TRASTORNOS DEL EJE GONADAL EN HOMBRES Y MUJERES. Dr. Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hospital Durand DED

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1 TRASTORNOS DEL EJE GONADAL EN HOMBRES Y MUJERES Dr. Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hospital Durand DED

2 Sindrome de Ovario Poliquístico (SOP) Endocrinopatía femenina más frecuente: 8-10% en edad reproductiva Es la causa más frecuente de infertilidad femenina (35-40%) Etiología incierta y presentación clínica heterogénea MOTIVO DE CONSULTA - OBESIDAD - IRREGULARIDADES MENSTRUALES - ANOVULACIÓN CRÓNICA - ACNÉ, HIRSUTISMO, SEBORREA, ALOPECÍA - ACANTOSIS NIGRICANS

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5 Sindrome de Ovario Poliquístico (SOP) SINTOMAS Y SIGNOS - Oligo-Amenorrea: < de 9 períodos/año, + de 35 días entre períodos, metrorragias - Exceso de hormonas androgénicas: hirsutismo facial y corporal, acné grave y calvicie de patrón masculino - Ovarios poliquísticos: +10 folículos/ovario, de 2 a 9 mm y/o volumen ovárico >10 ml

6 Sindrome de Ovario Poliquístico (SOP) OTROS SINTOMAS Y SIGNOS - Esterilidad (anovulación) - Diabetes tipo 2 o prediabetes - Síndrome metabólico - Aborto espontáneo o nacimiento prematuro - Esteatosis hepática no alcohólica - Apnea del sueño - Depresión, ansiedad y trastornos de la alimentación - Cáncer de endometrio - Riesgo cardiovascular aumentado

7 Sindrome de Ovario Poliquístico (SOP) Diagnóstico complejo por su heterogeneidad fenotípica Según el Consenso de Rotterdam (2003), se diagnostica en pacientes que presentan al menos 2 de los siguientes criterios: - Hiperandrogenismo clínico o bioquímico - Oligo o amenorrea (OA) - Morfología de ovarios poliquísticos (MOP)

8 Sindrome de Ovario Poliquístico (SOP) Da origen a 4 fenotipos Fenotipo A: hiperandrogenismo, OA y MOP Fenotipo B: hiperandrogenismo y OA Fenotipo C: hiperandrogenismo y MOP Fenotipo D: OA y MOP Este último, normo-androgénico, es controvertido

9 Sindrome de Ovario Poliquístico (SOP) TRATAMIENTO Depende de cada situación particular - Dieta - Ejercicio - Anticonceptivos orales - Antiandrógenos (ciproterona, espironolactona) - Insulino-sensibilizadores (metformina) - Citrato de clomifeno - Gonadotrofinas - Cirugía (incisión ovárica, drilling o electropunción)

10 DEFICIENCIA ESTROGÉNICA EN MUJERES Ø Menopausia fisiológica Ø Falla ovárica precoz Ø S. de Turner Ø Castración química o quirúrgica Ø Hipogonadismos Hipogonadotróficos S. de Kallmann, Deficiencia aislada de gonadotrofinas, Ø Panhipopituitarismo Ø Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria Ø Aracnoidocele, Quiste aracnoideo Ø Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune Hipofisaria

11 TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN LA PREMENOPAUSIA OBJETIVOS Ø remedar los cambios fisiológicos Ø permitir el crecimiento normal Ø inducir y mantener el sangrado periódico Ø favorecer la maduración ósea y el logro del pico de masa ósea Ø iniciar y mantener el crecimiento de las células cerebrales Ø permitir el bienestar psicosexual

12 TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN LA POST MENOPAUSIA INDICACIONES Ø Síntomas y signos vasomotores severos Ø Síntomas y signos de atrofia vulvar o vaginal moderados a severos (sequedad, prurito, quemazón) Ø Trastornos crónicos de la vía urinaria Ø Prevención o tratamiento de la osteoporosis

13 THR EN MUJERES MUJER CON UTERO Estrógenos conjugados equinos (0.3 a mg/día) 17β-estradiol micronizado (0.5 a 1 mg/día) Estradiol transdérmico (14 a 100 µg/día) Etinil estradiol (0.01 a 0.02 mg/día) Preparaciones estrogénicas vaginales Medroxiprogesterona acetato (2.5-5 mg/día/10 d al mes) Progesterona micronizada ( mg/día/10 d al mes) Noretindrona ( mg/día/10 días al mes) Levonorgestrel (0.075 mg/día)

