Cáncer de mama (I) Concepto. Epidemiología. Etiopatogenia ACTUALIZACIÓN. Factores familiares

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1 ACTUALIZACIÓN Cáncer de mama (I) M. Arroyo Yustos, R. Molina Villaverde, J.L. López González y M. Álvarez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid. Concepto La mama está formada por glándulas interconectadas por conductos que se hallan dentro del tejido conectivo y adiposo. La mayoría de las neoplasias se originan en el interior de los conductos debido a la transformación clonal de una célula epitelial. Posteriormente infiltran los conductos y se extienden localmente, por medio de los vasos linfáticos y la vía sanguínea a distancia. Epidemiología El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer. A lo largo de la vida lo padecerá una de cada 8-10 mujeres. Es una enfermedad de países desarrollados, con mayor incidencia en Estados Unidos, Australia, Norte de Europa y Argentina. En España se diagnostican más de casos nuevos al año y fallecen mujeres por esta causa. Aunque está en segundo lugar entre las causas de muerte tras las enfermedades cardiovasculares, conlleva el mayor número de años potenciales de vida perdidos 1. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con la máxima incidencia entre los 45 y los 65. La mortalidad en España comenzó a descender en el año 1992 (un 2% anual) gracias a los programas de cribado y los nuevos tratamientos. Esta tendencia se mantiene hasta la actualidad. La supervivencia en nuestro país es superior a la media europea (83%). En España no existe un patrón geográfico claro. Baleares, Canarias y Murcia tienen las tasas más elevadas y Navarra, Galicia y Cantabria las más bajas 2. Etiopatogenia La etiología del cáncer de mama es desconocida y tiene probable relación con múltiples factores. Es un tumor infrecuente en el varón (< 1% total de las neoplasias) y que aumenta exponencialmente con la edad hasta los 50 años. Además del sexo y la edad hay más factores de riesgo a destacar: PUNTOS CLAVE Epidemiología. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer. Es una enfermedad de países desarrollados. En España se diagnostican más de casos nuevos al año y fallecen mujeres por esta causa. Aunque está en segundo lugar entre las causas de muerte tras las enfermedades cardiovasculares, conlleva el mayor número de años potenciales de vida perdidos. Etiopatogenia. La etiología del cáncer de mama es desconocida y tiene probable relación con múltiples factores. Además del sexo y la edad hay otros factores de riesgo como son los hormonales, dietéticos y el estilo de vida, además de la carga familiar. Clínica. La forma de presentación habitual es una masa indolora que se descubre la paciente u objetiva el clínico en una revisión rutinaria. Diagnóstico. Se realizará una mamografía de inicio complementada o no con ecografía y una biopsia de las lesiones sospechosas. Evaluación del paciente. Confirmada la malignidad de la tumoración mamaria se completará la estadificación de la paciente para decidir el mejor tratamiento locorregional y sistémico. Tratamiento locorregional. El cáncer de mama es una enfermedad sistémica, por lo que el abordaje locorregional comprende cirugía conservadora en todos los casos posibles con tratamiento sistémico primario en algunas pacientes seguida de radioterapia adyuvante. Factores familiares Sólo el 10% de los casos tiene historia familiar. Tener un familiar de primer grado con cáncer de mama duplica el riesgo. Se estima que el 5-10% de los casos se deben a mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2. Estos genes de susceptibilidad fueron secuenciados en los años noventa. Ambos son genes supresores de tumor localizados en los cromosomas 17 y 13, respectivamente. BRCA-1 conlleva también mayor riesgo de padecer cáncer de ovario y cáncer colorrectal. BRCA-2 implica mayor incidencia de tumores contralaterales. Los hombres portadores de BRCA-1 tienen mayor Medicine. 2009;10(24):

2 enfermedades oncológicas (I) TABLA 1 Características personales asociadas con aumento de probabilidad de mutaciones de BRCA-1 o BRCA-2 Cáncer de mama en mujeres < 40 años Cáncer de ovario diagnosticado a cualquier edad Cáncer de mama bilateral Historia de cáncer de mama y ovario TABLA 2 Características de historia familiar asociadas con mayor probabilidad de mutación BRCA-1 y BRCA-2 2 miembros de una familia < 50 años con cáncer de mama Cáncer de mama y ovario en miembros de la familia Cáncer de mama en un varón 1 miembro < 50 años y con cáncer de mama y antecedentes judíos Ashkenazi probabilidad de desarrollar un cáncer de próstata y en el caso de BRCA-2 de desarrollar un cáncer de mama. Otros genes de alta penetrancia que suponen mayor riesgo son p53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN (síndrome de Cowden) y ATM (ataxia telangiectasia) 3 (tablas 1 y 2). Factores hormonales Está claramente establecida la relación entre los niveles de estrógenos y el desarrollo de cáncer de mama. Aunque no se