Supervivencia La supervivencia en general y específica, con seguimiento medio de 68,7(1-139) meses, fue del 97,6% y 100% respectivamente. La probabilidad actuarial de supervivencia en general a los 10 años fue del 94,83%. Progresión En (63,8%) pacientes no progresó la enfermedad. La probabilidad de ausencia de progresión bioquímica a los 10 años fue del 59,8%. Ningún paciente progresó después de 6 años de seguimiento (Figura 1). FIGURA 2. PROGRESIÓN SEGÚN PSA PSA<10 PSA>10 Test s for Equality of Survival Distributions for PSA , ,27 58,70 63,86,2719

6 684 S. Isorna Martínez de la Riva, J. Belón López- Tomasety, R. Marrero Domínguez y cols. Progresión según PSA preoperatorio La media PSA preoperatorio fue 13 ng/ml (1 y,5). En 37 (44,6%) pacientes el nivel de PSA fue inferior a 10 ng/ml. La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica fue estadísticamente diferente entre los pacientes con un PSA < 15 ng/ml y los que presentaron un PSA > 15 ng/ml (p 0,0041). No se observó diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión bioquímica entre el grupo de pacientes con PSA < 10 ng/ml vs PSA >10 ng/ml (p 0,2719). A los 10 años, la probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica en los pacientes con un PSA < 10 ng/ml fue del 67,3 % frente al 54,2% en los PSA > 10. Ningún paciente incluido en el grupo PSA < 10 ng/ml progresó a partir de los 3,6 años de seguimiento (Figura 2) Progresión según Gleason en biopsia preoperatoria De los 83 pacientes, 65 (78,3%) tenían un tumor bien o moderadamente diferenciado (Gleason 7) y los 18 (21,7%) restantes pobremente diferenciados (Gleason 8). La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica fue estadísticamente diferente entre los pacientes con una puntuación de Gleason 7 y los que presentaron una puntuación de Gleason 8 (p 0,0005). A los 10 años, la probabili- FIGURA 3. PROGRESIÓN SEGÚN PUNTUACIÓN DE GLEASON EN BIOPSIA FIGURA 4. PROGRESIÓN SEGÚN ESTADIO PATOLÓGICO (pt) Gleason 2-7 Gleason ,77 38,89 63,86 T2a-T2b T3a T3b T4a ,00 63,41 38,46,00 Test s for Equality of Survival Distributions for GLEPRERE 12,06 1, ,86 Test s for Equality of Survival Distributions for PTREC 37,21 3,0000

7 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA dad de supervivencia libre de progresión bioquímica en los pacientes con una puntuación de Gleason 7 fue del 67,3% frente al 33,3% de aquellos con puntuación de Gleason 8 (Figura 3). Progresión según estadio patológico (pt) En la evaluación patológica de la pieza quirúrgica, 22 (26,5%) de los tumores estaban confinados al órgano (pt2), 41 (49,4%) atravesaron la cápsula sin extensión a las vesículas seminales (pt3a) y los 20 (24,1%) restantes infiltraron las vesículas seminales o invadieron estructuras distantes diferentes de las vesículas seminales. La supervivencia libre de progresión bioquímica en los pacientes con la enfermedad confinada al órgano (pt2) fue del 100%. La probabilidad de progresión aumentó al incrementase el estadio patológico. De hecho, en los tumores con extensión extracapsular (pt3a) la supervivencia libre de progresión bioquímica a los 10 años fue del 56,8% y en aquellos con infiltración de las vesículas seminales (pt3b) la probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica a los 9 años fue del 36,9% (Figura 4). Progresión según márgenes quirúrgicos La distribución de los márgenes según su extensión fue la siguiente: 32 (38,6%) márgenes negativos, 21 (25,3%) unifocales y (58,8%) multifocales o masivos. De los 32 (38,6%) pacientes con márgenes quirúrgicos negativos progresaron 6 (18,8%) y de los FIGURA 5. PROGRESIÓN SEGÚN MÁRGENES QUIRÚRGICOS. FIGURA 6. PROGRESIÓN SEGÚN EXTENSIÓN DE MÁRGENES Mg NO Mg SI Test s for Equality of Survival Distributions for MARGREC 81,25 52,94 63,86 NEGATIVO UNIFOCAL MULTIFOCAL-MASIVO ,25 76,19 36,67 63,86 6,79 1,0092 Test s for Equality of Survival Distributions for EXMAREC 18,88 2,0001

