Cerámica de beta fosfato tricálcico en fase pura (Cerasorb), para la regeneración ósea de la cirugía moral y la reconstrucción de los maxilares.

Transcripción

1 Cerámica de beta fosfato tricálcico en fase pura (Cerasorb), para la regeneración ósea de la cirugía moral y la reconstrucción de los maxilares. Estudio clínico prospectivo soportado por la literatura actual H.-H. Horch, R. Sader, A. Kolk El fosfato tricálcico se comercializa actualmente por sus características de alta biocompatibilidad, reabsorción y osteoconductividad. La cerámica de beta fosfato tricálcico (β TCP) (Cerasorb), esta disponible desde el año de 1997 en el mercado. Esta cerámica es completamente sintética, no reacciona con los tejidos aledaños y cumple con los requisitos de rápida reabsorción y buena osteoconducción. El interés clínico del presente estudio prospectivo radica en las indicaciones como material de relleno óseo para la reconstrucción de los rebordes alveolares y como un medio para la reconstrucción de los rebordes alveolares causados por el paladar hendido. En esta área de la cirugía plástica solo se había usado hueso esponjosos autólogo del paciente y en este estudio se propone el uso de esta cerámica sintética. Bajo un estricto protocolo de investigación, se ha colocado el β TCP como sustituto óseo en 152 pacientes desde Las principales indicaciones en las cuales se aplico este sustituto óseo fueron en el relleno de quistes mandibulares grandes (n = 52); reconstrucciones secundarias y terciares del reborde alveolar (n = 38); reconstrucción en cirugía periodontal (n = 24) y en el aumento del piso del seno maxilar (n = 16). Sí el defecto tenía un diámetro radiográfico mayor a 2 cm2, se combinaba el β TCP con hueso esponjosos autólogo, obtenido a partir de la región retromolar, la tuberosidad del maxilar o del mentón. Estos sitios donantes se usaron con el fin de evitar una segunda intervención en el área de a cresta iliaca. Se realizaron evaluaciones radiográficas, clínicas, ultrasonográficas y en los casos en que se requirió una segunda intervención se realizaron estudios histológicos. Las evaluaciones se hicieron a los 4, 12 y 52 semanas posteriores a la cirugía. El índice de complicaciones observado fue de 5,9%. El reemplazo completo del β TCP por hueso del sitio de aplicación fue aproximadamente hacia el mes 12. esto se comprobó mediante radiografías. Dado las posibilidades tan amplias de su uso y el índice tan bajo de complicaciones, se puede tener el β TCP de tipo sintético como una excelente alternativa para defectos óseos grandes. Se puede considerar el β TCP como un suplemento de los injertos de hueso esponjoso autólogo. Palabras Claves: Regeneración ósea, sustitutos óseos, reconstrucción del reborde alveolar 1. Introducción La necesidad de hueso y sustituto óseo presenta un incremento progresivo, tanto que en los Estados Unidos de América anualmente se están haciendo un promedio de injertos óseos (19). Dentro de los materiales de regeneración ósea sigue siendo el hueso esponjoso autólogo el más importante y de mayor valor biológico. La aplicación clínica de este tipo de injerto sigue

2 siendo limitado por la necesidad de una segunda intervención y por la limitación en la cantidad del hueso disponible(22). La otra limitante es las complicaciones causadas por la segunda intervención (9,29,36). Como un medio alternativo de sustituto óseo se encuentran disponibles hueso de banco, crióprecipitado y alógeno, proteínas bovinas complejas (25), cementos (52) o cerámicas (27,40). La desventaja del banco de huesos es el riesgo potencial de infección (17). Las cerámicas aloplásticas como son materiales inorgánicos no tienen ninguna actividad biológica propia (28). El desarrollo de materiales aloplásticos para regeneración ósea sintéticos o combinados biológico sintéticos han ganado más espacio en los últimos años. Este tipo de materiales pueden integrarse completamente o reabsorberse completamente y formar hueso lamelar en el sitio. Las cerámicas inorgánicas relacionadas con el fosfato de calcio (α fosfato tricálcico, β fosfato tricálcico e hidroxiapatita) se contraponen con los materiales de regeneración ósea de origen biológico (Bio-Oss, Frios, Algipore, Interpore 200) en que los materiales sintéticos tienen claramente definido sus propiedades físicas y cristalográficas como también las propiedades químicas (composición química y pureza). Esto permite predecir mejor las reacciones biológicas. Además de todo no son tóxicos con el medio, inmunológicamente inerte, no es cancerogénico ni teratogénico. Por medio de su estructura porosa se cumple con las propiedades de osteoconducción. Una gran desventaja de las hidroxiapatitas es su bajo indice de biodegradación. Actualmente existe gran interés en las cerámicas reabsorbibles, que tengan fase pura α fosfato tricálcico o β fosfato tricálcico, como materiales de regeneración ósea. Las dos modificaciones de los fosfatos tricálcicos (TCP) se diferencian por su modificación en lo relacionado con la temperatura. La modificación de α fosfato tricálcico se hace a alta temperatura (α-ca 3 (PO 4 ) 2 ) a un nivel de 1125 C y luego existe la otra modificación que es el β fosfato tricálcico (β -Ca 3 (PO 4 ) 2 ) que se obtiene a baja temperatura, por debajo de 1125º C y es muy estable hasta llegar a una temperatura normal (12). Los α- TCP se comportan en el medio biológico en una forma inestable desde el punto de vista termodinámico, mientras que en este aspecto los β TCP son estables. 2. Materiales y Métodos Durante el tiempo de enero de 1997 hasta Septiembre de 2001 se trataron 152 pacientes con 156 defectos óseos en un estudio prospectivo. Se trataron los defectos óseos de nuestros pacientes o pacientes remitidos con defectos óseos en la región de los maxilares. Se utilizo en todos los pacientes cerámicas de fase pura en forma de gránulo (gránulo esférico, 1000 a 2000 µm, micro poroso a modo de Cerasorb). Este material se coloco dentro del defecto óseo mezclado con sangre del defecto en forma suave y sin presión (Fig.1). Las indicaciones para las cuales se utilizo el material fue para el relleno de defectos óseos posteriores a eliminación de quistes, en la reconstrucción ósea dentó alveolar, en la elevación del piso del seno maxilar, en los desprendimientos del maxilar y en la regeneración de defectos óseos periodontales. Las demás aplicaciones para los cuales se uso fueron para el relleno de defectos óseos posteriores a la extirpación de lesiones tumorales de tipo benigno, lesiones óseas posteriores a lesiones apicales y en casos de geniplastía. El tipo de granulometría utilizado se escogió dé acuerdo con el tamaño total del defecto. Sí radiograficamente el defecto superaba los 2 cm 2, se le adicionaba esponjosa

3 autóloga del paciente. Este hueso se tomaba de la zona retromolar, la tuberosidad o el mentón. La proporción de mezcla fue de un 30% a 50% de hueso autólogo y de un 50% a 70 % de material de regeneración ósea. Los sitios de donde se tomo el hueso autólogo se rellenaron en su totalidad con β- TCP, para evitar con ello la morbilidad adicional del sitio. En aquellos casos en los cuales había una historia previa de una intervención en el sitio se utilizo una terapia profiláctica con antibióticos de amplio espectro desde 5 días antes de la cirugía. Los controles postoperatorios clínicos, radiológicos y sonográficos se realizaron por un periodo de 5,25 años (febrero de 1997 hasta septiembre de 2002). En casos de que se requiriese una segunda intervención en el sitio (eliminar restos metálicos, colocación de implantes en el seno maxilar) se tomaron muestras del lugar para que posteriormente fueran procesadas y evaluadas histomorfometricamente. Se pudo realizar en 16 casos. En ellos se valoro el grado de degradación del β-tcp, y la cantidad y calidad del nuevo hueso formado. Para valorar la densidad del hueso en la región del implante se utilizaron imágenes radiográficas planas como la ortopantomografía. Todas las imágenes se escanearon y luego se valoraron con un programa obtenido de GE (General Electric). En cada una de las imágenes radiográficas se marco una región de interés (ROI). De ese sitio seleccionado se obtiene un rango de claridad y luego se compara con el lado contralateral para dar un valor final. Los quistes tratados en el maxilar inferior estuvieron limitados todos por tres paredes óseas. Histomorfológicamente se pudieron definir que los quistes retirados eran 22 quistes radiculares, 24 quistes foliculares, 5 queratoquistes y 1 un quiste residual (Fig. 2). FIGURA 1 Distribución de las diferentes indicaciones para el uso de β-tcp. Frecuencia de la utilización en las 156 intervenciones en 156 pacientes (n= 156) FIGURA 2 Distribución de los diferentes tipos de quistes dentro del grupo de pacientes. Frecuencia histológica de los quistes evaluados (n= 52)

