MECANISMOS INFLAMATORIOS Y CAUSAS DEL ASMA DE RIESGO VITAL DE INSTAURACIÓN FULMINANTE

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1 MECANISMOS INFLAMATORIOS Y CAUSAS DEL ASMA DE RIESGO VITAL DE INSTAURACIÓN FULMINANTE Investigador principal: Dr. Vicente Plaza Moral Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Duración: 2 años

2 1. Resumen Objetivos Determinar: -Las células inflamatorias involucradas en la patogenia inflamatoria del asma de riesgo vital de instauración fulminante (ARV-IF). -Sus mediadores inflamatorios. Diseño del estudio inicial Estudio prospectivo, transversal, multicéntrico, observacional que evaluará a 48 pacientes con crisis de ARV con necesidad de intubación orotraqueal (IOT). Se distribuirán en dos grupos: 24 con crisis de instauración fulminante (en 2 horas o menos) y 24 con crisis de instauración más lenta (más de 6 horas). Las determinaciones realizadas lo más pronto posible y siempre dentro de las primeras 24 horas después de IOT, incluirán: cuantificación en el lavado broncoalveolar (con broncoscopia) de neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, citocinas (IL-8, IL-4, IFN-gamma, GM-CSF), mieloperoxidasa, albúmina, triptasa y LTB 4 ; biopsia bronquial (con broncoscopia) para estudio anatomopatológico; recogida de muestras de secreciones bronquiales con catéter telescópico (por broncoscopia) para identificar y cuantificar el número de unidades formadoras de colonias bacterianas y hongos, en especial Alternaria; en la orina, cuantificación de triptasa, LTB 4 y LTE 4 ; y a los 30 días de IOT, una vez recuperado el paciente, espirometría, pruebas cutáneas de alergia, IgE total e IgE específica a Alternaria. Plan de trabajo Los pacientes serán reclutados por 7 centros hospitalarios españoles: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona (centro coordinador), Hospital Universitario Juan Canalejo de A Coruña, Hospital de Sagunt (Valencia), Hospital Clínic de Barcelona, Hospital 2

3 de Mataró (Barcelona), Hospital Reina Sofía de Córdoba y Clínica Puerta de Hierro (Madrid). Después del proceso inicial de las muestras obtenidas en cada centro, serán remitidas al centro coordinador del estudio para la determinación final de mediadores y células en el lavado broncoalveolar. Modificación del diseño inicial El significativo descenso de las crisis muy graves de asma condicionó un notable descenso de casos para su inclusión en el estudio. Ello nos obligó a modificar el diseño: las células y mediadores inflamatorios se midieron en el esputo inducido, en lugar de hacerlo en el lavado broncoalveolar y broncoscopia inicialmente previstos; y la población estudiada, fueron pacientes con exacerbación asmática, en lugar de asmáticos con episodios muy graves con riesgo vital (ARV). Las variables clínicas, determinaciones en sangre y orina, y protocolo de recogida de datos no se modificaron. 2. Resultados Una vez cambiado el diseño del proyecto, los resultados pueden mostrarse en tres estudios relacionados pero independientes. Estudio 1: Disminuye la incidencia de asma de riesgo vital en España? Descenso de las crisis de asma de riesgo vital. Frecuencia anual de los casos de intubación orotraqueal por asma en los últimos 8 años. Se revisaron retrospectivamente los registros hospitalarios de los pacientes que precisaron intubación orotraqueal y ventilación mecánica por una crisis de asma en 6 hospitales pertenecientes a 5 Comunidades Autónomas españolas. El estudio recogió el número anual de casos observados durante el período comprendido entre 3

4 1997 y De los 130 pacientes incluidos, 81 (62%) eran mujeres y 61 (47%) tenían entre 51 y 75 años de edad. El número de pacientes recogidos en los dos últimos bienios ( y ), 32 y 18, respectivamente, fue significativamente inferior al observado en los dos primeros ( y ), 40 y 40 (p= 0,019). Se constató una significativa mayor incidencia de casos, 81 (62%), durante las estaciones de otoño e invierno (p= 0,018). Murieron 17 (13%) pacientes y 8 (6%) presentaron secuelas graves (Arch Bronconeumol 2006;42[10]:522-5). Estudio 2. Edema de la mucosa bronquial y rapidez de la instauración de la crisis de asma. Se incluyeron 24 pacientes con una exacerbación asmática, en los que se midió la concentración de albúmina y de α 2 -macroglobulina en el esputo inducido y en el suero. Se estimó la existencia y magnitud del edema bronquial a través de la constatación de la extravasación proteica establecida por los índices relativos de la concentración de albúmina (IRalb) y de α 2 -macroglobulina (IRMα 2 ) determinadas en esputo respecto a las mismas en suero. Se observó una correlación significativa entre un menor número de días de instauración de la crisis y una mayor concentración de albúmina en esputo (r= -0,585; p= 0,003); mayor cantidad de α 2 -macroglobulina en esputo (r= - 0,489; p= 0,015); mayor IRalb (r= -0,566; p= 0,004) e IRMα 2 (r= - 0,414; p= 0,044). Cuando la muestra se dividió según el número de días de instauración de la crisis, en menos o más de 4, el grupo en que la crisis se estableció en menos de 4 días presentó un mayor IRalb y mayor concentración de albúmina y α 2 -macroglobulina en esputo, que el grupo en el que se desencadenó en más de 4 días (Med Clin [Barc] 2006;127[12]:451-3). 4