8 686 S. Isorna Martínez de la Riva, J. Belón López- Tomasety, R. Marrero Domínguez y cols. 21 (25,3%) con márgenes unifocales lo hicieron 5 (23,8%). A los 10 años, la probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica en los pacientes con margen negativo y positivo unifocal fue del 77,5% y 74,1% respectivamente (Figuras 5 y 6). Es decir, el comportamiento de los pacientes con márgenes unifocales fue similar al de los pacientes con márgenes negativos. Si sumamos estos dos grupos tendremos (64%) pacientes con un comportamiento muy parecido y escasa progresión. La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica en los pacientes con márgenes multifocales o masivos a los 8 años fue del 31,5%, y ninguno progresó más allá de los 6 años de seguimiento. Progresión según estado de los ganglios linfáticos (pn) En 20 (24,1%) pacientes sometidos a PRP no se realizó linfadenectomía locoregional. En los que se practicó linfadenectomía, a pesar del estadio clínico localmente avanzado (T3a), la tasa de infiltración de los ganglios linfáticos fue muy baja (7,9%). La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica a los 10 años en los pacientes con pn0 y Nx fue 62,3% y 72,7% respectivamente. Progresaron todos pacientes con infiltración de los ganglios linfáticos antes de los 3,8 años de seguimiento (pn1) (p 0,0021) (Figura 7). FIGURA 7. PROGRESIÓN SEGÚN ESTADO GANGLIOS LINFÁTICOS (pn) FIGURA 8. PROGRESIÓN SEGÚN ABORDAJE QUIRÚRGICO (PRR/PRP) NX pn0 pn1 Test s for Equality of Survival Distributions for PNREC , ,00 65,52,00 63,86,0021 PRR PRP Test s for Equality of Survival Distributions for INREC , ,32 75,00 63,86,1099

9 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA Progresión según abordaje quirúrgico De los 59 (71%) y 24 (29%) T3a sometidos a una PRR y PRP progresaron 24 (40,6%) y 6 (25%) respectivamente. No observamos diferencias estadísticamente significativas entre los dos abordajes quirúrgicos (PRR y PRP) (p 0,1099) (Figura 8). La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica a los 9 y 12 años en los pacientes cáncer de próstata localmente avanzado (T3a) sometidos a una prostatectomía radical retropúbica ó perineal fue del 55,6 % y 71,8% respectivamente. Recuperación de Continencia y Potencia El 96,4% de los pacientes intervenidos mediante prostatectomía radical recuperaron la continencia sin diferencia entre los dos abordaje quirúrgicos utilizados (p 0,1104). En nuestra serie de PR, la tercera parte tuvieron recuperación inmediata tras retirar la sonda y, el 73,4% de los pacientes recuperaron antes de los 90 días. El tiempo máximo de recuperación fue de 25 meses, a partir de ese momento ningún paciente consiguió su restauración (Figura 9) Eran previamente potentes (63,9%) y los (36,1%) restantes sin erecciones o erecciones par- FIGURA 9. RECUPERACIÓN DE CONTINENCIA FIGURA 10. RECUPERACIÓN DE POTENCIA Survival Analysis for SUERV_CO SUERV_CONT Survival Analysis for SUPER_PO SUPER_POTE PRR PRP ,72 8,33 PRR PRP ,54 57, , ,38 Test s for Equality of Survival Distributions for INREC Test s for Equality of Survival Distributions for INREC 2,55 1,1104,01 1,9070

10 688 S. Isorna Martínez de la Riva, J. Belón López- Tomasety, R. Marrero Domínguez y cols. ciales insuficientes para el coito fueron considerados impotentes. La tasa global de recuperación de potencia fue del 39,6%. La preservación de la potencia con ambos abordajes fue diferente, siendo la probabilidad de recuperación superior en los pacientes sometidos a una PRP (46,1%) frente al (38,9%) PRR p 0,9070 (Figura 10). Bloqueo Hormonal Intermitente Diferido (BHID) El tratamiento no se inicio hasta que en los pacientes en progresión, tras la observación expectante, el PSA alcanzó un valor de 4 ng/ml. Con este criterio, durante el periodo de seguimiento de esta serie, solo 19 de los pacientes en