4 FIGURA 3 Número de las cirugías de la separación del maxilar dentro del grupo total de pacientes (n= 38). Dentro de las 38 cirugías de separación del maxilar en 34 pacientes, 31 de ellas se debieron a desarreglos oclusales en el recambio dental en pacientes de 8 a 12 años. 7 de las cirugías se hicieron en pacientes con dentición permanente a los 13 años (Fig. 3). En 4 pacientes con labio y paladar figurado bilateral se hicieron dos reentradas en el reborde alveolar. Los defectos óseos en estos pacientes estuvieron limitados por 2 paredes de hueso sano remanentes. En todos estos casos de labio y paladar figurado se utilizo el β- TCP mezclado con hueso autólogo obtenido a partir de mentón. 3. Resultados En todos los 156 casos pudo ser colocado en forma segura y sencilla el granulado cerámico de beta fosfato tricálcico (β-tcp), en cada uno de los defectos óseos tratados. En 14 pacientes (9,2%) se vio una reacción adversa en la cicatrización de la herida a nivel superficial. De ellos 9 pacientes (5,9%) presentaron perdida parcial del material de relleno. Se logro una cicatrización por segunda intención, mediante una limpieza cuidadosa de la cicatriz y de la utilización de enjuagues bucales. Además de ello se utilizo tiras de gasa y/o tampones para ayudar a cerrar el defecto. En 3 pacientes (2%) con queratoquistes muy amplios en la mandíbula, se produjo una perdida total del material de relleno debido a la presencia de una infección. En estos casos se requirió realizar una segunda intervención para realizar el relleno del defecto y se realizo con hueso antólogo del paciente proveniente de la cresta iliaca. En estos tres pacientes se hizo la fijación de la bolsa del queratoquiste antes de realizar la extirpación del mismo con una solución de CARNOY LÖSUNG. En los 135 pacientes restantes se observo la reabsorción casi total en imágenes radiográficas y en biopsias hacia los 12 meses. Esta reabsorción se ve que

5 ocurrió en forma paralela con la nueva formación del hueso (Fig.4). La reabsorción completa y la nueva formación de hueso en el sitio resultan en una sustitución. Anatómica y topográficamente el β-tcp, produjo un Restitutio ad integrum en el sitio del defecto. Histomorfológicamente se pudo determinar que no se pudo identificar ninguna reacción a cuerpo extraño que impidiera la función biológica (Fig.5). Tanto clínica como sonográficamente se observo que no había presencia de gránulos del β-tcp en el sistema regional linfático. En los sitios usados como áreas donantes se observo hiperestesia temporal (máximo por 3 meses) del mentón. El crecimiento de los maxilares y la posición de los dientes permanentes, continúo sin ninguna alteración en los pacientes que usaron aparatos de expansión maxilar. La oclusión en estos pacientes se observo que se desarrollo en normo posición. Se han documentado 3 casos que sirven como ejemplo (Fig.6). Figuras 6 Caso clínico # 1 Paciente con un quiste radicular extenso a nivel del 43 hasta el 47. Imagen del quiste luego de haber sido eliminado quirúrgicamente (a). Imagen a la semana de la colocación de la cerámica de β-tcp (b); imagen a los 4 meses (c) e imagen a los 12 meses de la intervención (d). Caso clínico # 2

6 Fractura del maxilar inferior, debida a un quiste folicular expansivo relleno con β-tcp (a); Imagen a la semana de la colocación de la cerámica de β-tcp (b); imagen a los 4 meses (c) e imagen a los 12 meses de la intervención (d). Caso clínico # 3 Separación del maxilar superior durante la fase de recambio dental. Imagen antes de la cirugía (a); relleno de la separación del maxilar superior con β -TCP y hueso autólogo obtenido del mentón (b) y finalmente el resultado a los 12 meses de la intervención. 4. Discusión La estructura mineral del hueso se semeja biológicamente a las cerámicas de fosfato tricálcico y a los sílices ricas en calcio (biovidrios), los cuales producen reacciones especificas dentro del organismo, han sido utilizados como material de relleno óseo desde hace muchos años (8,16,21,32,39). En estos materiales inorgánicos son osteoconductivos. Estos materiales producen una unión química entre el hueso y el implante conocida como osteogénesis de unión. Las hidroxiapatitas y los biovidrios se degradan parcialmente, y se reducen mediante lentamente mediante un proceso de fagocitosis celular. Los fosfatos tricálcicos son solubles espontáneamente en el cuerpo, por lo cual se han ofrecido como materiales osteoconductores para la formación de hueso como soporte de la regeneración ósea. Se ha descrito una diferencia en el tiempo de degradación entre las diferentes modificaciones de las cerámicas de fosfato tricálcico, tanto de la α como la β (10, 21,35). Se comprobó la cinética de reabsorción de la nueva cerámica sintética, de fase pura, de modificación β - TCP (Cerasorb) tanto clínicamente como experimentalmente. De esta modificación se sabe que tiene unas propiedades físicas, químicas y estequiométricas bien definidas (31). En este estudio clínico prospectivo se valoro el material de relleno óseo sintético, de fase pura (Cerasorb), con micro porosidad y macro porosidad y alto grado de cristalización. Este material se presenta para múltiples indicaciones y no se observa que presente ninguna reacción de rechazo inmunológico o de cuerpo extraño. La complicación post-operatoria fue de 5,9% dentro de la población estudiada. La perdida de los gránulos de material de sustitución ósea superficiales fue tolerable para los pacientes en relación con la

7 cicatrización posterior de la herida. La perdida total del granulado del β-tcp solo ocurrió en 2% de los casos estudiados. Estos casos parecen estar relacionados con la solución utilizada para la eliminación del quiste, el cual pudo haber variado el ph de la región. En los casos de defectos óseos que se puedan percibir radiograficamente mayores de 2 cm 2 se cree que no es una indicación absoluta para realizar rellenos óseos. En estos casos se espera que la restitución integra del lecho operativo es algo que se puede esperar luego de hacer la cirugía y de refrescar la lesión. Dado el éxito que se observo en el relleno de los desprendimientos del maxilar superior se puede pensar que en el futuro no será necesario mezclar el material de sustitución ósea β-tcp con hueso autólogo de cresta ilíaca o de mentón. Con esto se evitaría la afección que puede resultar en el sitio donante. La perdida de densidad radiológica del granulado de β-tcp va paralelo con la observación de la nueva formación de hueso en el defecto. La densidad de la mezcla del β-tcp con hueso autólogo que es un componente osteoinductivo también fue estudiado (Fig.4). Dado que en la combinación con hueso autólogo se injertan células madre, factores de crecimiento y diferentes potenciales de proteínas, muestran una inclinación hacia la izquierda en la curva de disminución de densidad de la cerámica de β-tcp. Se ve que el tiempo de reabsorción se disminuye. Hacia el año, se pudo observar radiograficamente que la densidad del β-tcp combinado con hueso antólogo había disminuido en un 85% y que el β-tcp solo había disminuido en un 65%. Esto se comparo con los hallazgos en las cerámicas multifase en donde la densidad solo disminuyo en un 30% en el mismo lapso de tiempo (21). El cambio en este tipo de materiales ocurrió mediante hidrólisis celular. Las valoraciones histológicas realizadas al año de haber aplicado el β-tcp pudieron comprobar que el defecto óseo se había sido sustituido con hueso nuevo en su mayor parte. Fig. 4 Tendencia radiológica de la disminución de la densidad del granulado de TCP (TCP (1985) versus β-tcp sin mezcla de esponjosos y versus β-tcp mezclado con esponjosa) en el transcurso del tiempo.