conoce con exactitud cuál es el mecanismo etiopatogénico, se sabe que en el tejido tumoral hay mayor número de células que expresan receptores hormonales y adquieren capacidad de proliferación. Así, son factores de riesgo una menarquia precoz (< 12 años), una menopausia tardía y la nuliparidad. Igualmente, el tratamiento hormonal sustitutivo conlleva un aumento del riesgo en las mujeres tratadas. Hay que destacar el descenso de la incidencia en Estados Unidos al disminuir la prescripción de tratamiento hormonal sustitutivo 4. En relación al papel protector de la lactancia materna y el riesgo de los anticonceptivos orales, los datos existentes siguen siendo controvertidos. Otra hormona implicada en la etiopatogenia del cáncer de mama es la IGF-I (insulin growth factor). Factores dietéticos y estilo de vida Las diferencias geográficas en la incidencia del cáncer de mama están en probable relación con la dieta, en concreto con la ingesta total de grasas 3. Se postula el papel protector de las frutas y verduras al disminuir la absorción de los estrógenos en el tubo digestivo, aunque estudios prospectivos no lo han confirmado. El sobrepeso es un factor de riesgo claro debido a que en mujeres posmenopáusicas la principal fuente de estrógenos es el tejido graso. El ejercicio físico puede proteger a las mujeres premenopáusicas al alterar los ciclos ovulatorios y a las posmenopáusicas al prevenir la obesidad. La relación entre la ingesta de alcohol, el tabaco y las neoplasias de mama también ha sido establecida. TABLA 3 Lesiones mamarias benignas y riesgo de malignización Lesiones mamarias proliferativas sin atipia (riesgo 1,5-2 veces) Adenosis esclerosante Lesiones esclerosantes radiales y complejas Hiperplasia epitelial ductal moderada y florida Papilomas intraductales Fibroadenomas complejos Lesiones mamarias proliferativas con atipia (riesgo 4-5 veces) Hiperplasia lobulillar atípica Hiperplasia ductal atípica Factores ambientales y ocupacionales Las radiaciones ionizantes, fundamentalmente en la infancia y la adolescencia, son factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama. En relación a factores ocupacionales, se ha encontrado asociación entre ciertas profesiones sanitarias, farmacéuticas, profesoras, telefonía y radio, industria química y el cáncer de mama, aunque es difícil separar la profesión de los hábitos de vida y el nivel social. Lesiones premalignas El consenso del American College of Pathologist definió en los años noventa una clasificación de las lesiones mamarias benignas y estableció los niveles de riesgo para cada una de ellas 5 (tabla 3). Las lesiones proliferativas con atipia, que incluyen la hiperplasia lobulillar y ductal, conllevan un aumento de riesgo de 4-5 veces. El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) también se considera un marcador de alto riesgo (9-11 veces), mientras que el carcinoma ductal in situ (CDIS) podría considerarse una lesión premaligna invasiva. Otros Una mamografía con patrón denso es otro factor de riesgo identificado. Clasificación patológica La mama es una glándula exocrina túbulo-alveolar constituida por conductillos ramificados. La unidad ducto-lobulillar es su estructura básica funcional en cuyo epitelio se originan la mayoría de las neoplasias de mama. Al proceder de una glándula deben denominarse adenocarcinomas. Con menor frecuencia se desarrollan neoplasias benignas y malignas mixtas de tejido conjuntivo y epitelial, como el cistosarcoma phyllodes, y otras no epiteliales, como sarcomas, linfomas, etc. En la mama también pueden metastatizar otras neoplasias. La clasificación más usada es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (tabla 4). El carcinoma ductal supone el 85% del total y el carcinoma lobular un 15% Medicine. 2009;10(24):

3 Cáncer de mama (I) TABLA 4 Clasificación patológica del cáncer de mama de la Organización Mundial de la Salud Carcinoma no invasivo Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobular in situ Carcinoma invasivo Carcinoma ductal invasivo Carcinoma lobular invasivo Carcinoma mucinoso Carcinoma medular Carcinoma papilar Carcinoma tubular Carcinoma adenoide quístico Carcinoma secretor juvenil Carcinoma apocrino Carcinoma metaplásico Carcinoma inflamatorio Otros Carcinoma ductal In situ o intraductal Se caracteriza por la proliferación de células epiteliales que no sobrepasan el límite de la membrana basal. No suele ser palpable y en la mayoría de los casos es un hallazgo mamográfico (microcalcificaciones agrupadas). Constituye el 20% de los cánceres de mama. Hay 5 subtipos comedoniano, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar. Es básico el diagnóstico diferencial con la hiperplasia ductal atípica. El 20% suelen ser multifocales (en el mismo cuadrante) y un 30% multicéntricos (más de un cuadrante afectado). Cuando existe CDIS extenso área > 2,5 cm existe alto riesgo de recidiva aun tras cirugía amplia y radioterapia, especialmente en los comedonianos. A diferencia de los lobulares, sólo un 