14 WHI Study (Women s Health Initiative) A long-term national health study focused on strategies for preventing in postmenopausal women: heart disease breast and colorectal cancer, osteoporotic fractures In 1993, 161,808 women aged into one or more randomized Clinical Trials (CT): Hormone therapy (HT), Dietary Modification (DM), and/or Ca and Vit D supplementation (CaD), or to an Observational Study (OS)

15 WHI Study (Women s Health Initiative)

17 WHI Study (Women s Health Initiative) HRT: cuáles son las evidencias para cardioprotección? Mecanismos Biológicos posibles - Efecto favorable sobre perfil lipoproteico - Efecto favorable sobre coagulación, fibrinolisis, homocisteína - Menor respuesta inflamatoria y menor proliferación de músculo liso vascular - Promueve la vasodilatación dependiente del endotelio - Promueve angiogénesis

21 WHI Study (Women s Health Initiative) El Instituto Nacional de Salud de USA (NIH): Suspendió la rama Estrógeno + Progestágeno Por incremento del Riesgo de Cáncer de Mama

22 Alternativas al tratamiento estrogénico Para tratar los síntomas menopáusicos: - Para caloradas: productos botánicos que contienen o actúan como estrógenos (estudios limitados y con resultados conflictivos)

23 Alternativas al tratamiento estrogénico - Algunos antidepresivos (no aprobados para ese uso pero estudios clínicos muestran efectos moderados) - Cambios en estilo de vida: ofrece alivio para caloradas y otros síntomas menopáusicos (reducir estrés, evitar alimentos muy condimentados, picantes, alcohol, cafeína, buenas horas de sueño y estar físicamente activas)

24 Alternativa a estrógenos para síntomas vasomotores Placebo (reducciones del 20-50%) Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina: Fluoxetina 20 mg/día Reducción 50% vs Placebo 36% Paroxetina 25 mg/día Reducción 65% vs Placebo 38% Venlafaxina 75 mg/día - Reducción 61% vs Placebo 27% Progestágenos Tibolona 1,25 a 2,5 mg/día Megestrol 40 mg/día Reducción 85% vs Placebo 21% Medroxiprogesterona 20 mg/día Reducción 73% vs Placebo 26% Progesterona transd 20 mg/día - Reducción 83% vs Placebo 19%

25 Alternativa a estrógenos para síntomas vasomotores Bloqueantes centrales alfa-adrenérgicos Clonidina 0.1 mg/día - Reducción 38-78% vs Placebo 24-50% Antagonistas dopaminérgicos Veralipride Respuesta en 63-80% Otros Gabapentin 900 mg/día - Reducción 45% vs Placebo 29% Fitoestrógenos Soja Reducción 30% al 45% vs Placebo 30-40% Vitamina E 800 IU/día Mínima reducción de 1 episodio/día vs placebo

26 Androgenoterapia en la mujer Se propuso como parte del tratamiento en la post menopausia Las mujeres producen algo de andrógenos Contribuyen a mantener la función ovárica, el metabolismo óseo, funciones cognitivas y comportamiento sexual

27 Androgenoterapia en la mujer Andrógenos adrenales (androstenediona, DHEA): son débiles pero se pueden convertir a testosterona y estrógenos Síntomas por déficit androgénico (menor libido, respuesta sexual, bienestar general, concentración) También pueden deberse al déficit estrogénico Es posible que los síntomas se deban al déficit de ambos

28 Androgenoterapia en la mujer Indicado si hay síntomas de deficiencia androgénica: ü Pérdida de libido y menor motivación sexual ü Menor excitación, fantasías y disfrute Otros no sexuales: ü Pérdida de motivación general ü Insomnio ü Depresión ü Fatiga ü Poca concentración ü Menor bienestar general Déficit androgénico: existe sólo en mujeres con adecuado estado estrogénico y con determinaciones confiables de testosterona

29 Estrógenos. Beneficios no coronarios Ø Menor osteoporosis Ø Menor fracturas osteoporóticas Ø Menos síntomas de atrofia uro-genital Ø Menos síntomas vasomotores por déficit estrogénico

30 CONTRAINDICACIONES DEL TRATAMIENTO ESTROGÉNICO Ø Cáncer de mama actual, pasado o por sospecha Ø Sospecha de malignidad estrógeno-sensible Ø Hemorragia genital sin diagnóstico Ø Hiperplasia endometrial no tratada Ø Tromboembolismo venoso actual o pasado Ø Tromboembolia arterial activa o pasada Ø Hipertensión arterial no tratada Ø Hepatopatía activa Ø Porfiria cutánea tardía

