RESONANCIA MAGNÉTICA DE ALTA RESOLUCIÓN EN LA ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE RECTO

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1 ACTUALIZACIÓN RESONANCIA MAGNÉTICA DE ALTA RESOLUCIÓN EN LA ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE RECTO Adriana Dieguez 1 Resonancia Magnética y Tomografía Computada, Área de Onco-Radiología - Diagnóstico Médico, Buenos Aires, Argentina. Resumen La Resonancia Magnética de Pelvis de Alta Resolución (RM-AR) es considerada en la actualidad el método de elección en la estadificación local del Cáncer de Recto, por su alta precisión en determinar el potencial compromiso del Margen Circunferencial de Resección (MCR) para la Escisión Total del Mesorrecto (ETM). Es decir, evalúa la relación del tumor con la fascia mesorrectal, permitiendo una adecuada identificación pre-operatoria de los factores pronósticos de riesgo en el cáncer de recto y mejorando de esta manera la selección e indicación de la terapia para cada paciente. En occidente, la segunda causa de muerte por cáncer corresponde a los tumores malignos colo-rectales; la localización primaria en el recto representa la tercera parte. El objetivo de la terapéutica está directamente relacionado con la obtención de márgenes libres en la histopatología (Margen Circunferencial de Resección-MCR-). La Escisión Total del Mesorrecto (ETM) es la cirugía de elección en el cáncer de recto. El plano de disección está formado por la fascia mesorrectal que envuelve la grasa del mesorrecto y al recto. Esta fascia es la que determina el MCR. (Fig 1). La presencia de tumor a 1mm o menos de la fascia está directamente relacionada con la recurrencia local y a una pobre sobrevida. Mientras que la ETM cura estadios tempranos de la enfermedad, la radioterapia o quimiorradioterapia prequirúrgica permiten la disminución del tamaño tumoral y de la estadificación en la enfermedad más extensa, aumentando la posibilidad de obtener márgenes libres en la cirugía. Los cirujanos evaluaban tradicionalmente a los pacientes con cáncer de recto a través del tacto rectal, Ecografía Endorrectal y, en algunas ocasiones, Tomografía Computada. Estos métodos no brindan la información 1 Médica de planta necesaria y precisa acerca de la relación del tumor con el MCR. La RM- AR, en la estadificación del cáncer de recto, es considerada en la actualidad el mejor método para determinar la relación del tumor con el potencial MCR quirúrgico (Fascia Mesorrectal). Como principales ventajas evita tratamientos preoperatorios innecesarios, brinda un sistema de estadificación objetivo para los futuros ensayos clínicos y permite la elección de la terapia preoperatoria adecuada para los pacientes que así la requieran. Figura 1. RM-AR. Plano axial. Intimo contacto del tumor primario con la fascia mesorrectal (línea de puntos) comprometiendo el Margen Circunferencial de Resección (flecha discontinua). La Resonancia Magnética de Alta Resolución no necesita preparación previa 12

2 Rev Argent Resid Cir 2009; 14(1): (enemas, antiperistálticos) y no utiliza bobina endocavitaria. El tiempo de exploración es prolongado; se obtienen imágenes en secuencias T2 perpendiculares al eje mayor del recto. Se realiza con bobina phased-array, que se coloca alrededor de la pelvis del paciente, lo cual mejora la señal y obtiene mayor superficie de exploración para la ETM. Como todo estudio de diagnóstico por imágenes, descansa sobre dos pilares: la técnica adecuada y la interpretación correcta, requiriendo de radiólogos entrenados especialmente en este tema. Técnica Las secuencias denominadas de Alta Resolución Espacial permiten un mejor análisis morfológico de las imágenes. Se realiza en los 3 planos: axial (perpendicular al recto en el sitio del tumor), coronal (paralelo al conducto anal) y sagital (siguiendo el eje del recto inferior y conducto anal) (Fig 2 y 3). Se utiliza espesor de corte de 3mm sin gap (intervalo), MATRIX altas (256 x 256 o mayor) y FOV de 16-20cm. El objetivo es lograr un tamaño de voxel lo suficientemente pequeño para el análisis de imágenes milimétricas: ganglios linfáticos 5mm, distancia a la fascia