3% son bilaterales. Invasivo Es el subtipo más frecuente (65-80%). Está constituido por células epiteliales propias de los conductos mamarios de cualquier nivel. El carcinoma ductal invasivo (CDI) clásico tiende a formar estructuras glandulares sin rasgos propios (not otherwise specified [NOS]). Suele tener asociado componente in situ. El grado de diferenciación se clasifica en tres grupos en base a las categorías de Bloom-Richardson adoptadas por la OMS y más recientemente la clasificación de Elston. Otros CDI de mejor pronóstico que el clásico son: a) medular (5%): mujeres jóvenes, masa bien definida similar a un fibroadenoma; b) papilar (1-2%): edad más avanzada, crecimiento lento; c) tubular (1-2%): tumores pequeños de bajo grado, y d) mucinoso o coloide (2%): abundante mucina extracelular. Carcinoma lobular El subtipo CLIS o no invasivo suele ser un hallazgo casual de una biopsia realizada por otra razón. No es una lesión premaligna. Se considera un marcador de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama. El carcinoma lobular invasivo (CLI) tiende a ser bilateral y multicéntrico. Suelen presentarse como una masa o densidad asimétrica en la exploración física y la mamografía. No se asocian con microcalcificaciones. Para valorar bien el tamaño tumoral debe realizarse una resonancia magnética nuclear (RMN), dado su carácter difuso e infiltrante. La forma clásica del CLI expresa receptores de estrógenos y progesterona (RE/RP) y no el cerbb2. Enfermedad de Paget Se caracteriza por la presencia de células de Paget en la epidermis del pezón. Es una variante del CDIS. Se suele asociar con CID con o sin componente invasivo, de lo que depende su pronóstico. Otros Cistosarcoma phyllodes (tumor mixto epitelial y mesenquimal que engloba lesiones benignas y malignas), sarcomas, linfomas, melanomas o metástasis de carcinomas renales, pulmonares, melanoma, etc. Historia natural El cáncer de mama se caracteriza por su variable evolución de unas enfermas a otras. Hoy sabemos, gracias a los estudios moleculares, que no es una única enfermedad sino que comprende múltiples entidades con tratamiento y pronóstico muy diferentes. En su evolución natural se origina en el epitelio glandular, y, según su capacidad infiltrativa, atravesará la membrana basal e infiltrará el estroma. En esta fase las células tumorales pueden invadir los conductos galactóforos y los vasos linfáticos y sanguíneos del estroma. Si el tumor no es diagnosticado en esta etapa puede afectar a la piel o a la pared torácica. Paralelamente, al invadir los conductos linfáticos puede metastatizar en los ganglios. Los ganglios axilares son la principal área de drenaje, especialmente en los tumores que se localizan en el cuadrante superoexterno, debido a que hay más glándula mamaria. El riesgo de metástasis axilares se relaciona con el tamaño tumoral, aunque no siempre es así (pacientes triple negativas). Cuando existe extensa invasión axilar es frecuente encontrar afectación supraclavicular. Los tumores situados en los cuadrantes internos pueden invadir los ganglios de la mamaria interna. Al infiltrar los vasos sanguíneos de la glándula mamaria algunos grupos celulares pueden desplazarse por el torrente sanguíneo y colonizar órganos a distancia, dando lugar a las metástasis. Los órganos en los que con más frecuencia metastatiza el cáncer de mama son el hueso, el pulmón y el hígado, y con menor frecuencia la piel, el cerebro, las meninges, el peritoneo y los órganos genitales. Clínica Suele presentarse como una masa indolora que descubre la paciente o el clínico en una revisión rutinaria. Hay que sospechar un cáncer ante los siguientes signos: a) masa dura y fija a planos profundos o a la piel con o sin retracción de la misma; b) retracción del pezón; c) edema cutáneo en piel de naranja, y d) adenopatías axilares. Si la enferma refiere telorragia hay que descartar un tumor intracanalicular. En algunos casos sólo se objetivan signos inflamatorios con aumento de tamaño de la glándula, eritema y calor, siendo obligado el diagnóstico diferencial entre mastitis y carcinoma inflamatorio. En tumores muy evolucionados lo que se observa es una masa ulcerada o la práctica destrucción de la glándula mamaria. En pacientes con metástasis los síntomas pueden estar relacionados con dolor óseo, fractura patológi- Medicine. 2009;10(24):

4 enfermedades oncológicas (I) ca, disnea, etc. Más raramente la enferma refiere síntomas en relación con un síndrome paraneoplásico (dermatomiositis). Diagnóstico Ante la sospecha clínica de cáncer de mama en una mujer con una tumoración debemos realizar las siguientes pruebas diagnósticas: Mamografía Detecta el 90% de las neoplasias mamarias. Tiene una gran sensibilidad sobre todo en mamas de baja densidad pero baja especificidad. Los hallazgos se clasifican según seis categorías establecidas por el ACR (American College of Radiology) que definen el sistema BI-RADS (Breast Imaging-Reporting And Data System). El estudio siempre será bilateral. El riesgo de tumor contralateral es mayor en mujeres menores de 55 años y en el carcinoma lobulillar. Imágenes En una mamografía podemos encontrar dos tipos de imágenes sospechosas: una masa y microcalcificaciones agrupadas. La presencia de una masa espiculada es el hallazgo más específico de malignidad y corresponde en el 90% de los casos a un carcinoma invasivo. En relación a las microcalcificaciones se ven en el 60% de los casos detectados en una mamografía. Las microcalcificaciones lineales se asocian más frecuentemente con el subtipo comedocarcinoma y tienen mayor valor predictivo que las granulares. Pese a la asociación de microcalcificaciones con el CDIS, la mamografía no puede ser criterio para diferenciar entre CDIS y CDI, ya que no existe correlación mamográfica de la invasión de la membrana basal. Dentro de los carcinomas invasivos 1/3 se asocian con microcalcificaciones y un 10% de los carcinomas in situ se presentan como una masa sin microcalcificaciones. Estadificación Muy importante es diferenciar entre un cáncer multifocal (varios focos en el mismo cuadrante) y uno multicéntrico (varios cuadrantes) en aquellas pacientes en las que se plantee cirugía conservadora. Ecografía Es una técnica complementaria a la mamografía. Su utilidad se centra en diferenciar las masas sólidas de las quísticas y como guía para los procedimientos diagnósticos. Además es muy útil en la colocación de marcadores radiopacos al tiempo de la biopsia en las pacientes candidatas a tratamiento sistémico primario y posterior cirugía conservadora. En una serie de pacientes se observó que su valor añadido era la mayor especificidad frente a la mamografía 6. Resonancia magnética nuclear Es una técnica de creciente uso debido a que casi todos los carcinomas invasivos se realzan con gadolinio, siendo su sensibilidad del 91%. Sin embargo, su especificidad es limitada debido al realce de lesiones benignas, lo que podría mejorarse modificando la técnica. La ausencia de realce tras la inyección del contraste se considera el signo más característico de benignidad, y el realce focal irregular, signo de malignidad. La RMN puede ser muy útil en la detección de carcinomas ocultos en pacientes con metástasis axilares de un adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado y en los carcinomas lobulares. En el 10-18% de los casos se detecta un segundo tumor ipsilateral. Respecto a la detección de tumores contralaterales, en el mayor estudio realizado por el ACR 7 la RNM detectó un cáncer en el 3,1% de los casos, con un valor predictivo positivo (VPP) del 21%, que fue significativamente mayor en las mujeres posmenopáusicas y en las mamas grasas. Debe realizarse en las pacientes en las que se valore cirugía conservadora para descartar multicentricidad. Biopsia El diagnóstico histológico de una lesión sospechosa en la mama es imprescindible para planificar el tratamiento más adecuado y conocer su pronóstico. Se realizará una biopsia incisional (core needle breast o trucut). La punción aspiración con aguja fina (PAAF) no es útil ya que no proporciona el tejido suficiente para determinar si el carcinoma es invasivo, el estado de los receptores hormonales y la amplificación o no del cerbb2. Tomografía por emisión de positrones Su papel en el diagnóstico y estadificación del cáncer de mama es incierto. No aporta información significativa en la evaluación de la enfermedad locorregional en comparación con otras técnicas de imagen. Se valorará en enfermas con elevación de marcadores tumorales y pruebas convencionales sin hallazgos. Marcadores tumorales No están indicados en la evaluación inicial dada su falta de especificidad y sensibilidad en la enfermedad precoz. Las guías de ASCO (American Society of Clinical Oncology) recomiendan su determinación en enfermedad metastásica en pacientes seleccionados (antígeno carcinoembrionario [CEA], CA 15.3 y CA 27.29). Evaluación de la función cardíaca Muchas pacientes precisarán quimioterapia adyuvante con antraciclinas. Estos fármacos se asocian con cardiotoxicidad acumulativa dosis-limitante ( 450 mg/m 2 ), por lo que aun Medicine. 2009;10(24):

5 Cáncer de mama (I) que en la mayoría de los esquemas la dosis es inferior (240 mg/m 2 ), se suele determinar la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) antes del tratamiento. Las pacientes con FEVI inferior al 30-35% no recibirán antraciclinas. En las pacientes candidatas a tratamiento con trastuzumab (ver más adelante) se valorará FEVI basal y cada 3 meses de forma rigurosa. Otras pruebas de imagen Se realizará radiografía de tórax a todas las pacientes. En caso de tumores avanzados, alteración bioquímica sérica y/o datos clínicos se valorarán ecografía abdominal, tomografía axial computarizada (TAC) toraco-abdominal y gammmagrafía ósea. Estadificación Clasifica a las pacientes con cáncer de mama en función de la extensión de su enfermedad. Se basa en el sistema TNM de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cada categoría está definida por el tamaño tumoral (T), la afectación ganglionar (N) y la presencia o no de metástasis a distancia (M). Esta clasificación se actualizó en enero de 2003 y en el caso del cáncer de mama incorpora nuevas técnicas diagnósticas (biopsia del ganglio centinela e inmunohistoquímica [IHQ]) y el número de ganglios afectados para la estadificación (tabla 5 [tomada de la 9.