8 Fig.5 Resultados histológicos a los 3 y 12 meses luego de la implantación del β-tcp. En la imagen a) tinción Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz. Formación nueva de hueso a nivel del sitio de la reabsorción del β-tcp. En la imagen b) Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz polarizada. Formación de hueso lamelar junto con el β-tcp. En la imagen a) tinción Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz. Formación completa de hueso a nivel del sitio de la reabsorción del β-tcp. En la imagen b) Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz polarizada. Regeneración completa de hueso lamelar junto con el β-tcp. Los resultados obtenidos en este estudio prospectivo vienen a comprobar las observaciones más importantes de los otros estudios clínicos y experimentales realizados por otro grupo de profesionales (30, 31, 44). Se evidencio claramente que la sustitución ósea completa del β-tcp de fase pura, no solo estaba influenciado por los factores intrínsecos del producto sino por características individuales de los pacientes. Dentro de estas individualidades podemos mencionar el tamaño del defecto, el tipo del lecho óseo y el potencial osteogénetico del hueso. Esto son variantes que debemos contemplar al dar un pronóstico sobre cada caso en particular. Clínicamente existe dificultad de realizar valoraciones histológicas que en casos experimentales son posibles. En este caso a las 86 semanas se comprobó que todavía existían pocas partículas de β-tcp (3%) dentro de las trabéculas óseas recién formadas. Esto pudo ser visto en imágenes radiográficas convencionales. Se comprobó que la remodelación continua hasta que ocurrió una completa reabsorción (31). En el caso de elevaciones del piso del seno maxilar, se debería evitar la colocación inmediata de los implantes, debido a la fase progresiva de degradación. El cambio de la β-tcp puede ir acompañado por una acumulación de material fagocitado que pueden producir acumulación de tejido conectivo alrededor de los implantes. Es por ello que es aconsejable que los implantes dentales se coloquen hacia el quinto o sexto mes en el cual ya se observa una nueva formación de hueso. Dado que esta investigación muestra que la adición de sustancias osteoconductivas mejora el curso de la nueva formación de hueso y la regeneración del mismo, se sugiere la utilización de los BMP recombinantes (proteína ósea morfogenética). Los recombinantes de BMP ayudan en la diferenciación de células madre mesenquimales, como también en el uso de

9 factores de crecimiento (mitogénesis). Estos factores de crecimiento se encuentran primordialmente en la matriz extracelular como factores polipéptidos. Un ejemplo de ellos puede ser el factor de crecimiento insulínico tipo 1 y 2 (IGF-1; IGF-2), el factor de crecimiento de transformación (TGF-β 1 ; TGF-β 2 y TGF-β 3 ), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento ácidos y básicos de los fibroblastos ( afgf y bfgf). Todos estos factores pretenden inducir mediante tecnología genética el crecimiento óseo. Dado que los factores recombinantes de BMP y los mitógenos provenientes de proteasas de diferentes tejidos se destruyen rápidamente, se difunden en los tejidos vecinos como materiales de poca utilidad y requieren de un medio de transporte. El medio de transporte tiene la función de repartir rápidamente las sustancias osteoconductivas y de esta forma mantiene concentrados los factores de crecimiento. El propósito de esto, es que por medio de una exposición prolongada de las células madre y de la interacción de las proteínas con otros factores de crecimiento se logre la diferenciación de los factores. El otro significado del material de transporte es el de mantener el espacio dentro del hueso para evitar que el tejido blando se introduzca dentro del espacio. El material de transporte osteoconductivo debe servir a los osteoblastos como matriz temporal. Esto quiere decir que debe servir como una guía para la formación del nuevo hueso tanto en forma como cantidad. En este sentido se han estudiado cerámicas de TCP y otros biomateriales, como materiales de transporte para la inducción de las proteínas óseas y los factores de crecimiento (2,3,6,33,48).Aun cuando esto solo se puede traspolar a los humanos en forma parcial, se debe mostrar en futuros estudios clínicos y experimentales si realmente las partículas de TCP biológicamente activo, de fase pura es un material transportador útil para los factores de crecimiento recombinantes y de las sustancias osteoinductivas. Ahora lo importante es poder determinar cual es la dosis necesaria para la liberación de los promotores del crecimiento óseo así como determinar la técnica de aplicación. Además se debe determinar la combinación exacta de la cantidad de cada uno de los factores que intervienen en la regeneración ósea natural y el tiempo en que cada uno de ellos se hace presente. Los materiales de regeneración ósea o los materiales de sustitución ósea que se llaman materiales desproteinizados como los injertos alógenos o xenógenos no pueden ser utilizados como materiales de transporte de factores de crecimiento. Este tipo de materiales debían excluirse del uso, dado el riesgo de transmisión de enfermedades como podría ser la encefalopatía espongiforme y su actual variante la enfermedad de Creutzfeldt Jacob. También podría relacionarse con la antigenicidad, alergias y enfermedades inmunológicas. La promulgada ausencia de riesgo de los materiales de sustitución ósea de tipo bovino, no es muy clara puesto que se han realizado estudios en los cuales se ha visto actividad de las proteínas e incluso de los factores de crecimiento (BMP, TGF) que en ellos se encuentran (43).Estos hallazgos fueron comprobados posteriormente por otros estudios (20,45). Eso permite sugerir que incluso los factores de crecimiento que son factores inestables desde el punto de vista de su origen mantienen su actividad en estos materiales de regeneración ósea de origen bovino (7, 11). Últimamente se ha podido comprobar que en los injertos de materiales de sustitución ósea de origen bovino permanecen priones en el colágeno tipo I (45). Estos hallazgos se