progresión bioquímica precisaron BHID (1 ciclo en 10 pacientes, 2 en seis y 3 en los 3 restantes). Esto supone, para el conjunto de los pacientes en progresión, haberlos mantenido libres de tratamiento durante el 81,6% del tiempo total de seguimiento desde el momento en que se determinó su progresión, es decir, que sobre 13 meses de seguimiento del conjunto de pacientes desde que se establece la progresión bioquímica solo fue necesario aplicar tratamiento hormonal durante 263 meses. Ningún paciente presentó progresión andrógenoindependiente al cierre de la serie para este estudio. DISCUSIÓN Aunque la prostatectomía radical no es una opción generalmente aceptada en el carcinoma de próstata localmente avanzado, en los últimos años diversos autores la han practicado con diferentes criterios de selección (7, 17 y18, 22 y 23). Estos autores que al igual que nosotros han sostenido esta actitud, se basan en diferentes criterios. Schellhammer propuso la prostatectomía radical como monoterapia, en el tratamiento del carcinoma de próstata localmente avanzado (T3) ante la evidencia de numerosos casos con sobreestadiaje clínico o la posibilidad de afectación extracapsular con márgenes negativos (17). Van den Ouden, confirmó la tasa de sobreestadiaje y, basándose en sus propios resultados, preconizó la PR como monoterapia sin preservación de las bandeletas neurovasculares, además, en los pacientes con tumores bien o moderadamente diferenciados (7). En un nuevo intento por clarificar esta indicación, Van Poppel sugirió que también podrían beneficiarse los pacientes con un cáncer de próstata T3 que tienen un PSA preoperatorio inferior a 10 ng/ml (23). En este mismo sentido, de clarificar las posibilidades y beneficios terapéuticos de la PR, Iocca propuso la prostatectomía radical primaria (con o sin terapia adyuvante) como indicación preferente sobre otras modalidades de tratamiento en el carcinoma de próstata localmente avanzado (T3) al demostrar en ésta la disminución del riesgo de recurrencia local y de la morbilidad relacionada con este tipo de progresión (24 y 25). Nosotros introdujimos precozmente la indicación de la prostatectomía radical en los pacientes con carcinoma de próstata T3a, al darnos cuenta, casi desde el principio, de la enorme dificultad de conocer con exactitud el estadio clínico en el que se encontraba el tumor en esa frontera imprecisa que es el órgano confinamiento. Como consecuencia pretendimos establecer criterios morfológicos sobre la extensión tumoral y decidimos otorgar un estadio basado en los datos ecográficos tal como definimos en la metodología. Ampliamos así la indicación de la PR a aquellos pacientes con un cáncer de próstata T3a mínimo o focal ecográfico. En el presente estudio, un dato crucial, en el momento de interpretar los resultados, es la selección únicamente de aquellos pacientes que no recibieron ningún tipo de terapia hormonal neoadyuvante ni tratamiento adyuvante. Esta actitud, de tratar únicamente mediante cirugía, ha sido para nosotros la pauta sistemática desde el inicio. Al analizar los resultados de estos 83 pacientes identificados preoperatoriamente como localmente avanzados (T3a) e intervenidos mediante una prostatectomía radical sin neoadyuvancia, el estudio histológico definitivo reveló lo siguiente: el tumor estaba confinado al órgano en el estudio histológico de la pieza un 26,5% de los casos, en un 49,4% extensión extracapsular, en un 15,6% invasión de las vesículas seminales y en un 7,5%, de los pacientes sometidos a prostatectomía radical, metástasis en los ganglios linfáticos. La tasa global de progresión bioquímica (PSA > 0,3 ng/ml), con un seguimiento medio de 68,7 meses, en nuestra serie de T3a fue del 36,1%. La supervivencia libre de progresión bioquímica a los 10 años fue del 100% en los tumores en estadio pt2, 56,8% en los pt3a y 37% en los T3b (Figura 4).

11 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA Van den Ouden, en una serie de características parecidas a las de nuestra serie, utilizó la ecografía transrectal en el estadiaje clínico, excluyó a los pacientes con neoadyuvancia y no administró ningún tratamiento adyuvante (7). La tasa de sobreestadiaje fue del 18%, la tasa de metástasis linfáticas del 10%, los márgenes quirúrgicos del 66%, la invasión de vesículas seminales del 40% y el porcentaje de tumores pobremente diferenciados (Gleason 8) del 33%. Con un seguimiento medio de 52 meses, la progresión bioquímica a los 5 años fue del 57% (PSA>0,1 en dos muestras repetidas) La tasa de sobreestadiaje clínico (26,5%) encontrada en nuestra serie fue superior a la encontrada en la serie de Van den Ouden, y la incidencia de invasión de las vesículas seminales e infiltración de ganglios linfáticos fueron menores (7). En los pacientes sobreestadiados, en nuestra serie de T3a, que en realidad resultaron pt2, la probabilidad de ausencia de progresión a los 10 años fue del 100% (Figura 4). Este dato es muy a tener en cuenta pues indica que, al menos en nuestra serie, la cuarta parte de los pacientes que operamos pensando que el tumor estaba ya fuera del órgano -y que pudimos no haber operado de habernos limitado a la indicación convencional de realizar una PR solamente en los clínicamente confinados-, no sólo fueron en realidad órganoconfinados sino que ninguno de ellos progresa pudiendo considerarlos prácticamente curados. Al igual que en el estudio de Van den Ouden, en nuestro estudio, también se reconoció una diferencia significativa entre los pacientes con tumores bien o moderadamente diferenciados y los pobremente diferenciados (Figura 3), sin embargo, en nuestro caso la supervivencia libre de progresión bioquímica a los 5 años en los pacientes con tumores bien ó moderadamente diferenciados fue muy superior (71% frente al 39% en la serie de Van den Ouden ) aunque hay que tener en cuenta que nuestro punto de corte para definir la progresión bioquímica fue menos restrictivo (0,3 ng/ml frente a 0,1 ng/ml) (7). Tal vez, se justifique, esta diferencia en cuanto a la mejor tasa de supervivencia libre de progresión que refleja nuestra serie en que en nuestros T3a se excluyeron de forma selectiva de la indicación de prostatectomía los tumores que en la ecografía impresionaban como extracapsulares en forma difusa. Van Poppel y cols en un estudio retrospectivo de 158 pacientes en estadio clínico T3 analizaron el papel de la prostatectomía radical. Ciento diez pacientes fueron tratados con prostatectomía radical sin neoadyuvancia. Treinta recibieron precozmente terapia hormonal adyuvante debido a la invasión metastásica de los ganglios linfáticos o al riesgo elevado de recurrencia precoz después de la prostatectomía y dieciocho se sometieron a radioterapia postoperatoria por márgenes quirúrgicos positivos La probabilidad de supervivencia libre de progresión a los 5 años en los pacientes con PSA < 10 ng/ml fue de un 60%. Van Poppel se apoya en este dato numérico para aconsejar la indicación de PR en los pacientes con cancer de próstata T3 con PSA preoperatorio < 10 ng/ml (23). En nuestra serie de T3a tratados con prostatectomía sin tratamiento adyuvante, el rango dominante de PSA fue 15 ng/ml (72,3%) con una probabilidad de ausencia de progresión bioquímica a los 10 años del 68,7%. La probabilidad de supervivencia libre de progresión en los T3a con PSA < 15 ng/ml a los 10 años fue del 68,6% frente al 33,5% en aquellos con PSA > 15 ng/ml a los 8 años. Cuando analizamos la supervivencia libre de progresión entre los pacientes con PSA < 15 ng/ml y aquellos con un PSA > 15 ng/ml observamos diferencias estadísticamente significativas p 0,0041. Pound y cols. al utilizar una combinación de la puntuación de Gleason, el estadio anatomopatológico y el estado del borde quirúrgico, demostraron que la presencia de un borde quirúrgico no influyó de forma importante en la tasa de recidiva de los tumores con puntuaciones de Gleason entre 2 y 6 y con infiltración capsular. El estado de los bordes quirúrgicos fue importante solo en los tumores de alto grado con infiltración capsular (26). En el estudio Sofer, el 25% de los márgenes positivos progresan (PSA >0,2 ng/ml) con un seguimiento medio de 22 meses. Los márgenes positivos multifocales se asociaban con un mayor riesgo de recidiva en comparación con los casos con positividad focal (27) En nuestra serie, de los 83 pacientes, 51 (61,4%) presentaron márgenes quirúrgicos positivos, subclasificados según la siguiente extensión: 21 (41,2%) unifocales y multifocales-masivos. La probabilidad de supervivencia libre de progresión