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32 Déficit de esteroides sexuales en Varones: Indicaciones y contraindicaciones

33 Acciones de la testosterona Piel -Crecimiento del vello -Producción sebácea Músculo -Incremento de fuerza y volumen Hígado -Síntesis de proteínas, -Factores de crecimiento, SHBG Médula ósea -Estímulo de células pluripotenciales, -Hematopoyesis SNC -Libido -Humor -Concentración y memoria Riñón -Estimulo producción de eritropoyetina Hueso -Osteosíntesis Órganos sexuales masculinos -Crecimiento organos sexuales -Espermatogénesis -Crecimiento prostático Morley JE. et. al. Metab ,1242

34 Hipotálamo + GnRH Hipófisis + LH + FSH Testículo Testost Estrad Inhibina

35 HIPOGONADISMO MASCULINO HIPOGONADISMO PRIMARIO 4 Sindrome de Klinefelter (Clásico y variantes) 4 S. de Bonnevie-Ulrich, S. de Noonan 4 Distrofia miotónica 4 Sindrome de Sertoli Solo 4 Anorquia 4 Castración (Torsión, Cirugía, Trauma) 4 Infecciones, Tóxicos, Radiaciones, Drogas 4 Andropausia

36 Hipogonadismos Primarios Sindrome de Klinefelter Aspectos Clínicos

37 SINDROME DE KLINEFELTER l En general es sub-diagnosticado Prevalencia 213/ fetos masculinos Aprox: 1 en 500 varones nacidos vivos Se diagnostica el 20% de lo esperado!!!

38 Cuadro Clínico-Bioquímico Clásico Micro-orquidismo Testis duros Ginecomastia Infertilidad (azoospermia) Talla alta Hábito eunucoide Osteoporosis Desenfreno gonadotrófico-to baja-e2 alto Estradiol elevado

39 Fenotipo

40 Anomalía cromosómica más frecuente en RNV SINDROME DE KLINEFELTER q XXY q XXY / XY q XXXY q XXYY q XXXXY q XXXXXY q XXY / XX q XX Trisomía cromosómica sexual más frecuente

41 S. de Klinefelter Variabilidad fenotípica por cromosoma X supernumerario falta de inactivación de genes de región pseudoautosomal: mayor dosis genética de las 2 copias del X o de las 3 copias de los genes homólogos de X e Y

42 S. de Klinefelter Hormonas Adulto de LH y FSH (FSH más precoz) Hiper respuesta en test de GnRH Testo: valores bajos para adulto (20% T normal) E2 desde pubertad temprana, con o sin ginecomastia relación E2/To (Christiansen P, et al N. JCEM 2003, Wikstrom A, Dunkel L et al. Ped Res 2006)

43 Desórdenes Asociados Trastornos cognitivos Enfermedades malignas Enfermedades autoinmunes Fertilidad Trastornos metabólicos Osteoporosis

44 Evaluación de Volúmenes Cerebrales Volúmenes SK Controles Test de T Cerebro total Ventricular total Lob Frontal Der (Sust. gris) (163.3) (172.8) 0.02 (0.08) Lob Frontal Izq (Sust gris) (160.9) 246 (172) 0.04 (0.03) Lob Temporal Der (Sust gris) (99.4) 234 (106.1) 0.04 (0.04) Lob Temporal Izq (Sust gris) (97.7) (104.6) 0.02 (0.02) Lob Parietal Der (Sust gris) (78.1) (86.3) NS (NS) Lob Parietal Izq (Sust Gris) 107 (75.2) (85.4) 0.03 (0.03) Hemisferio Cerebeloso Der Hemisferio Cerebeloso Izq

45 Trastornos Neurocognitivos Retardo en el lenguaje (Pediatrics 1988, 81:795) Dificultades para el aprendizaje (Child Dev 1982, 53:1182) Trastornos cognitivos en la vida adulta: Déficits de velocidad de procesamiento verbal (JCEM 2006) Ello puede producir alteraciones en la: Formación de conceptos Resolución de problemas Velocidad de respuesta Planificación

46 Los pacientes con SK tienen: Menor habilidad para percibir señales socioemocionales Mayor nivel de reactividad emocional Menor habilidad para identificar y verbalizar las emociones que experimentan Disfunción Social

47 S. de Klinefelter Biopsia testicular Adultos: Fibrosis / hialinización de túb. seminíferos, hiperplasia de Leydig A veces focos residuales de espermatogénesis (Wikstrom A, et al. JCEM 2004, Wikstrom A, et al. JCEM 2007)

48 S. de Klinefelter Fertilidad Habitualmente infértiles, < del 5% c/espermatozoides TESE con ICSI. > de 100 niños nacidos en SK no mosaicos TESE + Microdisección: > tasa de recuperación (70%) Histología testicular: único parámetro predictivo para hallar zoides Se publicaron pocos casos de limitados centros!!!

