NIVEL DE EVIDENCIA EN HORMONOTERAPIA - CÁNCER DE PRÓSTATA - Almudena Zapatero Laborda

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1 NIVEL DE EVIDENCIA EN HORMONOTERAPIA - CÁNCER DE PRÓSTATA - Almudena Zapatero Laborda

2 RT + HT: QUÉ HAY DE NUEVO? HT + RT : LO CONOCIDO Mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados HT + RT: LO NUEVO Dosis altas RT aporta beneficio extra GICOR Nuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX HT + RT: LO CONTROVERTIDO HT sustituye a RT pelvis? Papel Bicalutamida adyuvante PSA como criterio de riesgo para HT? HT + RT: EL FUTURO Molecular-Adapted Radiohormonoterapia?

3 RT + HT: QUÉ HAY DE NUEVO? 1. HT + RT : LO CONOCIDO Mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados

4 HT + RT mejora la Supervivencia Nivel evidencia I 4 Ensayos F III positivos EORTC ( ) RTOG 9202 (2003) D AMICO (2004) RTOG 8531(2005) COCHRANE (2006) Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006.

5 N = 415 C. P. T1-2AG ó T3-4N0 4N0-1M0 RT RT Gy Gy N=208/196 SG/5 62% Seguim.: 66 m RT RT + GOS 3 años N=207/195 SG/5 78% P= LANCET 2002

6 Población beneficio C. P. T1-2AG ó T3-4N0-1M0

7 JCO 2003 C. P. T2c-T4 T4 N0 N=1554 PSA<150ng/ml BAM 4m 4m + RT RT Gy Gy N= % SG GLeason % Seguim.: 5.8 a. BAM 4m 4m + RT RT + GOS 2 años N=753 SG Gleason % 81% P=0.32 P=0.044

8 N = 977 C. P. T1-2N1 - T3 RT 70 Gy N=489 SG/8 SG/10 49% 39% IJROBP 2005 Seguim.: años IJROBP RT + GOS indef 47% p=ns N=488 SG/8 SG SG/10 Gl Gl % p=0.036 p=0.002

9 RTC Gy N=104 JAMA % N=206 C. P. T1b-T2bNxM0 T2bNxM0 PSA ng/ml ml; Gl (5-10) SG/5 ( ) Seguim: 4.5 a RT + BAM 2m/2/2m N=102 88% p=0.04 SG/5 E S T R A T I F I C A C I Ó N GRUPO 1: PSA GRUPO 2: Gleason 7 GRUPO 3: PSA10-20+Gl 6 GRUPO 4: BR + T3 RNM

10 HT + RT mejora Supervivencia Nivel evidencia I COCHRANE (2006) Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews La HT adyuvante a RT produce un aumento significativo de la supervivencia global: a 5 años (OR 1.46; 95% CI , P = ) a 10 años (OR 1.44; 95% CI , P = 0.003) También se asocia a un beneficio significativo en la supervivencia cáncer específica (OR 2.10; 95% CI , P = ) Y en la supervivencia libre de enfermedad (OR 2.53, 95% CI , P < ).

11 HT + RT: NNT ANÁLISIS BAJO R. INTERM. R. ALTO R. TODOS NNT A IJROBP 2005

12 HT + RT: CRITERIOS DE SELECCIÓN Y PAUTAS 1. CP Localmente avanzado poco diferenciado (HR): - Selección: T3 ó Gleason 8-10 ó PSA >?? ó pn+? -Pauta: HT neo 2m + conc 2m + adyuvante 2 años 2. CP Riesgo intermedio? - Selección: T1-2 + Gleason 7 y PSA Gleason 6 y PSA 20-40? -Pauta: HT neo 2m + conc 2m + adyuvante 6 meses?