ª serie de Medicine. 2005;9(26): ; p. 35]) 8. Factores pronósticos El tratamiento adyuvante del cáncer de mama ha disminuido la mortalidad de esta enfermedad, aunque en un subgrupo de estas mujeres no esté tan claro el beneficio a expensas de una toxicidad considerable. Por ello, sería muy útil disponer de factores pronósticos que nos ayuden a seleccionar el grupo de enfermas a las que debemos administrar quimioterapia complementaria tras la cirugía. Es importante diferenciar factores pronósticos de predictivos. Un factor pronóstico es aquél que al diagnóstico, y con independencia del tratamiento, proporciona información sobre la evolución clínica. Estos marcadores son indicadores de crecimiento, invasión y potencial metastásico. Un factor predictivo nos informa sobre la posible respuesta a un tratamiento. Algunos factores son pronósticos y predictivos al mismo tiempo. Los más utilizados en la práctica clínica son los siguientes: Estado ganglionar y tamaño tumoral Son dos de los principales factores pronósticos. Un vaciamiento axilar debe incluir al menos 10 ganglios, aunque actualmente en tumores pequeños (< 2 cm) se considera la técnica del ganglio centinela. El estado ganglionar es el factor pronóstico independiente más importante, existiendo correlación directa con la supervivencia. El diámetro microscópico del tumor primario invasivo es el segundo factor en importancia con clara correlación con la afectación ganglionar y supervivencia. Subtipo y grado histológico Otros a considerar son el subtipo histológico (mejor pronóstico los papilares puros, mucinosos o tubulares) y el grado histológico (indiferenciados y grado nuclear alto, peor pronóstico). El sistema de Bloom-Richardson es el más empleado en la valoración del grado, estando limitado por la variabilidad entre patólogos. Invasión vascular y linfática El grupo de expertos de St. Gallen ha incluido este dato en su algoritmo terapéutico dado su valor pronóstico independiente. Marcadores de proliferación Una alta tasa de proliferación se correlaciona con peor pronóstico en las enfermas no tratadas. Su valoración puede realizarse por diferentes métodos (índice de timidina marcada, citometría de flujo de ADN, cuantificación de células en fase S, índice mitótico, etc.) Las técnicas de IHQ con anticuerpos dirigidos a antígenos de proliferación celular (Ki-67/MIB-I) son las más utilizadas por su reproducibilidad y especificidad. Receptores hormonales Los RE/RP deben valorarse en el tumor primario, ya que su expresión determina el tratamiento en carcinomas infiltrantes con enfermedad localizada y metastásica. Respecto a su valor pronóstico, las pacientes con RE positivos tienen mejor pronóstico, no estando tan claro el valor de los RP. En pacientes con carcinomas in situ no se recomienda su determinación (ASCO), ya que no está claro su valor pronóstico o predictivo. Sobreexpresión HER2 En el 25-30% de los carcinomas invasivos de mama está amplificado el oncogén cerbb2 (cromosoma 17) o sobreexpresado el receptor HER-2/neu. Su activación pone en marcha vías de señalización intracelular que están en relación con la diferenciación, crecimiento y supervivencia celular. Su determinación se realiza por IHQ (proteína) o bien se mide la amplificación génica mediante hibridación por fluorescencia in situ (FISH). Se relaciona con un aumento de la tumorogenicidad, con el factor de crecimiento vascular endotelial Medicine. 2009;10(24):

6 enfermedades oncológicas (I) TABLA 5 Clasificación TNM de la American Joint Committee on Cancer (versión 6. a 2003) Tumor primario (T) Tx: el tumor no ha sido encontrado, pero hay evidencia de su existencia T0: no hay evidencia de tumor primario, pero hay tumor Tis: carcinoma in situ. Puede ser Tis (DCIS), Tis (LCIS) o Tis-Paget (salvo que haya masa subyacente) T1: 2 cm de diámetro mayor. Puede ser T1mic (microinvasión 0,1 cm); T1a: > 0,1 y 0,5 cm; T1b: > 0,5 y 1 cm T1c: > 1 y 2 cm T2: > 2 cm y 5 cm de diámetro mayor T3: > 5 cm de diámetro mayor T4: cualquier tamaño, pero con extensión directa a la pared del tórax o a la piel. Será T4a si la extensión es a pared torácica; T4b en caso de edema, ulceración de la piel de la mama o lesiones satélites cutáneas confinadas a la misma mama; T4c si es una combinación de las dos anteriores, y T4d si el tumor exhibe características de carcinoma inflamatorio cn (clínico) Nx: no se pueden valorar (resecados previamente) N0: no hay metástasis ganglionares N1: metástasis en ganglios ipsilaterales móviles N2: metástasis en ganglios ipsilaterales fijos entre ellos o a otras estructuras o en ganglios en la mamaria interna detectados por examen físico o radiológico (excluida linfografía) en ausencia de afectación axilar N2a: ganglios axilares fijos entre ellos o a otras estructuras N2b: en mamaria interna por examen físico o radiológico (no linfografía), en ausencia de ganglios axilares N3: metástasis en ganglios infraclaviculares homolaterales con o sin afectación axilar; o en mamaria interna (por exploración o radiológica excluir linfografía ) junto con evidencia de afectación axilar; o metástasis en ganglios supraclaviculares con o sin afectación axilar o de mamaria interna N3a: ganglios infraclaviculares ipsilaterales N3b: mamaria interna y axilar homolateral N3c: supraclavicular pn patológico pnx: no se puede establecer (resecados previamente o no resecados para estudio) pn0: ausencia de metástasis ganglionares pn1mi: micrometástasis > 0,2 mm pero 2 mm. Valor pronóstico como un N1 pn1: metástasis en 1-3 ganglios en la axila homolateral y/o mamaria interna del mismo lado, con metástasis microscópicas detectadas por centinela, pero sin evidencia clínica de ella pn1a: metástasis en 1-3 axilares, con al menos un foco > 2 mm MTS: metástasis; TNM: tamaño tumoral, afectación ganglionar y la presencia o no de metástasis a distancia. (VEGF), la angiogénesis y el potencial metastático, lo que le confiere valor pronóstico y predictivo, con una reducción en la supervivencia libre de enfermedad y global en estas pacientes. Su conocimiento ha supuesto una nueva diana terapéutica que se traduce en una mejoría en su pronóstico si son tratadas con el anticuerpo monoclonal trastuzumab. Perfiles de expresión génica El desarrollo de microarrays de ADN complementario (cadn) ha permitido analizar miles de genes y clasificar el pn1b: metástasis microscópicas en mamaria interna detectadas por centinela, sin evidencia clínica de afectación (estudios de imagen negativos, excluyendo linfoescintigrafía, y examen físico negativo) pn1c: metástasis en 1-3 ganglios axilares y mamaria interna con afectación microscópica, pero sin evidencia clínica de afectación (si la suma de axilares y mamaria interna es > 3, la mamaria interna se clasifica como pn3b) pn2: metástasis en 4-9 ganglios axilares o en mamaria interna demostrables por examen físico o pruebas radiológicas (excluida linfografía) pn2a: 4-9 axilares (al menos un depósito > 2 mm) pn2b: metástasis en mamaria interna por examen o prueba radiológica, en ausencia de afectación axilar pn3: metástasis en 10 o más ganglios axilares homolaterales; o en ganglios homolaterales infraclaviculares; o en mamaria interna ipsilateral clínicamente aparentes, en presencia de afectación axilar; o afectación de más de 3 ganglios axilares y afectación microscópica, no clínicamente aparente, de la mamaria interna; o ganglios supraclaviculares pn3a: Metástasis en? 10 ganglios axilares (un depósito, al menos > 2 mm) Metástasis infraclaviculares pn3b: Metástasis clínicamente evidentes en la mamaria interna ipsilateral concurrente con afectación axilar en el estudio histológico Metástasis en > 3 ganglios axilares homolaterales junto con la presencia de afectación metastásica microscópica de la mamaria interna ipsilateral (detectada por BGC o por disección de la misma), pero sin evidencia clínica de afectación pn3c: metástasis supraclavicular MTS Mx: no se han buscado M0: no existen M1: existen (incluye ganglios supraclaviculares) Grupos Estadio 0: Tis N0M0 Estadio I: T1micN0M0 y T1N0M0 Estadio IIA: T0N1M0; T1N1M0 y T2N0M0 Estadio IIB: T2N1M0 y T3N0M0 Estadio IIIA: T0N2M0; T1N2M0; T3N1M0 y T3N2M0 Estadio IIIB: cualquier T4, M0 Estadio IIIC: cualquier N3 Estadio IV: Cualquier cáncer de mama en base a la expresión génica. Perou et al 9 han identificado 5 subtipos principales: 1. Luminal A y B. El subtipo A tiene mayor expresión de RE, mientras que el B es menos hormonosensible y por ello tiene peor pronóstico. Estos subtipos incluyen los tumores HER2-/RE+. 2. Basal. También conocido como triple negativo (RH-/HER2-), aunque estos conceptos no son totalmente equiparables. Los tumores BRCA-1 son en su mayoría basales y los BRCA-2, luminales. 3. HER2+/RE-. Se asocian con marcadores de mal pronóstico como alteraciones en genes de angiogénesis, proteólisis y con la enzima topoisomerasa IIa. 4. Normal. Son tumores con características similares a las del tejido mamario normal. En este sentido, y para identificar subgrupos de enfermas de alto y bajo riesgo de recaída y así seleccionar el tratamiento adyuvante más adecuado en cada caso, varios grupos han desarrollado herramientas de perfiles genéticos. El grupo del NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) está trabajando con el Oncotype Dx 10. Este método se basa en métodos de RT-PCR (reverse transcriptase polymerasa chain reaction) en tejido fijado en parafina. Sobre un panel de 21 genes 16 relacionados con cáncer y 5 de control determina una escala de recurrencia (recurrence score) que estima el riesgo de recidiva en los 10 años siguientes al diagnóstico y establece tres grupos de riesgo. Esta herramienta cuantifica la probabilidad de recurrencia en pacientes con estadios I-II, ganglios negativos y RE+ 11. Actualmente hay un ensayo en marcha en Estados Unidos para validar este método (Trial Assigning Individual Options for Treatment o TAILORx). El grupo holandés del Netherlands Cancer Institute ha desarrollado una firma pronóstica de 70 genes (MammaPrint ) relacionados con la proliferación, invasión, metástasis, integridad del estroma y angiogénesis 12. Para su determinación se precisa tejido fresco. El estudio MINDACT (Microarray in Node negative Disease may Avoid ChemoTherapy) diseñado por la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) y el BIG (Breast Internacional Group) confirmará la validez de esta herramienta Medicine. 2009;10(24):