5 Estudio 3: Estudio de los mecanismos inflamatorios del asma de instauración fulminante (EAIF). En la actualidad se está efectuando el análisis estadístico de las determinaciones realizadas. Por ello, estos resultados son todavía preliminares. El estudio finalmente incluyó a 34 pacientes (43 ± 28 años), que se distribuyeron en tres grupos en función del tiempo de instauración de la exacerbación asmática: menos de 24 h (10 pacientes), horas (14 pacientes) y 145 o más horas (10 pacientes). Los pacientes con crisis de instauración más rápida presentaron de forma significativa, en comparación con los otros dos grupos: una mejor función pulmonar inicial con mejor recuperación posterior (FEM del primer y del segundo día); y menor proporción de pacientes con crisis de asma de riesgo vital previo (porcentaje de pacientes ingresados en la UCI). Respecto a las determinaciones biológicas, el grupo con menos horas de evolución presentó una significativa mayor cantidad de elastasa y albúmina en sangre respecto a los otros, pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los recuentos celulares (neutrófilos y eosinófilos) en el esputo y en la sangre, que estaban eran todos ellos elevados. Pero el análisis de correlación de variables cuantitativas constató unas correlaciones negativas y estadísticamente significativas entre el tiempo de instauración de la crisis de asma y la gravedad de la obstrucción (FEV 1 ) (r = -0,360; p=0,037), el porcentaje de eosinófilos en el esputo (r = -0,399; p=0,029), la concentración plasmática de albúmina (r = -0,442; p=0,013); sólo fueron positivas con IL-8 en el esputo (r= 0,357; p= 0,038). Por otra parte, se constataron correlaciones negativas estadística y clínicamente significativas entre la obstrucción del flujo aéreo y la leucocitosis en la sangre (r= -0,353; p= 0,04), el LTE 4 en la orina (r= -0,342; p=0,048) y la albúmina en la sangre (r= 0,414; p=0,02). 5

6 En definitiva, los resultados sugieren una activación precoz de la respuesta neutrofílica, pero también de la eosinofílica. Inicialmente más neutrofílica con la elastasa en la sangre elevada, pero también tardíamente, con importante neutrofilia en el esputo con elevación de IL-8. Seguramente los marcadores eosinofílicos estuvieron inhibidos precozmente por la acción de los corticosteroides parenterales administrados para el tratamiento de la agudización asmática. Los resultados del estudio no confirman la hipótesis planteada, pero tampoco la descartan totalmente, debido en parte a los problemas metodológicos detectados, como por ejemplo la dificultad para reclutar pacientes en clínica real y la interferencia del tratamiento farmacológico previo. Por tanto, se precisan nuevos estudios, más bien de carácter experimental, para confirmar o descartar definitivamente el papel de los neutrófilos como las células responsables de la patogenia edematosa e inflamatoria del asma de instauración fulminante. 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Estudio 1. Disminuye la incidencia de asma de riesgo vital en España? Descenso de las crisis de asma de riesgo vital. Frecuencia anual de los casos de intubación orotraqueal por asma en los últimos 8 años. La información epidemiológica clínica del asma en el Estado español es escasa, en particular de la morbi-mortalidad de la enfermedad. Los resultados del estudio orientan, con datos recientes, respecto a la evolución decreciente de la incidencia de los episodios de asma más graves. 6

7 Estudio 2. Edema de la mucosa bronquial y rapidez de la instauración de la crisis de asma. El estudio confirma que existe una relación temporal entre la magnitud del edema bronquial y los días de deterioro previo a la instauración de la crisis. Las que se instauran en períodos de tiempo cortos cursan con mayor extravasación proteica bronquial (edema), hallazgo que apoya la hipótesis que planteaba el proyecto. Esta observación incrementa el conocimiento del papel del edema bronquial en la patogenia de la inflamación aguda de la exacerbación asmática, que en un futuro podría convertirse en una posible diana terapéutica. Estudio 3: Estudio de los mecanismos inflamatorios del asma de instauración fulminante (EAIF). Los resultados sugieren una activación precoz de la respuesta neutrofílica, pero asimismo de la eosinofílica en el asma de instauración rápida. Pero no confirman totalmente la hipótesis planteada, respecto al posible papel de los neutrófilos como las células responsables de la patogenia edematosa e inflamatoria del asma de instauración fulminante. Por tanto, se precisarán nuevos estudios para confirmar o descartar la hipótesis. Teniendo en cuenta los problemas observados en la ejecución del estudio, por el diseño del mismo en humanos, en situación clínica real, probablemente se tendría que plantear un diseño menos clínico, ya sea con broncoconstricción inducida en laboratorio, o mejor, en modelo experimental animal. 4. Publicaciones J. Bellido Casado, V. Plaza, S. Bardagí, J. Cosano, A. López Viña, E. Martínez Moragón, G. Rodríguez-Trigo, C. Picado y J. Sanchis. 7

8 Disminuye la incidencia de Asma de Riesgo Vital en España? Arch Bronconeumol 2006;42(10): PMID: J. Bellido-Casado, V. Plaza, J. Belda, G. Margarit, C. Martínez-Brú, M. Torrejón y J. Sanchis. Edema de la Mucosa Bronquial y Rapidez de Instauración de la Crisis de Asma. Med Clin (Barc) 2006;127(12): PMID: