Fundamentos de la Genética en la Medicina Personalizada de Precisión

Transcripción

1 Fundamentos de la Genética en la Medicina Personalizada de Precisión Manuel Pérez-Alonso Universitat de València Medicina Personalizada de Precisión: de la teoría a la práctica

2 @MPAlonso

3 Docencia e investigación en Genética y Genómica en la Universitat de València

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5 Los genes y el genoma

6 Dos genomas en cada una de nuestras células

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8 El genoma es una biblioteca

9 GAATTCGCCGGTTAGGTTTTAGTATCAAGAAGAGAAGGAAATTTTGGACAGTGAATGGGC AATAAATGTGAGTAATATGGGAAATAAATGAATTTAAGAGGATTTGTTGTGATCGTTATT ATATGCGTGAAAGTCTTTAAATGCGTTTTTCCTTTTTCTTCACCATAAACCTTCTAGTTC ATATAGAGGGACCACGTCCCACATGTTCTCCAAAATGTACATTCGTTCTAACATTCAAAT TTCACGAGATTTCATTTAGGTTTAAATTGAGCTTAAATTGTTGTGTATATATAGTACTAG TGCAAGTTTGATCGGTTATTTTTCTTTACTAATTGACATACTTGTCGTTGTCGTAAAAAA CATGGATTGTTTATTTGTTTATATCAATTTGTTTGCACCAACCACCACAAGAAAATTAGT TTTGATCGGCCAGTTTAATACAAAGTCCACTTCATATGATACTTATTTCTTTCATAATTT GTTAGCCCCTCTGATTATTATTATGTACAACATCATTATTTTGCTTGAAAATATATATAT CCAAGAGTCTTTGGAAGTCCTTGTTCAAACATTGGCAATGGGTTCTAAAATGTAAGAGTT TCGACCTGAGATTTTCTCCGGGATGTATATCACATTATAGTTATGAATGTCTAATATATT GTATAAAAACATACTGATATAATAATAATAATAATTTTCTAATTATTTTATTTATTTTCC TGATGTCTCAAATCCAAGGTATCATTTGAAAACTACAATTTGACCTGCAAAATGAAAAAG CTCAAAGAAATCATGAAACAAGACAAGAAACCGAAACATATCAAAAGATTAAGATCAATG ACGCAAAAGATTCGCTATCGATGAAAGGAGCGAAACCATGAAGCAAGATAGGTTGTAGAT GAACTAGGAAAGGTTGAAGATGGACTAATTTTGTACTGGAAAAGGTGACGGTATAGACCT GTAAGCTTGAATTTCCTTAACAAGTAACCGAGCCGGTTTGGAGACAGTAGTGTGAAGCCT TGCATTTCTTTCTCTCCACAAAGTGTAAACAGCTGCTTGAAAAATAATTTTTTTGTTAAA TTAATATTAATTTTTTGAATATAATGTTAAATTAAATATATAAAAATAACGTTTTTACAA CTAGTGCATCGTGTTTTTGAAAATCGAATCTAAAAAGGCAGAATATATGAATTGAAACAC AACTCTATTTAAATTAATATATCATCCAAACGTTATGCTTTTGTTTCTCTCAAAAATAAA AGTTCTAAATTGCATGATACAAAACTTCTCTAAATTGCATGATACAGCTAGCCTATTACA ACATGAGAATACCAACTATATCAGTGTAGTCGTTTTGTTTTTACCTCTTTCGCTAAACTG ATTGCATCCAAGAATGAATTAACTTTTACTAGGCCAGAAGTGTAGCTAACATAGAAGAGG CCCATTATAAAACTCTTTAAAATCAAAATCTAAAACAGGCCCAGCCCATTCATAACAAAG CCCTAATATATCGAGTAAACCTAGCTCCACTCAAAACCTAACTATATAACCTTCACACAC ACTCATAACCTCTTCCTCATCCCCTTAAAAAACCCTAAGAGTAGAGACTCTCTCAATCCC GGCGGCGAAGATGAAGTACAACCCAAGAGTGACCTCTTCTCGCAGAAAGAACAGGAAGGC Página 1

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13 El tamaño del genoma humano millones de pb = 3,2 Gb genes, aprox

14 revistageneticamedica.com/2018/07/09/genes-genoma-humano/

15 Dogma Central expandido Feero et al (2010). Genomic Medicine, an updated primer. N Engl J Med 362:

16 Enfermedades genéticas y diagnóstico genético

17 Mutaciones en el genoma humano Feero et al (2010) Genomic Medicine, an updated primer N Engl J Med 362:

18 Mutaciones somáticas y mutaciones germinales

19 Dos tipos de herencia Herencia mendeliana simple: son enfermedades monogénicas (casi siempre enfermedades raras). Herencia compleja: son enfermedades multifactoriales (casi siempre enfermedades comunes, aunque algunas son enfermedades raras).