7 Cáncer de mama (I) Otros Entre los factores cuyo valor está por establecer están: el activador de plasminógeno tipo urocinasa (upa) y su inhibidor (PAI-1) que son marcadores de invasión tumoral recomendado en guías ASCO, la ciclina E que se encarga de regular la entrada en la fase S del ciclo celular, la topoisomerasa II que es una enzima de reparación nuclear diana de algunos citostáticos, las cadherinas, marcadores de neoangiogénesis como el VEGF y las micrometástasis en sangre periférica y médula ósea. Tratamiento Se basa en la combinación de cirugía, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. La selección del tratamiento depende del estadio, edad de la enferma, estado de los receptores hormonales y en los últimos años de la existencia de amplificación del gen HER2. Tratamiento quirúrgico El tratamiento del cáncer de mama ha cambiado de forma sustancial en el último siglo. En época de Halsted (1894) se consideraba el cáncer de mama como una enfermedad locorregional y por ello se extirpaba en bloque la mama, los músculos pectorales y los 3 niveles ganglionares de la axila (I, II y III). Desde hace décadas sabemos que es una enfermedad sistémica, por lo que el abordaje locorregional comprende cirugía conservadora en todos los casos posibles con tratamiento sistémico primario en algunas pacientes seguida de radioterapia adyuvante. La equivalencia de ambos planteamientos en cuanto a supervivencia global y tasas de recidiva local se ha confirmado en varios ensayos aleatorizados 13. Mastectomía radical modificada Es la técnica de elección en las pacientes no candidatas a cirugía conservadora. Incluye la mama y la fascia del pectoral mayor. Se realizará linfadenectomía de niveles I y II en todas las pacientes con carcinoma invasivo (debe incluir al menos 10 ganglios) o la técnica del ganglio centinela en los casos indicados. En las pacientes con afectación macroscópica de ganglios de nivel I o II se resecarán también los ganglios del nivel III. Otra técnica es la mastectomía ahorradora de piel (skin sparing) que se plantea en pacientes que desean reconstrucción mamaria, incluso pudiendo preservar el complejo areola-pezón (nipple-sparing) en casos seleccionados (T1 y tumores periféricos). Se realizará mastectomía en las pacientes que así lo deseen y en aquéllas en las que está contraindicado el manejo conservador. Cirugía conservadora Es el tratamiento quirúrgico de elección en la mayoría de las enfermas, seguido de radioterapia sobre lecho y/axila. Consiste en la resección del tumor con márgenes microscópicos negativos (macroscópicos de 0,5-1 cm y mayores en casos de CDI con extenso componente intraductal [EIC] o lobulares infiltrantes). En aquellas pacientes cuyo tamaño tumoral inicial no permita tratamiento conservador se planteará tratamiento sistémico primario previo marcaje con clip radiopaco bajo control mamográfico o ecográfico y posterior cirugía y radioterapia. La edad, el subtipo histológico (lobular), la localización del tumor, la presencia de EIC si los márgenes son negativos y la afectación ganglionar no contraindican el manejo conservador del cáncer de mama. Sí está contraindicado en: 1. Enfermedad multicéntrica. 2. Microcalcificaciones difusas de características malignas. 3. Radioterapia previa. 4. Márgenes positivos tras repetidas resecciones. 5. Desproporción entre tamaño tumoral y mama pese a tratamiento sistémico primario con estética desfavorable. Esclerodermia y lupus eritematoso sistémico son contraindicaciones relativas al igual que el embarazo (en una gestante se puede plantear tratamiento conservador seguido de quimioterapia adyuvante a partir del 2.