mesorrectal, extensión extramural del tumor, evidencia de tumor dentro de los vasos del mesorrecto. Por lo tanto la utilización de los parámetros adecuados es fundamental importancia para una correcta estadificación. En la Figura 4 se muestran 2 imágenes del mismo paciente con distinta técnica. Mínimas diferencias en los parámetros se traducen en una mejor resolución espacial permitiendo una definición anatómica más precisa para la estadificación. El estudio de la pelvis se completa con la evaluación del retroperitoneo (por la diseminación linfática ascendente y lateral) y del parénquima hepático (para determinar la presencia de metástasis y posibilidad de resección). Figura 2. A. RM-AR. Secuencia T2 en el plano sagital. El plano axial se programa perpendicular al eje mayor del recto en el sitio del tumor. B. Las secuencias T2 en el plano coronal se programan paralelos al conducto anal. Figura 3. RM-AR. Secuencias T2 en los planos Axial (A), Coronal (B) y Sagital (C). V (vejiga), R (luz rectal), T (tumor), F (fascia mesorrectal), S (sacro), VS (vesículas seminales). Estadificación del Cáncer de Recto por RM-AR En la actualidad el cáncer de recto es una enfermedad abordada por un equipo multidisciplinario formado, entre otras especialidades, por cirujanos, oncólogos, radioterapeutas y radiólogos. La discusión en el equipo multidisciplinario de la información brindada por la RM y de la estrategia terapéutica preoperatoria, reduce 13

3 RESONANCIA MAGNÉTICA EN CÁNCER DE RECTO significativamente el MCR positivo en pacientes con cáncer de recto. 2 El aporte del médico radiólogo radica en determinar si el MCR está libre o comprometido, adquiriendo de esta manera, a través de la RM-AR, una gran responsabilidad en el manejo de los pacientes con cáncer de recto. Figura 4. RM-AR. Secuencias T2 en el plano coronal con distintos parámetros. Mejor resolución espacial en B que permite una calidad de imagen superior para la posterior interpretación. Coincidimos con Nagtegaal y Quirke, quienes expresaron: en los tiempos que corren, donde la medicina basada en la evidencia y el control de calidad son claves, creemos que la mejor practica requiere el informe del MCR tanto por los radiólogos como por los patólogos. 5 El médico radiólogo debe estar bien entrenado en la interpretación de la RM-AR en pacientes con cáncer de recto, porque errores diagnósticos pueden resultar en tratamientos no adecuados: la sobreestadificación implica la realización de tratamientos innecesarios, y la subestadificación requiere de terapia combinada postoperatoria con peor resultado funcional, mayor toxicidad y menor control local. En términos pronósticos y según datos publicados, los pacientes con MCR comprometido presentan una tasa de recurrencia local de 22%. En cambio, pacientes con Margen Circunferencial de Resección negativo tienen una tasa de recurrencia local de 5%. 8 En el informe de la RM-AR de Pelvis en pacientes con cáncer de recto se considera la estadificación tumoral (T) y ganglionar (N), el status del MCR y la Invasión Vascular Extramural (EMVI). ESTADIFICACIÓN TUMORAL (T) En relación con la estadificación tumoral, la RM-AR tiene como principal objetivo determinar la extensión tumoral en pacientes con estadificación T3 y el compromiso de órganos vecinos (T4a) y/o de la reflexión peritoneal (T4b). La Profundidad Extamural Máxima es la distancia entre el borde lateral de la capa muscular longitudinal de la muscular propia y el borde lateral del tumor (Fig 5). 11 De acuerdo a la profundidad extramural de los tumores se divide al T3 en T3a (<1mm), T3b (1.01-5mm), T3c ( mm) y T3d (>15mm). La evaluación de la profundidad extramural del tumor por RM-AR, es equivalente a la medición correspondiente en el análisis histológico. Esta distancia es importante para una adecuada elección de la terapéutica. Los pacientes con Profundidad Extramural Máxima tumoral mayor a 5mm presentan sobrevida a 5 años de 54%, mientras que aquellos con profundidad menor a 5mm, la sobrevida es del 85%. 10 Figura 5. Profundidad Extramural Máxima. Es la distancia entre el borde lateral de la capa muscular longitudinal de la muscular propia (*) y el borde lateral del tumor (**). Los errores más frecuentes en la estadificación por RM-AR se encuentran en los pacientes con estadificación T2-T3 borderline. Esto sucede porque es difícil diferenciar los bordes espiculados en la grasa perirrectal debidos a fibrosis (T2) o fibrosis más células neoplásicas (T3). 14

4 Rev Argent Resid Cir 2009; 14(1): Hemos mencionado que la principal utilidad de la RM en la estadificación tumoral del cáncer de recto, es la de determinar la extensión extramural en tumores T3 y el compromiso de órganos vecinos en el T4. Es necesario destacar que el método no es útil en la evaluación de los tumores superficiales, donde la ecografía endocavitaria tiene mayor precisión en la evaluación del compromiso parietal. En los tumores del tercio superior y medio es de suma importancia buscar la relación con la reflexión peritoneal y su posible compromiso, en cuyo caso hablamos de estadificación T4b (Fig 6). En tumores de esta localización la invasión anterior puede comprometer a la vejiga y al útero. La extensión lateral a la pared pelviana y la posterior al sacro. vesículas seminales, vagina, sacro y coxis (Fig 8). Figura 7. RM-AR. Secuencias T2 en planos Coronal (A) y Sagital (B). Tumor de tercio inferior de recto comprometiendo al músculo elevador del ano y esfínter externo (T4a). Figura 6. Secuencia T2 sagital. Tumor de tercio medio de recto con compromiso de la reflexión peritoneal (círculo). Publicaciones recientes incorporan una nueva estadificación para los tumores de recto inferior, útil en el manejo de estos pacientes, al diferir de aquellos casos con lesiones de localización superior y media. 23,24 El objetivo es siempre obtener márgenes libres en la escisión quirúrgica, sabiendo que existe un mayor riesgo de compromiso del MCR por las características anatómicas del mesorrecto a este nivel. En estos pacientes es importante describir la relación del tumor con la capa muscular, elevador del ano y esfínter externo (Fig 7). Debemos buscar también la posible extensión hacia la próstata, Figura 8. Secuencia T2 Axial. Tumor de tercio inferior de recto con compromiso de la vesícula seminal (flecha). Gina Brown, radióloga referente en este tema, ha publicado un estudio evaluando 98 pacientes con RM-AR pre-operatoria. 12 La correlación entre la estadificación T y la Anatomía Patológica fue del 94%. ESTADIFICACIÓN GANGLIONAR (N) Los tumores de recto pueden seguir la vía de diseminación linfática ascendente, lateral (uni o bilateral) o una combinación de ambas. La diseminación ascendente presenta dirección pararrectal a lo largo de las arterias rectal superior y mesentérica inferior. La diseminación lateral ocurre hacia las arterias rectal media, obturatriz, ilíaca externa e ilíaca interna. Es necesario analizar con detenimiento las vías probables de diseminación teniendo en cuenta que los 15

5 RESONANCIA MAGNÉTICA EN CÁNCER DE RECTO tumores de recto inferior tienen mayor tendencia a la diseminación lateral. En relación con la estadificación ganglionar, se ha demostrado que el tamaño de los ganglios linfáticos positivos y negativos del mesorrecto, en pacientes con cáncer de recto, es similar, con el 50% de los ganglios positivos midiendo 5mm. Por lo tanto, si se considera como único parámetro el tamaño, aumenta el porcentaje de falsos positivos. Un trabajo publicado en la Radiology en 2003 evaluó, junto al tamaño de los ganglios, la morfología e intensidad de señal, mejorando el valor predictivo de la RM. 3 Los bordes de los ganglios evaluados fueron clasificados como regulares y bien definidos o irregulares y mal definidos. En la RM-AR los ganglios linfáticos con bordes irregulares y mal definidos son sugestivos de compromiso metastático con una sensibilidad de 75% y especificidad de 98% (Fig 9). Figura 9. Evaluación de los bordes de los ganglios linfáticos en el Cáncer de Recto. A y B bordes regulares y bien definidos. C y D bordes irregulares y mal definidos. La intensidad de señal de los ganglios linfáticos se evalúa en relación con la intensidad de señal del tumor primario. De esta manera, los ganglios se consideran isointensos (igual señal), hipointenso o hiperintenso (señal menor o mayor al tumor respectivamente). El hallazgo de ganglios con intensidad de señal mixta (focos de distinta intensidad de señal dentro del ganglio) presenta una especificidad del 98% en determinar el compromiso metastático (Fig 10). La señal mixta por RM en los ganglios se correlaciona con depósitos tumorales, áreas de necrosis o mucina extracelular, en el análisis histopatológico. Figura 10. Secuencia T2 Axial. Ganglios linfáticos positivos mesorrectales y laterales. La Dra. Gina Brown en un trabajo de 2003, evaluó a 98 pacientes con RM-AR previa a la ETM, y obtuvo una correlación del 85% entre la estadificación N y los hallazgos de la anatomía patológica. 12 Se está evaluando en la actualidad el uso de los agentes USPIO (Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide Particles) para determinar el compromiso ganglionar en pacientes con cáncer de recto. Hipointensidad central u homogénea se ve en ganglios no metastáticos tras la administración del contraste. Es criterio sugestivo de compromiso tumoral el hallazgo de ganglios con hiperintensidad homogénea o periférica. 5 La importancia de la información brindada por la RM-AR, se traduce para los oncólogos y radioterapeutas en la determinación del tipo y extensión del tratamiento neoadyuvante. Para los cirujanos aporta información en relación con la extensión de la resección quirúrgica (Fig 11). Debemos saber que la mayoría de los ganglios del mesorrecto se localizan en la región dorsolateral, sin diferencias significativas en la distribución entre los positivos y negativos. En relación con la altura del tumor, la mayoría de los ganglios positivos se localizan en el mismo nivel del tumor o proximal al mismo. Ganglios positivos distales al tumor son raros, encontrándose en aquellos pacientes con mayor número de metástasis proximal. 26 Ganglios positivos extramesorrectales ocurren con mayor frecuencia en pacientes 16

6 Rev Argent Resid Cir 2009; 14(1): con tumores distales con compromiso ganglionar en el mesorrecto (Fig 12). Figura 11. A) Secuencia T2 Axial. Ganglio linfático positivo de bordes irregulares y señal mixta. B) Correlación con la pieza quirúrgica (ganglio metastático). (Gentileza Dr. Fabio Leiro y Dra. Cristina Etchart). Figura 12. Tumor rectal mucinoso de tercio inferior. Secuencia T2 Axial. A) Tumor (*). Ganglio positivo de bordes irregulares y señal mixta (flecha). B) Ganglio lateral, ilíaco interno derecho, con mucina en su interior (círculo). MARGEN CINCUNFERENCIAL DE RESECCIÓN (MCR) Se considera compromiso del MCR cuando el tumor primario, ganglio linfático positivo, invasión venosa/linfática y/o depósito tumoral se localiza a una distancia <1mm, en íntimo contacto o se extiende a través de la misma. 12 Aproximadamente el 30% de los pacientes muestra más de una forma de compromiso del MCR (Fig 13). La relación entre la recurrencia local y la infiltración tumoral del margen lateral (circunferencial) por el tumor, fue descripto por primera vez en 1986 por el grupo del Dr. Quirke de Leeds. Pacientes con compromiso del MCR presentan riesgo aumentado de recurrencia local (3.5 veces). Figura 13. RM-AR. Secuencias T2 en plano axial. Compromiso del Margen Circunferencial de Resección por el tumor primario y ganglio positivo (línea de puntos). El aporte fundamental de la RM-AR en la estadificación del cáncer de recto, está dado por su capacidad en determinar con precisión si el margen quirúrgico de resección se encuentra libre o comprometido por el tumor. En relación con el trabajo de la Dra. Gina Brown de 2003, la correlación entre la evaluación del MCR por RM-AR y la anatomía patológica fue de 92%. 12 La definición del compromiso del MCR por RM-AR, coincide con la clasificación de los patólogos de Leeds (UK), que examinan histológicamente el margen de resección desde la década del 70. Ellos consideran 2 categorías: 6 MCR-Positivo (MCR+). Tumor en el MCR o distancia mínima entre el tumor y el MCR de 1mm o menor. MCR-Negativo (MCR-). Distancia mínima entre el tumor y el MCR mayor a 1mm. En el análisis histopatológico se evalúa la distancia mínima entre el MCR y el tumor, como así también con los depósitos satélites, los ganglios metastáticos y la invasión linfática y venosa. En relación con la clasificación de la UICC de Tumor Residual, el MCR+ corresponde en parte a R1 (si el tumor se encuentra en íntima relación con el MCR), y en parte a R0 (si el MCR se encuentra libre, pero el tumor está a 1mm o menos del MCR). Entre ambos subgrupos del MCR+ existen importantes diferencias pronósticas: la recurrencia local en pacientes con tumor 17

7 RESONANCIA MAGNÉTICA EN CÁNCER DE RECTO en el MCR es de 55% versus 28% cuando el tumor se encuentra a 1mm o menos. Actualmente se considera que la resección incompleta del margen lateral del tumor es la causa principal de recurrencia local. 1 Wibe et al., evaluaron en 686 pacientes el MCR luego de la ETM. La recurrencia local fue de 22% en pacientes con MCR+ y 5% en pacientes con MCR-. 8 El MCR positivo, luego de la neoadyuvancia, es un factor pronóstico de mayor impacto en la recurrencia local (Fig 14). Figura 14. RM-AR. Secuencias T2 en el plano Axial. A) Pre-neoadyuvancia: MCR comprometido por el tumor y ganglio positivo. B) Postneoadyuvancia: escasa respuesta y persistencia del compromiso del MCR. INVASIÓN VASCULAR EXTRAMURAL (EMVI) La Invasión Vascular Extramural (EMVI) es la presencia de células tumorales dentro de vasos sanguíneos localizados fuera de la pared del intestino. La EMVI ocurre en el 26% de los pacientes con cáncer colo-rectal. La RM es útil en la detección preoperatoria de EMVI. Pacientes con hallazgos positivos por RM de EMVI tienen una tasa de sobrevida libre de enfermedad de 35% a 3 años versus 74% en los pacientes con hallazgos negativos por RM. 34 Debemos tener en cuenta que el sistema de scoring por RM del EMVI (MR-EMVI Scoring) es equivalente a la histología en predecir la sobrevida libre de enfermedad (RFS) (Fig 15). Figura 15. MR-EMVI Scoring. 0-2 hallazgos negativos. 3 y 4 hallazgos positivos. La EMVI histológica se reconoce como factor predictivo independiente de recurrencia local y a distancia y pobre sobrevida global. 30 La clasificación de la EMVI por RM-AR es importante para la elección del tratamiento preoperatorio, y también determina el seguimiento postoperatorio (Fig 16). A su vez, aporta información adicional en la estadificación evidenciando invasión vascular que no es reconocida en la histopatología. La profundidad de la invasión tumoral indica el potencial del EMVI, relacionándose con mayor pt, pn y generalmente MCR+. 18

8 Rev Argent Resid Cir 2009; 14(1): Figura 16. Invasión Vascular Extramural positiva, Scoring 4 (Flecha). La RM-AR en la evaluación del EMVI presenta una sensibilidad del 62%, especificidad 88%, VPP 67% y VPN RM-AR Post-Quimiorradioterapia En pacientes tratados con quimiorradioterapia, la RM-AR presenta dificultad en diferenciar tejido fibroso difuso, sin o con pequeños focos de tumor (Fig 17). No obstante, de acuerdo a publicaciones recientes, hallazgos específicos pueden predecir la invasión o margen libre de la fascia mesorrectal. 29 Figura 17. A) Pre-tratamiento (T3d). B) Posttratamiento con tejido fibroso en el mesorrecto (flecha). Anatomía Patológica: T2. La RM-AR es útil no sólo para evaluar la respuesta al tratamiento; también es considerada de importancia por los cirujanos para una adecuada planificación quirúrgica. En pacientes que han recibido quimiorradioterapia preoperatoria se utiliza el grado de regresión tumoral (Dworak et al) adaptado a las imágenes (grados 1-5). Es considerado mejor valor pronóstico de la evolución luego del tratamiento, que la estadificación T. 24 Koh et al., han comparado la histopatología y los hallazgos por RM-AR de los ganglios linfáticos luego de la QT-RT. La sensibilidad de la RM fue del 67%, especificidad 95%, VPP 80%, VPN 90% y precisión 88%. 27 Neil et al. han utilizado la RM-AR en la evaluación de pacientes con respuesta completa. 