10 hicieron y se evaluaron en tejido muscular de ratones y de cobayos en donde los hallazgos de priones fueron muy altos (5). Hasta hoy no ha sido posible aclarar si el tejido muscular de las vacas es un órgano de alto riesgo como lo pueden ser el ganglio o el sistema linfático y el sistema nervioso. Se debe pensar también que existe una epidemia de BSE (encefalopatía espongiforme bovina) que puede pasar los límites continentales. Los pocos casos que se han visto en Estados Unidos y en Canadá de enfermedades de tipo BSE siempre han terminado relacionadas con un donante de origen bovino. Actualmente se esta estudiando y evaluando si los pacientes que han recibido xenoinjertos debiesen excluirse por el resto de sus vidas de donar sangre. Dado que el uso de este tipo de materiales es siempre una elección voluntaria del profesional, se debería abandonar el riesgo innecesario de la colocación de este tipo de injertos. En otros experimentos se ha plateado la pregunta de si al colocar el injerto de beta fosfato tricálcico de fase pura se pudiese mezclar con receptores específicos superficiales de integrinas de tipo ligandos pépticos para el transporte de osteoblastos. Esto con el fin de poder estimular la regeneración ósea de una forma natural. Esto se trata de un nuevo método de injerto por capas que ya ha sido utilizado en los polimetacrílatos de metilo (PMMA) con gran éxito (24). Próximamente se buscara algún método mediante el cual se puedan hacer regeneración ósea aplicando las técnicas de ingeniería de tejidos. Esta técnica se basaría en la utilización de proteínas osteoinductivas y factores de crecimiento como también células de origen periostio (18, 38). Para ello será necesario de un material de sustitución ósea o de regeneración ósea que sirva como transportador de estos cultivos celulares tridimensionales. El propósito de estos materiales es la liberación de estos factores recombinantes y de los factores de diferenciación que se han introducido en ellos (4, 26, 41). Para ello se podría utilizar cultivos de tejidos obtenidos a partir de células periósticas del propio paciente, las cuales se cultivan. Esto tardara aproximadamente entre 6 y 7 semanas (BioSeed Oral Bone) (1,42). El producto final del cultivo serán cilindros pequeños con gran contenido en células óseas, que pueden luego ser colocados en los defectos óseos. Por medio de la variación en la composición celular (18), de la construcción de un complejo sistema capilar, de la variación de la matriz biológica (37) y de las condiciones del cultivo celular se van a poder realizar en el futuro grandes volúmenes de tejidos optimizados ex vivos por medio de ingeniería celular (14, 23,34). En los últimos años se ha suscitado gran interés en la forma de acción de los factores de crecimiento trombocitarios también conocidos como Plasma Rica en Plaquetas (PRP). Estos factores de crecimiento han sido valorados en combinación con materiales de relleno óseo en un sinnúmero de estudios (15,51). Los resultados no han sido del todo claros y es por ello que hoy en día todavía no podemos saber si el PRP realmente produce un efecto estimulador adicional en la regeneración ósea (15, 50,51). Por más que existen experiencias clínicas y experimentales de la colocación de cultivos celulares (46, 47,49) como son los osteoblastos, podemos decir que la técnica esta aun en sus inicios. Para poder popularizar esta técnica será necesario de una gran cantidad de nuevos estudios clínicos y experimentales

11 para poder determinar su adecuada utilización en la reconstrucción de los maxilares en la cirugía maxilofacial y dental. BIBLIOGRAFÍA

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