7. Estudio genético en demencias

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1 7. genético en demencias Preguntas para responder: 7.1. Cuándo está indicado realizar análisis genéticos para identificar mutaciones patogénicas en pacientes con demencia? 7.2. Cuándo está indicado realizar un análisis genético predictivo en sujetos asintomáticos? Menos de un 1% de los casos de demencias neurodegenerativas se encuentran genéticamente determinados, esto es, una alteración genética concreta es la causa de la enfermedad. 6,126 Estos casos presentan con frecuencia un fenotipo difícilmente distinguible de las formas no genéticas, con excepción de la edad de inicio, que es habitualmente más precoz en los casos genéticos. Las alteraciones genéticas causantes de demencia neurodegenerativa primaria que se han identificado hasta el momento se transmiten con un patrón de herencia autosómico dominante con una alta penetrancia, si bien el rango de edad de presentación de la enfermedad varía según el gen implicado. 6,126 En la EA de origen genético, que representa entre un 0,5-1% de los casos según las series, 25,6,126 se han identificado mutaciones causales en tres genes diferentes: la proteína precursora del amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) y la presenilina 2 (PSEN2). En la DLFT se han identificado, hasta el momento, mutaciones causales en cinco genes, que representan entre un 10-15% de los casos, pero no explican todos los casos familiares. 6,126 Estos genes son el gen de la proteína asociada a microtúbulos tau (MAPT), progranulina (PGRN), el gen de la Chromatin modifying protein 2B (CHMP2B), el gen valosin-containing protein (VCP) y el gen de la TAR DNA binding protein (TARDBP); las mutaciones en MAPT y PGRN son las más frecuentes. Las enfermedades priónicas genéticas (entre un 10 y un 15% de los casos) se producen por mutaciones en el gen de la proteína priónica (PRNP). 6,126 La DLB de origen genético se considera actualmente excepcional, al igual que su presentación familiar. La enfermedad de Huntington se produce por la alteración del exon 1 del gen IT15, gen que codifica la proteína huntingtina. La alteración genética de la EH consiste en una expansión de tripletes citosina-adenina-guanina (CAG), que si bien habitualmente presenta alrededor de 16 repeticiones, su expansión por encima de las 35 repeticiones puede provocar sintomatología. La enfermedad de Huntington es el paradigma de las demencias genéticas y, a diferencia de los otros tipos de demencias anteriormente citadas, es de origen exclusivamente genético. La detección de un cambio genético en uno de los genes implicados en la patogenia de la enfermedad en un paciente con demencia no implica que éste sea la causa de la enfermedad (existencia de polimorfismos o mutaciones no patogénicas). Para que un cambio en el genoma se considere causal, se ha de demostrar la segregación de dicho cambio con la enfermedad en la familia, su ausencia en población normal y que dicho cambio provoque una alteración a nivel funcional biológico que justifique su implicación en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones, las mutaciones patogénicas son 111

2 recurrentes en diferentes familias, por lo que la bibliografía existente ya es suficiente para apoyar el papel patogénico de una mutación, sin que sea preciso demostrarlo en cada caso. La mayoría de los casos de demencia, por tanto, no se encuentran determinados por un defecto genético concreto, si bien el componente genético puede ejercer un factor predisponente en el desarrollo de una demencia. Así, en la EA, la presencia del alelo del gen de APOE se ha demostrado como un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad en múltiples estudios de asociación; en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica existe una sobrerrepresentación de la homozigosis metionina-metionina en el codón 129 del gen de PRNP y en alguna de las formas de degeneración lobular frontotemporal se objetiva una sobrerrepresentación del haplotipo H1 del gen MAPT6. Ninguno de estos factores de riesgo genético es sin embargo necesario o suficiente para el desarrollo de estas enfermedades, por lo que su utilidad en la práctica clínica es controvertida (Apartado 5.2). La detección de una alteración genética como causa de demencia no sólo tiene implicaciones para el paciente, sino que coloca a sus familiares directos en riesgo de haber heredado esa misma alteración y por tanto de sufrir la misma enfermedad en un futuro, sin que existan en el momento actual terapias preventivas o curativas. En ese sentido, los análisis genéticos tienen una consideración legal y práctica en la clínica diaria diferente a otras pruebas diagnósticas Cuándo está indicado realizar análisis genéticos para identificar mutaciones patogénicas en pacientes con demencia? La guía NICE 25 recomienda que pacientes con probabilidad de padecer demencia por causa genética sean referidos a consejo genético. La GPC de la EFNS, 5 como punto de buena práctica clínica, recomienda el análisis genético en pacientes con determinados fenotipos o historia familiar autosómica dominante. Este estudio se debería llevar a cabo sólo en centros especializados tras asesoramiento genético y previo consentimiento informado. La gran mayoría de los casos de EA de causa genética se presentan como EA de inicio presenil e historia autosómica dominante. Los casos de DLFT genética se presentan habitualmente con historia familiar. Los casos genéticos de enfermedades priónicas se pueden presentar sin historia familiar. La GPC de la SEN, 6,126 basándose en estudios de casos y recomienda la realización de análisis genético en pacientes con EA e historia familiar autosómica dominante de inicio presenil. En pacientes con DLFT estaría indicada la realización de estudios genéticos en pacientes con historia familiar autosómica dominante. En pacientes con enfermedades por priones la realización del estudio genético de proteína priónica estaría indicada en todos los casos independientemente de su historia familiar o edad. de casos y +/ 112 GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS

3 La mayor parte de los pacientes con enfermedad de Huntington presentan un número alto de repeticiones CAG en el gen de huntingtina, por lo que la fiabilidad diagnóstica del estudio genético en casos de sospecha de enfermedad de Huntington es alta. 6 Dado que la enfermedad de Huntington es una enfermedad puramente genética, ante la sospecha clínica diversos expertos recomiendan la realización del estudio genético. La ley de investigación biomédica española (Ley 1/2007) 127 explicita que es preciso el consentimiento previo por escrito del afecto o de su representante legal para la realización de análisis genéticos. Por otra parte, cuando se lleve a cabo un análisis genético con fines sanitarios será preciso garantizar al interesado un asesoramiento genético apropiado. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información y un asesoramiento adecuados, relativos tanto a la trascendencia del diagnóstico genético resultante, como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de aquél. de pruebas diagnósticas, +/ Resumen de evidencia +/ +/ Los pacientes con probabilidad de padecer demencia de origen genético y sus familiares precisan asesoramiento genético. La gran mayoría de los casos de EA de causa genética se presentan como EA de inicio presenil e historia autosómica dominante. 6,126 La gran mayoría de los casos de DLFT de causa genética se presentan como DLFT familiar. 6 Los casos de enfermedades priónicas genéticos se pueden presentar con o sin historia familiar. El estudio genético de todos los pacientes con enfermedades por priones se ha demostrado necesario para la detección de casos genéticos, aun en ausencia de historia familiar. 6,126 La enfermedad de Huntington es una enfermedad puramente genética y la fiabilidad diagnóstica del estudio genético para su diagnóstico es alta. 6,126 Para la realización de estudios genéticos se ha de obtener el consentimiento previo por escrito del afecto o de su representante legal así como garantizar al interesado un asesoramiento genético apropiado. 127 Recomendaciones D Se recomienda que los pacientes con probabilidad de padecer demencia por causa genética sean referidos a unidades especializadas en consejo genético. 113

4 C C B B La realización de análisis genéticos para la detección de mutaciones causales está indicada en pacientes con EA con historia familiar autosómica dominante de inicio presenil. En pacientes con DLFT los análisis genéticos estarían indicados en casos con historia familiar de enfermedad similar. En pacientes con enfermedad priónica el estudio genético estaría indicado en todos los casos, independientemente de la historia familiar o de la edad. Está recomendado realizar el estudio genético en caso de sospecha de enfermedad de Huntington para confirmar el diagnóstico. La realización de análisis genéticos en la práctica clínica ha de ser autorizada por escrito por el propio sujeto o su representante legal tras asesoramiento genético Cuándo está indicado realizar un análisis genético predictivo en sujetos asintomáticos? La guía NICE 25 recomienda que a los familiares no afectos en riesgo de desarrollar en un futuro una demencia genética se les ofrezca y sean referidos a consejo genético. El análisis genético predictivo en sujetos asintomáticos con riesgo de desarrollar demencia de origen genético se ha demostrado seguro a corto-medio plazo cuando se realiza en unidades especializadas de consejo genético. Basándose en estudios de casos y la GPC de la SEN 6,126 propone que el estudio genético presintomático o predictivo se podría realizar en sujetos mayores de edad con clara historia familiar de demencia y mutación patogénica conocida en los enfermos de su familia tras evaluación multidisciplinar y asesoramiento genético previo y posterior al análisis genético, siguiendo el modelo de estudio predictivo para enfermedad de Huntington, dado que se ha demostrado seguro este contexto. Un ECA 128 demostró que a corto plazo no se objetivaban alteraciones psicológicas relevantes en un grupo de sujetos a los que se realizó e informó sobre su genotipo APOE. de cohortes y casos y de casos y ECA, 1 11 GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS

5 Sin embargo, la guía de la EFNS 5 y de la SEN 6 consideran que el estudio de factores de riesgo genético no determinantes, como el genotipo de APOE en la EA u otros, no estaría indicado con fines de asesoramiento genético dado que no se ha demostrado su validez como test predictivo. de pruebas diagnósticas, + Resumen de evidencia 1 + El estudio genético predictivo presintomático se ha demostrado seguro en un contexto de asesoramiento genético multidisciplinar. 6,126 El estudio genético de APOE se ha demostrado seguro en asintomáticos en un contexto de asesoramiento genético multidisciplinar. 128 El estudio del genotipo APOE no se ha demostrado válido como test predictivo de EA en sujetos no seleccionados. 5,6,126 Recomendaciones C D El estudio genético predictivo se puede realizar en sujetos mayores de edad, con riesgo de ser portadores de una mutación patogénica conocida causante de demencia que así lo deseen, tras consentimiento informado por escrito y asesoramiento genético multidisciplinar previo al análisis genético y seguimiento posterior. El estudio de factores de riesgo genético de demencia, como el genotipo APOE, no está indicado con fines de asesoramiento genético en el sujeto asintomático. 115