Tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado: cuánto y por cuánto tiempo?

Transcripción

1 Tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado: cuánto y por cuánto tiempo? Joan Carles Jefe de Sección Director del Programa de GU, SNC y Sarcomas Hospital Universitario Vall d Hebron Barcelona

2 AGENDA Introducción Papel de la Radioterapia Asociado a hormonoterapia Hipo fraccionamiento Terapia con protones Papel de la Quimioterapia Conclusiones

3 AGENDA Introducción

4 Definición alto riesgo

5 Tratamiento del cáncer de próstata localizado y localmente avanzado según grupos de riesgo Pisansky et al. NEJM 2006

6 Alto riesgo: Patrones de tratamiento ct3-t4 SEER: 3095 PACIENTES ( ) BJU International (9):

7 AGENDA Papel de la Radioterapia Asociado a hormonoterapia Hipo fraccionamiento Terapia con protones

8 Papel de la Radioterapia

9 Anatomical Extent of Lymph Node Dissection: Impact on Men with Clinically Localized Prostate Cancer Allaf, Palapattu, Trock, Carter and Walsh. J Urol 172: , 2004

10 Distribution of sentinel nodes in high risk prostate cancer in 61 patients a SPECT derived anatomic atlas Ganswindt et al., ESTRO 2012 Abstract 391

11 Results The area s which would have been missed by conventional pelvic fields are surrounded by red circle Ganswindt et al.,astro 2012: Abs 391

12 Radioterapia asociada a Hormonoterapia en Muy Alto Riesgo

13 ANTECEDENTES HIPÓTESIS TRABAJO RT+HT RadioT TRES ESTUDIOS FASE III Enfermos de MUY ALTO RIESGO Cortesía del Dr. Maldonado

14 Widmark A. Lancet 2009

15 Mottet N. Eur Urol. 2012;62, (2):31-48

16 Mottet N. Eur Urol. 2012;62, (2):31-48

17 PHASE 3 STUDY ADT+/- RADIATION THERAPY IN LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER (CAP) (NCIC-CTG,SWOG, MRC-UK and INT: T ) T3/T4 (1057) OR T2+PSA>40 (119) OR T2+PSA>20+Gl 8 (25) Nx/N0 ALEATORIZADOS ( ) Brazo Control DA (CASTRACIÓN QX-ANÁLOGOS) Brazo Experimental DA + RT (65-69 Gy +/- 45 Gy pelvis) VARIABLE PRIMARIA: OS ( Abstract#3 (ASTRO 2012: Manson, U.Cardiff. // Cortesía del Dr.Maldonado

18 PHASE 3 STUDY ADT+/- RADIATION THERAPY IN LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER (CAP) (NCIC-CTG,SWOG, MRC-UK and INT: T ) SUPERVIVENCIA GLOBAL - NCIC OS 74% OS 66% 7 year ( Abstract#3 (ASTRO 2012: Cortesía del Dr Maldonado

19 Duración de la Hormonoterapia: 18 vs 36 meses

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24 CONCLUSIONES BA Todos los estudios que enfrenta la Radioterapia frente a Ht asociado a RT (n:4) son positivos (Evidencia I) La duración del BA se encuentra más condicionada por el nadir de PSA que por la duración del tratamiento en si (Evidencia II) Si se subestratifican todos los enfermos de alto riesgo incluidos en estudios de BA de larga duración, todos demuestran beneficio de la supervivencia (Evidencia I) No existe evidencia de incremento de mortalidad en aquellos enfermos más jóvenes de 65 años y sin patología cardiológica asociada (Evidencia II)

25 Importancia de la dosis

26 Para la mayoría de los tumores de próstata son necesarias Dosis 80 Gy TN Eade, IJOBP, 2007

27 HR PARA METÁSTASIS A DISTANCIA EN FUNCIÓN DOSIS Estudio retrospectivo de 667 pacientes de riesgo intermedio alto

28 Factores de riesgo predictores de fallo y SCE en CP de alto riesgo tratados con Rt» Estudio institucional (MD Anderson) en 929 pacientes de alto riesgo tratados con RT ext, 70 Gy (60-86 Gy), D.Androgénica 2a: 50%, PSA 15.5, ( ). Seguimiento medio: 7,5.» Estudio multivariado (significativos):» Supervivencia global, MCE: PSA>20, gleason 8-10, no DA» SLrBQ, Sup.causa específica: DA + Rtext >75.6Gy 84% 80% 46% 30% 5 yr s PSA >20, Gleason 8-10, DA son predictivos de OS y Mortalidad CE. DA + dosis RT 75,6 Gy Para SLrBq y SCE. Recidivas locales <2% en ambos grupos.

29 LA HT mejora la supervivencia con un nivel de evidencia I

30 Sin embargo, la escala de dosis no... LA HT mejora la supervivencia con un nivel de evidencia I

31 Escalada de Dosis asociada a hormonoterapia Que dos tratamientos sean eficaces no quiere decir que la suma de los dos también lo sea Existen dudas basadas en estudios retrospectivos que la asociación de hormonoterapia a dosis altas de radioterapia aporten algún tipo de beneficio No existen estudios prospectivos aleatorizados Estudio RTOG 0815 en marcha en enfermos con riesgo intermedio o alto (4m de Ht) ASCO GU educacional 2012

32 AGENDA Introducción Papel de la Radioterapia Asociado a hormonoterapia Hipo fraccionamiento Terapia con protones Papel de la Quimioterapia Conclusiones

33 Hipofraccionamiento Hipofraccionamiento profundo Hipofraccionamiento moderado

34 Hipofraccionamiento

35 Hipofraccionamiento Profundo ASTRO#120: Fase II, prospectivo, multicéntrico. RI/RB. BED toxicidad tardía GIII (necrosis cuello vesical) a 1 año ASTRO#122: Fase I/II, en C.P. de bajo riesgo (Gleason 6, PSA 6) Control bioquímico a los 5a, (def. ASTRO): 71% ASTRO#123: Retrospectivo. RB. Amifostina endorectal. SLRBq. No fallo PSA. No tox G3. 80% preservación pot.sex. Resultados inmaduros

36 RT Estereoatáxica/Hipofraccionamiento en C.P. Ensayos Abiertos ( ASTRO#edu205 )

37 Hipofraccionamiento Hipofraccionamiento profundo Hipofraccionamiento moderado

38 Estudios Fase III

39 Pollack A et al. JCO 2013;31:

40 IMRT N= Convencional: 40 x 2Gy = 80Gy 83 Hipofx: 20 x 3.1Gy = 62Gy IJROBP 2010 Toxicidad tardía GU y GI: No diferencias significativas SLRBQ a 3 años: Hipofx: 87% Fracc convencional: 79% P=0.035

41 RT 3D JCO 2005 N= Convencional: 33 x 2Gy = 66Gy 466 Hipofx: 20 x 2.6Gy = 52.5Gy Toxicidad tardía GU y GI: No diferencias significativas. Prob. fallo BQ a 5 años: Hipofx: 59.95% Fracc convencional: 52.95%

42 RT2D y 3D N= Convencional: 32 x 2Gy = 64Gy 108 Hipofx: 20 x 2.75Gy = 55Gy IJROBP 2011 Toxicidad tardía GU y GI: No diferencias significativas. SLRBQ a 7,5 años: Hipofx: 53% Fracc convencional: 34% P<0.05

43 Estudios Fase III en marcha Grupo Número Grupo riesgo Régimen RTOG 1067 Bajo 73.8 / 1.8 vs 70 / 2.5 NCIC 1204 Intermedio 78 / 2 vs 60 / 3 Fox Chase 303 Intermedio/alto 76 / 2 vs 70.2 / 2.7 CHHIP 3216 Bajo /Intermedio 74 / 2 vs 60 / 3 vs 57 / 3 Rotterdam 532 Bajo/inter./alto 78 / 2 vs 64.6 / 3.4 HEIGHT 72 Bajo/ Intermedio 80/2 vs 89.3/2.35 DIL

44 Resumen Hipofraccionamiento moderado Se han incluido más de 1500 pacientes en estudios de hipo fraccionamiento Mediana de seguimiento de los estudios alrededor de 4/5 años Pendientes de otros 5 estudios con mayor número de enfermos que incluyen más de 6000 enfermos Resultados inconsistentes