13 RT + HT: QUÉ HAY DE NUEVO? 1. HT + RT : LO CONOCIDO Mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados 2. HT + RT: LO NUEVO Dosis altas RT aporta beneficio extra GICOR Nuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX

14 I. Dosis Altas RT aporta Beneficio Extra NIVEL EVIDENCIA III 1 ENSAYO POSITIVO: GICOR 00/05 JCO 2005;23(27): Risk-Adapted Androgen Deprivation and Escalated Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Prostate Cancer: Does Radiation Dose Influence Outcome of Patients Treated With Adjuvant Androgen Deprivation? A GICOR Study A. Zapatero, 1 F. Valcárcel, 2 F.A.Calvo, 3 R. Algas, 4 A. Béjar, 5 J. Maldonado, 6 S.Villá. 7 Hospital Universitario de la Princesa, 1 Hospital Puerta de Hierro, 2 Hospital Gregorio Marañón, 3 Hospital Clínico de Valencia, 4 Hospital Reina Sofía de Córdoba, 5 Hospital General Vall D`Hebrón, 6 Institut Catalá Oncología. 7

15 I. Dosis Altas RT aporta Beneficio Extra NIVEL EVIDENCIA III 1 ENSAYO POSITIVO: GICOR 00/05 Fig 1. Flow of study patients. FU, followup;psa, prostate-specific antigen.

16 PRELIMINARY RESULTS: 5yr bdfs according to treatment-risk group low risk: 80% high risk: 79% Intermediate risk: 73% Log-rank p=.847

17 RESULTS bdfs /5 yr: HIGH-RISK 85% 63%

18 I. Dosis Altas RT aporta Beneficio Extra 3 ENSAYOS F III EN MARCHA EORTC 22991F III RTOG 0521 F III GICOR DART01/05

19 Phase III Randomized Study of Radiotherapy With or Without Adjuvant Bicalutamide and Goserelin in Patients With Localized Prostate Cancer : EORTC EORTC patients T1b-c PSA 10 Gleason 7; T2aN0M0 3DCRT/IMRT 7.5 weeks RANDOMIZED NO FURTHER TREATMENT MAB 6 months

20 RTOG 0521 N ~ 600 HIGH RISK Randomize S T R A T I F Y 4 RISK GROUPS TAS 4m neo-concurrent RT Gy + LHRH agonists 24 m Arm I PLUS docetaxel-pred x 6 Patel AR et al. Clin Genitourin Cancer Dec;4(3):212-4.

21 GICOR 01/04-DART01/05: Phase III Randomized Study of Adjuvant Androgen deprivation with high-dose 3DCRT for for Localized, Intermediate and High-Risk Prostate Cancer 3DCRT Gy (3DCRT/IMRT) GOS-BIC neo-conc 4m PC T1-T3 N0 M0 Intermediate - High Risk 380 Control Arm 3DCRT Gy + GOS-BIC neo 4m STRATIFY INTERMEDIATE RISK HIGH RISK GOS x 2 years following RT Experimental Arm

22 II. Nuevos Criterios Control Bioquímico: 2005 ASTRO CONSENSO PHOENIX

23 II. Nuevos Criterios Control Bioquímico:1996/7 vs 2005/6 Tres ascensos consecutivos de PSA tras nadir con fecha de fracaso backdated: punto medio entre nadir y 1º ascenso Mínimo seguimiento 24 meses Determinaciones de PSA cada 3-4m los 2 primeros años y cada 6 m después Defectos: ASTRO Definición nadir? 2. Backdating: sesgo sensible a tº seguimiento 3. Definición no ligada a progresión clínica 4. No aplicable a HT, RT rescate, cirugía o braquiterapia 5. Falsos positivos: rebotes benignos de PSA 6. Baja sensibilidad y especificidad ASTRO/RTOG 2005: RECOMENDACIONES 1. Nadir PSA + 2 ng/ml 2. Nadir: valor PSA más bajo conseguido 3. Fecha de fracaso at call (eliminar antes ascensos secundarios a prostatitis) 4. Aplicable a RT sola y RT+HT 5. Definición fracaso con biopsia + e inicio tto rescate si anteriores criterios no se cumplen 6. Reportar resultados de control bioquímico calculados 2 años previos de la mediana de seguimiento (ej. Mediana seguimiento 5 años, reportar datos a 3 años) 7. Para RT exclusiva o braquiterapia puede usarse definición Para comparar resultados con cirugía usar definición 1996

24 RT + HT: QUÉ HAY DE NUEVO? HT + RT : LO CONOCIDO Mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados HT + RT: LO NUEVO Dosis altas RT aporta beneficio extra GICOR Nuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX HT + RT: LO CONTROVERTIDO HT sustituye a RT pelvis? Papel Bicalutamida adyuvante PSA como criterio de riesgo para HT?