12 690 S. Isorna Martínez de la Riva, J. Belón López- Tomasety, R. Marrero Domínguez y cols. bioquímica en el grupo de pacientes con margen negativo o márgen positivo unifocal (que constituyen entre ambos el 63,8 % de los T3a), fue del 77,5% a los 10 años y del 74,1% a los 7 años respectivamente (Gráfica 6). De los 21 pacientes con márgenes unifocales solo progresaron cinco, y todos se asociaron a otros factores de mal pronóstico (puntuación de Gleason 8, afectación linfática e infiltración del cuello). Esto significa que dentro de los pacientes con márgenes positivos se observa un comportamiento diferente según la extensión de los márgenes, no todos progresan ni todos los que progresan lo hacen en el mismo intervalo de tiempo. De todos los T3a con márgenes positivos no progresan el %, con una probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica a los 8 años del 49,2% cifra similar al 55% señalada por Epstein para su serie completa de prostatectomías radicales (28). Es también notable que incluso considerando el grupo T3a con márgenes multifocales o masivos, lo cual supondría un muy mal pronostico a priori, la supervivencia libre de progresión bioquímica a los 8 años fue del 31,5% sin terapia adyuvante asociada. El pronóstico adverso de los pacientes con metástasis linfáticas es aceptado universalmente. En la mayoría de las ocasiones estos pacientes son tratados con bloqueo hormonal inmediato y no existen datos adecuados para valorar su evolución natural salvo en estudios aislados (29). En nuestra serie, todos de los pacientes con infiltración de los ganglios linfáticos progresaron antes de los cuatro años y permanecen vivos con ciclos de bloqueo hormonal intermitente diferido. El comportamiento de los pacientes sometidos a PRP en los que no se realizó la linfadenectomía (PSA < 10 y Gleason 7) y que teóricamente tenían un elevado riesgo de infiltración linfática ya que estamos considerando en este trabajo el grupo de pacientes en estadio clínico T3a, fue mejor que el de los pacientes sometidos a una linfadenectomía y sin metástasis ganglionares (pn0) (Figura 7). Este hecho refuerza nuestros criterios de selección de bajo riesgo de N+ para evitar la linfadenectomía en las PRP y justifica la no realización de la linfadenectomía en el grupo de bajo riesgo: pacientes con cáncer de próstata ecográficamente localizados o con sospecha de extensión extracapsular focal, PSA preoperatorio 10 ng/ml y puntuación de Gleason 7 en la biopsia. La morbilidad relacionada con la prostatectomía radical en los pacientes con T3 es comparable con la de la enfermedad clínicamente localizada (Iocca 2001). En el presente estudio no hemos observado diferencias en los resultados funcionales cuando comparamos éstos con los de los pacientes con enfermedad clínicamente localizada (Figuras 9 y 10). Aunque la tasa de recuperación de la potencia, contrariamente a lo observado en el conjunto de nuestra serie de prostatectomías radicales ( T3a) (31 y ), ha sido superior con el abordaje perineal en los pacientes T3a (Figura 10). La terapia intermitente se propone como opción terapéutica en pacientes seleccionados con cáncer de próstata sin enfermedad metastásica. El bloqueo hormonal intermitente parece ser particularmente efectivo en los pacientes con progresión bioquímica aislada seguidos tras una prostatectomía radical retropúbica (32 y 33). Sin embargo, a medida que el número de ciclos aumenta, decrece el periodo de tiempo libre de tratamiento. El incremento del nadir de PSA precede el fracaso terapéutico y disminuye la duración de los intervalos entre los diferentes ciclos secuénciales en un mismo paciente (34). En el análisis de nuestros resultados, habiendo aplicado la iniciación diferida como variante a la terapia intermitente antes referida, se pone de manifiesto que en el conjunto de los pacientes en progresión, se obtuvo un periodo libre de tratamiento hormonal del 81,6% del tiempo total de seguimiento desde el momento en que se determinó su progresión. Ningún paciente presentó progresión andrógeno-independiente hasta el momento de finalizar este estudio. Las ventajas con la pauta de BHID fueron la reducción significativa del coste económico y de la morbilidad inherente al propio bloqueo hormonal. Se beneficiaron sobre todo los pacientes en progresión que habiendo recuperado la función sexual después de la prostatectomía radical, la volvieron a recuperar durante los periodos libres de tratamiento (2ª fase) del BHID. Esto sucedió en el 41,7% de los pacientes potentes tras PR que recibieron tratamiento hormonal por progresión según la pauta antedicha.

13 PROSTATECTOMÍA RADICAL COMO MONOTERAPIA EN EL CANCER DE PRÓSTATA CONCLUSIONES Aunque el estadio clínico es necesario para determinar el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata, éste ha sido un dato muy impreciso, con un inevitable componente subjetivo, y no predice necesariamente el comportamiento biológico del tumor. Nuestros resultados avalan la indicación de la prostatectomía radical como monoterapia sin neoadyuvancia y con indicación curativa en el cáncer de próstata localmente avanzado (T3a) siempre que esperemos la exéresis completa del tejido tumoral: los T3a sin extensión difusa en la ecografía con Gleason 7. El 26,5% de estos pacientes T3a fueron sobreestadiados y resultaron confinados al órgano (pt2). La probabilidad de supervivencia libre de progresión bioquímica (PSLPB) a los 10 años fue del 100% para los que resultaron pt2 y del 81,9% para los pt3a de menor riesgo (bien o moderadamente diferenciados con márgenes quirúrgicos negativos o unifocales). Progresaron todos los pt4 (8,4%) y pn+ (7,9%); pero, aún en este grupo, podría argüirse que aunque progresan precozmente, la PR podría ser beneficiosa, dada la minimización actualmente demostrada de su morbilidad, aportándoles buena calidad de vida inmediata, efecto psicológico de haber sido extirpado su tumor, y presunción de que a largo plazo su supervivencia y calidad de vida pudieran ser superiores a las alternativas hoy aplicadas. Este último extremo quedaría por demostrar con seguimiento mucho mas largos comparando esta actitud con otras modalidades no quirúrgicas. Los resultados funcionales en los T3a fueron similares a los conseguidos en nuestra serie de clínicamente localizados ( T2) tanto para el abordaje retropúbico como perineal. La progresión bioquímica se produjo en pacientes hasta el cierre del estudio y con la pauta de BHID se obtuvo un periodo libre de tratamiento hormonal del 81,6% del tiempo total de seguimiento desde el momento en que se determinó su progresión, por lo que consideramos que se puede ofrecer como primera opción terapéutica ante la progresión aportando una máxima calidad de vida, con posibilidad de recuperación de potencia durante las fases libres de tratamiento; y que permite ulteriores terapias de 2ª línea. BIBLIOGRAFIA y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) 1. * *5. 6. ** SOBIN, L.H.; WITTEKIND, C.H.: International Union Against Cancer. Classification of malignant tumours. Wiley-Liss VAN DEN OUDEN, D.; SCHRÖDER, F.H.: Management of locally advanced prostate cancer. World J. Urol. 18: ISORNA, S.; BELÓN, J.; RAMÍREZ, F. y cols.: Prostatectomía radical en el estadio T3a. presentación oral. LXVI Congreso Nacional de Urología: 57. Granada 2001 CATALONA, W.J.; RAMOS, C.H.; CARVALHAL, G.F.: Contemporary results of anatomic radical prostatectomy. CA. Cancer J.Clin. 49: HAN, M.; PARTIN, A.W.; POUND, C.R. y cols.: Long-term biochemical disease-free and cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol. Clin. North. Am. 28(3): HULL, G.W.; RABBANI, F.; ABBAS, F. y cols.: Cancer control with radical prostatectomy alone in 1000 consecutive patients. J. Urol. 167: VAN DEN OUDEN, D.; HOP, W.C.J.; SCHRÖDER, F.H.: Progression and survival of patients with locally advanced prostate cancer (T3) treated with radical prostatectomy as monotherapy. J. Urol. 160: ENGELBRECHT, M.R.; BARENTSZ, J.O.; VAN DER GRAAF, M. y cols.: Prostate cancer staging using imaging. BJU International 86: ORNSTEIN, D.K.; KANG, J.: How to improve prostate biopsy detection of prostate cancer. Curr. Urol. Rep. 2: ELLIS, W.J.; BRAWER, M.K.: The significance of isoechoic prostatic carcinoma. J. Urol. 152: UKIMURA, O.; TRONCOSO, R.; RAMÍREZ, E.I. y cols.: Prostate cancer staging: correlation between ultrasound determined tumor contact length and pathologically confirmed extraprostatic extension. J. Urol. 159: APPLEWHITE, J.C.; MATLAGA, B.R.; McCULLOUGH, D.L. y cols.: Transrectal ultrasound and biopsy in the early diagnosis of prostate cancer. JMCC 8: PARTIN, A.W.; KATTAN, M.W.; SUBONG, E.N. y cols.: Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 277: PARTIN, A.W.; MANGOLD, L.A.; LAMM, D.M. y cols.: Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 58:

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