45 Terapia con protones

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48 AGENDA Introducción Papel de la Radioterapia Asociado a hormonoterapia Hipofraccionamiento Terapia con protones Papel de la Quimioterapia Conclusiones

49 AGENDA Papel de la Quimioterapia

50 Cancer Res; 70(20) October 15, 2010

51 Cancer Res; 70(20) October 15, 2010

52 FOXO AND ANDROGEN RECEPTOR IN PROSTATE CANCER Jingting Jiang Mol Cell Pharmacol 2010;2(1):1-5.

53 INTRODUCCIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA Neoadyuvante +/- Hormonoterapia Adyuvante +/- Hormonoterapia Concomitante con Radioterapia

54 INTRODUCCIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA Neoadyuvante +/- Hormonoterapia

55 GETUG 12 trial Stratification - Gleason 8 - PSA>20 - T3 - pn+ / pn- R A N D O M I Z E DE x 4 cycles ADT (3 years) Local Treatment at 3 months ADT (3 years) Local Treatment at 3 months Primary endpoint: Progression-free survival To detect a 12% difference with a power of 80% and an alpha risk of 0.05 (two-sided). n= 400 patients

56 PSA response (at 3 months) GETUG 12 H H+C PSA 3 months 0.2 ng/ml: 34% vs 15% p<

57 PEACE 2 trial Stratification - Gleason 8 - PSA>20 - T3 - pn+ / pn- R A N D O M I Z E CABAZITAXEL ADT (3 years) Local Treatment at 3 months ADT (3 years) Local Treatment at 3 months

58 INTRODUCCIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA Adyuvante +/- Hormonoterapia

59 Ad Pro SPCG 12 Study start R A D P R O S T E C T O M Y High Risk patients R A N D O M I S A T I O N Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. q 3 w x 6 Surveillance until endpoint is reached Estimated number of patients; 396 End point PSA>0,5 ng/ml in 2 samples one week apart Hormone and RT allowed when end point is reached

60 Hormonal and Radiation Therapy or Hormonal and Radiation Therapy followed by Docetaxel: RTOG 0521 study High Risk Prostate Cancer: Gleason 7-8/PSA Gleason 8/PSA < 20/T2-4 Gleason>9/ PSA< 150 R A N D O M I Z E Primary end-point: overall survival **LHRH agonist + antiandrogen & 3DCRT/IMRT N = 600/600 patients ADT ( 8 weeks) RT (72-75 Gy) + ADT (20 months) ADT ( 8 weeks) RT (72-75 Gy) + Docetaxel ( 6 cycles)+ ADT (20 m) *ClinicalTrials.gov identifier: NCT

61 INTRODUCCIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA Concomitante con Radioterapia

62 SOGUG / URONCOR Adenocarcinoma de próstata T3N0M0 (Gleason 8,9,10) T4N0M0 TxN1M0 PSA >20 ng/ml RT + HT + QT Dosis 73.8 Gy (1.8 Gy) Hormonas 3 años LHRH Docetaxel 20 mg/m 2 s -1 a +8 RADIOTERAPIA + HT Dosis 73.8 Gy (1.8 Gy) Hormonas 3 años LHRH Enfermos 134 casos

63 CHEMORADIOTHERAPY IN LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER Weekly Docetaxel in escalating dose with RT (3D-CRT; DT: 70 2Gy/1 8Gy fr) was tested in a phase I trial MTD: 20mg/m2 Kumar et al. Phase I trial of weekly docetaxel with concurrent three-dimensional conformal radiation therapy in the treatment of unfavourable localized adenocacinoma of the prostate. JCO;22(10):

64 ANÁLISIS PRELIMINAR DE TOXICIDAD 18 December 2008 to 30th March 2011 Se analizan los primeros 25 enfermos

65 RT-QT-HT N:12 RT-HT N:13

66 Conclusiones - La radioterapia (IMRT) asociada a tratamiento hormonal prolongado (2-3 años) continua siendo el tratamiento de elección, aunque en algunos enfermos 18 meses puede ser suficiente -- Papel investigacional de: Hipofraccionamiento Quimioterapia Terapia con protones Hormonoterapia asociada a dosis altas de RT