25 I. HT sustituye a RT pelvis?

26 I. HT sustituye a RT pelvis? RTOG 9413 (JCO 2003) N=1323 ( ) T2c-T4, PSA < 100 (median 22.8) Risk N+>15%: RT pelvis 4m BAM + RT 70.2 Gy RT pelvis vs RT no pelvis 54% vs 47% P=0.02 SLP Seguimiento: 59.5 meses SLP: WP RT + NCHT: 60% PO RT + NCHT: 44% WP RT + AHT: 49% PO RT + AHT: 50% (P =.008) No survival advantage 2mNA+ 2m Conc. vs 4m Adjuvante 52% vs 49% P=0.56 SLP

27 I. HT sustituye a RT pelvis? SERIE 9413 Pacientes tratados con NHT brazos 1 y 2 estudio: WPRT y PORT 325 ptes random a NHT+ WPRT y 324 ptes a NHT + PORT Minipelvis (brazo NHT + PORT): 10 x 11 cm y < 11 x 11 cm

28 I. HT sustituye a RT pelvis? Definición protocolo: RT pélvica mejora significativamente SLE (p=.024) Definición Phoenix 2005 (nadir PSA + 2 ng/ml): No se demuestra beneficio significativo de Rt pélvica versus minipelvis (p=.12)

29 I. HT sustituye a RT pelvis? RT pélvica se asocia a un aumento significativo de toxicidad tardía GI grado 3 (p=.002) RT pélvica no se asocia a un aumento significativo de toxicidad tardía GU grado 3 de forma global (p=. 24), pero sí cuando se compara con RT prostática exclusiva (p=.03)

30 II. Papel de Bicalutamida Adyuvante Justificación Pacientes alto riesgo beneficio con HT+RT Efectos secundarios análogos LHRH Impotencia Alteración mineralización ósea Osteoporosis Fatigabilidad, disminución vitalidad Sofocos Anemia

31 II. Papel de Bicalutamida Adyuvante Resultados programa EPC 3 estudios aleatorizados, doble ciego, control/placebo (USA-TRASCONT- ESCAND): 8113 p. Esquema: BIC 150 mg/d 2-5 años + RT: 1370 p. FU: 5.4 años Beneficio en SLP (CP localmente avanzado) No beneficio en SG Mastodinia (68%) Ginecomastia (7 %) Chris J. Tyrrell et al. RO 2005; 172:

32 III. PSA como criterio de riesgo para HT? IJROBP 2005 N= 1003 pts T1-T2C Gleason <8 RTC3D: 76 Gy No HT

33 III. PSA como criterio de riesgo para HT? Pacientes con valores PSA >10 y < 30 ng/ml bajo riesgo de metástasis ocultas beneficio significativo con dosis altas RT En ausencia de los criterios T3 o Gleason >7 PSA > 30 ng/ml mejor definición alto riesgo

34 RT + HT: QUÉ HAY DE NUEVO? HT + RT : LO CONOCIDO Mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados HT + RT: LO NUEVO Dosis altas RT aporta beneficio extra GICOR Nuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX HT + RT: LO CONTROVERTIDO HT sustituye a RT pelvis? Papel Bicalutamida adyuvante PSA como criterio de riesgo para HT? HT + RT: EL FUTURO Molecular-Adapted Radiohormonoterapia?

35 FUTURO? MOLECULAR - ADAPTED (RT) TERAPIA??

36 Molecular-Adapted Radio-Hormonoterapia? Clin Cancer Research 2004 J Clin Oncol 2004

37 FUTURO? MOLECULAR - ADAPTED (RT-HT) TERAPIA?? Análisis comparativo de marcadores biológico - moleculares predictivos de respuesta a radiación en biopsias pre y post-radioterapia en cáncer de próstata localizado. Ref.: CaPr-HLP-RT-01 HUP*-CNIO Cooperative Trial. A. Zapatero*, M. Morente, S. Nieto*, C. Martín de Vidales*, A. Acevedo*, R. Mínguez*, M.A. Piris. GICOR 01/04 - DART01/05