º trimestre y radioterapia tras el parto). Técnica del ganglio centinela Indicada en tumores 3 cm y a considerar en T2 con axila negativa. Consiste en la inyección de un colorante vital y/o radiotrazador alrededor del tumor para así poder detectar con una gammacámara el primer ganglio de drenaje axilar. La presencia de macrometástasis o micrometástasis > 0,2 mm es indicación de linfadenectomía axilar. En pacientes con carcinoma intraductal (CID) extenso (> 4 cm) y alto grado y/o con comedonecrosis y/o indicación de mastectomía) se recomienda valorar esta técnica, ya que se han publicado tasas de micrometástasis axilares del 3-13% (ASCO con nivel de evidencia limitado). Factores que influyen en las tasas de recaída local Márgenes de resección. Márgenes negativos ausencia de enfermedad invasiva o intraductal, tienen bajas tasas de recidiva local. Las pacientes con márgenes positivos o desconocidos deben ser reoperadas ya que la tasa de recidiva local es alta, incluso con radioterapia. Edad. Pacientes con edad inferior a años suelen tener tumores con características patológicas de mal pronóstico como mayor tamaño, invasión vascular linfática, grado 3, RE negativos y presencia de EIC, lo que puede influir en el riesgo local, aunque ajustado a estos factores la edad es un factor de peor pronóstico vital y de recidiva local. Extenso componente intraductal. Sólo es factor de riesgo para recidiva local si los márgenes no son evaluados. Radioterapia Es uno de los pilares del tratamiento del cáncer de mama tanto en estadios precoces como en enfermedad metastásica. Medicine. 2009;10(24):

8 enfermedades oncológicas (I) No está exento de efectos secundarios, entre los que se encuentran la radiodermitis, la neumonitis rádica, la cardiotoxicidad (mayor en pacientes tratadas con antraciclinas) y la aplasia medular en enfermas que requieran radioterapia en lesiones óseas. Carcinoma no invasivo En varios ensayos aleatorizados se ha observado la disminución de la tasa de recidiva local tras la radioterapia en pacientes con CID tratados con cirugía conservadora. Las más beneficiadas son las enfermas con CID de alto grado y márgenes positivos, aunque tampoco en ellas se ha demostrado beneficio en la supervivencia. De hecho, algunos autores recomiendan la aplicación del índice pronóstico de Van Nuys para decidir qué enfermas deben recibir radioterapia 14. Carcinoma invasivo Tratamiento conservador. Todas las pacientes tratadas con cirugía conservadora deben recibir radioterapia adyuvante en la mama. Se administran dosis entre Gy en 4,5-5 semanas en fracciones de 1,8-2 Gy. Seis ensayos aleatorizados que compararon este planteamiento con mastectomía concluyeron que no había diferencias en supervivencia. Más aún, un metaanálisis del EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) 15 demostró beneficio en la supervivencia en las enfermas tratadas con radioterapia. Varios ensayos han analizado la posibilidad de no administrar radioterapia en pacientes de bajo riesgo sin encontrar ningún subgrupo en el que se pueda prescindir de este tratamiento, ya que todos demuestran una reducción significativa en las tasas de recurrencia local. Únicamente podría considerarse esta opción en pacientes mayores de 70 años con tumores < 2 cm, ganglios negativos, RE+ y en tratamiento con tamoxifeno, sin olvidar que en la mayoría de los estudios el seguimiento está limitado a 5 años. Tras mastectomía. Recibirán radioterapia las pacientes con: a) T > 5 cm; b) infiltración de piel o pared torácica; c) carcinoma inflamatorio; d) márgenes positivos o < 1 mm, y e) afectación 4 ganglios, y a valorar en pacientes con afectación de 1 a 3 ganglios. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Epidemiología 1. Díaz Rubio E, coordinador. Situación del cáncer en España. Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; p La situación del cáncer en España. Área de Epidemiología ambiental y cáncer. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; p Colditz GA, Baer HJ, Tamini RM. Breast Cancer. Schottenfeld D, Fraumeni JF, editors. Cancer Epidemiology and Prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; p Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362: Page DL, Dupont WD. Premalignant conditions and markers of elevated risk in the breast and their management. Surg Clin North Am. 1990;70: Flobbe K, Bosch AM, Kessels AG, Beets GL, Nelemans PJ, von Meyenfeldt MF, et al. The additional diagnostic value of ultrasonography in the diagnosis of breast cancer. Arch Intern Med. 2003;163: Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, Hendrick RE, Pisano ED, Hanna L, et al. MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med. 2007;356: Singletary SE, Greene FL, Sobin LH. Classification of isolated tumor cells: clarification of the 6th edition of the American Joint Committee on Cancer Staging Manual. Cancer. 2003; 98: Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature. 2000;406: Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351: Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24: van de Vijver MJ, He YD, van t Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002;347: Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twenty-year follow up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med. 2002;347: Silverstein MJ, Lagios MD, Caraig PH, Waisman JR, Lewinsky BS, Colburn WJ, et al. A prognostic index por ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer. 1996;77: Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: overview of the randomized trials. Lancet. 2005;365: Páginas web breastca.asco.org/ Medicine. 2009;10(24):