22 La RM-AR realizada 4 a 6 semanas luego de finalizada la QRT raramente es normal (aún en pacientes con prc). Pacientes con respuesta óptima por RM-AR presentan tejido cicatrizal en el sitio del tumor, no obstante, la composición celular no puede ser determinada. Una única RM no puede diagnosticar RC, siendo necesario el monitoreo con RM seriadas. En el trabajo publicado por Neil, realizaron RM- AR a las 4 semanas luego de finalizada la QRT y, en pacientes con respuesta al menos parcial, luego de 8 semanas. Con una adecuada selección de los pacientes, implementaron un programa de control: RM- AR, clínica y endoscopia, durante el 1º año, trimestral. La Figura 18 muestra un caso de RC por RM-AR, confirmado en la Anatomía Patológica. Informe de la RM-AR Cuando se realiza la RM-AR para la estadificación del paciente con cáncer de recto, el informe del examen debe describir todos los puntos hasta aquí descriptos. Es un reporte estandarizado que describe al tumor, ganglios, MCR y EMVI, resumiéndolo en una estadificación final. Se incluye en la actualidad la descripción de los tumores de recto inferior y la respuesta post-qrt con la clasificación de Dworak adaptada a las imágenes. Elección de la Terapéutica Ya hemos dicho que la RM-AR es el mejor método para determinar el status del MCR. Se ha demostrado que un menor número de pacientes con MCR positivo puede obtenerse con una adecuada estadificación preoperatoria por RM, discusión en el equipo multidisciplinario, 19

9 RESONANCIA MAGNÉTICA EN CÁNCER DE RECTO cirugía óptima, disponibilidad de terapias preoperatorias efectivas e informe histopatológico estandarizado con adecuada 16, 32 descripción de datos. Figura 18 A) Pre-tratamiento. B) Post-tratamiento con RC (flecha). Anatomía Patológica: T0. C) Se identifican dos ganglios linfáticos positivos (flechas). D) Post-QRT donde no se identifica el ganglio (flecha punteada). En la proyección del ganglio de localización anterior en E se identifica tejido fibroso asociada a retracción de la fascia mesorrectal adyacente (círculo). Anatomía Patológica: N0. La Elección de la Terapéutica se basa en: Tasa de sobrevida a 5 años de 85% para pacientes con cáncer de recto T3 <5mm de profundidad extramural vs 54% de sobrevida en casos con T3 5mm de profundidad. El compromiso peritoneal es un factor de pronóstico pobre en pacientes con cáncer de recto. El mayor compromiso ganglionar reduce la sobrevida global en el cáncer colorrectal. La Invasión Vascular Extramural (EMVI) ha demostrado ser un factor independiente de pronóstico pobre en el cáncer colorrectal. Tumores T2 muy bajos fueron incorporados en el grupo de tratamiento de peor pronóstico. Una vez estadificado el paciente, se discuten en el equipo multidisciplinario los hallazgos de la RM para determinar los factores pronósticos de riesgo. Junto a las condiciones del paciente, se determina el grupo de riesgo al que pertenece y la terapia adecuada para el mismo. Conclusiones La RM-AR de Pelvis permite una adecuada identificación pre-operatoria de los factores pronósticos de riesgo en los pacientes con cáncer de recto. La RM-AR es considerada en la actualidad el método de elección en la estadificación local del cáncer de recto. La importancia de la RM-AR de pelvis en el cáncer de recto está dada por su capacidad en determinar con precisión si el margen quirúrgico de resección se encuentra libre o comprometido por el tumor. Mejora la selección e indicación de la terapia pre-operatoria para cada paciente, evitando tratamientos preoperatorios innecesarios. La discusión en el equipo multidisciplinario de los hallazgos de la RM-AR y de la estrategia terapéutica pre-operatoria, reduce significativamente el MCR positivo en pacientes con cáncer de recto. Con la técnica adecuada y en manos expertas, la RM-AR de pelvis presenta una correlación con los hallazgos de la anatomía patológica de aproximadamente 94% para la estadificación tumoral, 85% en la estadificación ganglionar, 92% en la evaluación del MCR y 72% en determinar la Invasión Vascular Extramural. Bibliografía 1) Klessen C, et al. Local staging of rectal cancer: the current role of MRI. Eur Radiol 2007; 17: ) Burton S, Brown G, et al. MRI directed multidisciplinary team preoperative treatment strategy: the way to eliminate positive circumferential margins? Br J Cancer 2006; 94:

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