49 Cáncer de Mama Representa el 0.2 % de todos los cánceres en el hombre Entre 3 y 7.5 % de los hombres con Cáncer de Mama tienen cariotipo 47,XXY (Anticancer Res 1997, 17: 4293) En el SK habría 20 a 50 veces más riesgo de padecer cáncer de mama Edad: 70 años

50 Factores para Mayor Riesgo de Ca de Mama en Pacientes con SK Niveles medios de estradiol mayores que en la población de hombres normales Ratio Estradiol /Testo 7 veces mayor que el de hombres con cariotipo normal Presencia de dos cromosomas X

51 Incidencia de Cáncer en Klinefelter Incidencia global de cáncer es similar a la de la población general Mayor incidencia cáncer de mama - RR 19.2 (p <0.001) cáncer de pulmón - RR 1.4 (p <0.09) linfoma No-Hodgkin - RR 2.0 (NS) Menor incidencia Cáncer de próstata - RR 0.2 (p <0.003)

52 SK: Enfermedades Autoinmnes Habría mayor prevalencia de: Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoidea Sindrome de Sjogren Tiroiditis de Hashimoto No hay estudios poblacionales

53 Hipotálamo GnRH Hipófisis LH FSH Testículo Testost Estrad Inhibina

54 HIPOGONADISMO MASCULINO HIPOGONADISMO SECUNDARIO 4 Hipogonadismos hipogonadotróficos 4 Deficiencia aislada de gonadotrofinas 4 Sindrome de Kallmann 4 Panhipopituitarismo 4 Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria 4 Aracnoidocele, Quiste aracnoideo 4 Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune 4 S. de Prader-Willi 4 Pubertad retrasada 4 Andropausia

55 HH: Variabilidad sindrómica Presenta amplia variabilidad: Ø Clínica Ø Genética Ø Hormonal basal Ø Dinámica hormonal

56 Deficiencia aislada de gonadotrofinas - Habitualmente se debe a una deficiencia funcional de la secreción de GnRH - También puede deberse a mutaciones en el receptor de GnRH - Se expresa en forma aislada

57 Sindrome de Kallmann Trastorno del desarrollo embrionario que combina hipogonadismo hipogonadotrófico + anosmia o hiposmia Hipogonadismo Hipogonadotrófico: por déficit de GnRH, debido a la falta de la migración embrionaria de las neuronas que sintetizan el GnRH Déficit de olfación: por aplasia o hipoplasia de los bulbos olfatorios

58 HH: Imágenes Evalua cintillas y bulbo olfatorio frente a la sospecha de Sindrome de Kallmann DED

59 HIPOGONADISMO MASCULINO Elección del Tratamiento Depende de múltiples circunstancias a considerar: Talla Tipo de hipogonadismo Deseo de virilización y de paternidad Paciente púber o pospúber (Iniciar o recuperar espermatogénesis) Grado de deficiencia androgénica Patologías asociadas (mal descenso testicular, anomalías genitales, etc) Enfermedades coexistentes (hepáticas, renales, hemáticas, respiratorias, etc)

60 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO Alternativas para iniciar o recuperar la espermatogénesis Ø Gonadotrofinas HCG HMG ó FSH HCG + HMG ó FSH Ø GnRH pulsátil

61 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO N = 37 EDAD (X ± DE): 25.8 ± 8.4 años (17 a 49 años) - Idiopáticos N = 19 - Sind. de Kallmann N = 17 - Panhipopituitarismo N = 1 Div. Endocrinología, Hospital Durand

62 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO De 37 pacientes, 22 interesados en su fertilidad (actual o futura) - Grupo gonadotrofinas (N = 12): HMG 75 U, 3 veces/sem + HCG 2500 U, 2 veces/ sem - Grupo GnRH (N = 10) GnRH, 5 a 7 mcg s.c. c/90 min mediante bomba de infusión pulsátil

63 Bomba de Infusión Portátil de GnRH

64 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO N = 37 Espermograma en 28 pacientes 22 c/ azoospermia y 5 c/ oligospermia < 1 mill/ml INDUCCION DE ESPERMATOGENESIS EN 19 CASOS EMBARAZOS 8/19 (42,1%)