20 Herencia autosómica dominante (Ej. Neoplasia endocrina múltiple)

21 Herencia autosómica recesiva (Ej. Fibrosis quística)

22 Herencia recesiva ligada al X (Ej. Distrofia muscular de Duchenne)

23 Ejemplos de enfermedades genéticas Fibrosis quística Hemofilia Síndrome de Marfan Talasemia Poliquistosis renal Distrofia miotónica Retinitis pigmentosa Ataxias hereditarias Síndrome de Prader-Willi Cáncer de mama y ovario Osteogénesis imperfecta Distrofia muscular de Duchenne Enfermedad de Huntington Neurofibromatosis Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Fenilcetonuria Síndrome del X-frágil Acondroplasia Hemocromatosis Hipercolesterolemia familiar Neoplasia endocrina múltiple Enfermedad de Alzheimer

24 Cerca de enfermedades genéticas, de las cuales ya podemos diagnosticar unas (analizando genes individuales)

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26 Todo sobre nuestro genoma: OMIM omim.org/statistics/entry

27 Técnicas de diagnóstico genético

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29 Técnicas de secuenciación de ADN Secuenciación mediante el método de Sanger vs Secuenciación NGS Feero et al (2010) Genomic Medicine, an updated primer N Engl J Med 362:

30 Extracción y análisis del ADN (o ARN)

31 Acceso a las regiones relevantes del genoma mediante PCR

32 Comparación frente a las bases de datos de mutaciones

33 Interpretación biológica de los resultados Interpretación clínica Emisión de un informe de utilidad clínica Comunicación al médico Comunicación al paciente Toma de decisiones

34 Hacia la Medicina Genómica y Medicina Personalizada Del análisis de genes individuales al análisis del genoma completo

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36 Aplicaciones de la Medicina Genómica Genética Médica Comprensión de la enfermedad y desarrollo de nuevos fármacos Farmacogenómica y farmacogenética Genómica personal: tests genéticos directos al consumidor (!)

37 Farmacogenética y Farmacogenómica

38 CONCEPTOS BÁSICOS

39 Hacia una prescripción individualizada

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43 Wang et al (2011). N Engl J Med 364(12):

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45 Hacia los genomas personales

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47 Next Generation Sequencing - NGS Mc Pherson (2014). A defining decade in DNA Sequencing. Nature Methods. Octubre 2014

48 NEJM. Junio 2014

49 SECUENCIACIÓN DE EXOMAS (1) Biesecker et al (2014). Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing. NEJM. Junio.

50 SECUENCIACIÓN DE EXOMAS (2) Biesecker et al (2014). Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing. NEJM. Junio.

51 SECUENCIACIÓN DE EXOMAS (3) Biesecker et al (2014). Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing. NEJM. Junio.

52 EXOMA vs GENOMA COMPLETO Biesecker et al (2014). Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing. NEJM. Junio.

53 Biesecker et al (2014). Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing. NEJM. Junio.

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55 Qué test genético es el indicado en nuestro caso clínico? Xue et al (2014). Genetics in Medicine. Septiembre

56 Qué test genético es el indicado? Xue et al (2014). Genetics in Medicine. Septiembre

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58 Tendencias (1) Topol (2014). Individualized Medicine from prewomb to tomb. Cell. Marzo

59 Tendencias (2) Topol (2014). Individualized Medicine from prewomb to tomb. Cell. Marzo

60 Tendencias (3) Topol (2014). Individualized Medicine from prewomb to tomb. Cell. Marzo

61 El incierto futuro de la Genómica Personal Kalokairinou et al (2014). Science. Octubre

62 Genética y Genómica del cáncer (1) Rahman (2014). Realizing the promise of cancer predisposition genes. Nature. Enero 2014

63 Genética y Genómica del cáncer (2) Rahman (2014). Realizing the promise of cancer predisposition genes. Nature. Enero 2014

64 Instituto de Medicina Genómica

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67 El Instituto en cifras enfermedades genéticas genes test disponibles Portafolio en crecimiento constante muestras procesadas cada año Plantilla de 80 personas

68 Además del diagnóstico, los pacientes necesitan medicamentos Investigación traslacional

69 Con los genomas de referencia se acelera nuestra comprensión de los procesos fisiológicos y las alteraciones patológicas: dianas terapéuticas y desarrollo de tratamientos

70 VALENTIA BioPharma, un laboratorio biofarmacéutico del Parque Científico de la Universitat de València Creación de herramientas para la comprensión de las enfermedades genéticas humanas

71 Analizando la expresión de los genes

72 Analizando mutantes para comprender los fenómenos biológicos

73 Aislando los genes relevantes

74 Manipulando el genoma de insectos para comprender las enfermedades humanas

75 Mecanismo de patogénesis de la Distrofia miotónica

76 Industrializando los procesos

77 El resultado de Valentia BioPharma Una batería de compuestos, potencialmente terapéuticos, para combatir la distrofia muscular miotónica, una enfermedad genética rara (todos ellos en desarrollo preclínico)

78 Orphan Drug Designation A candidate molecule against Myotonic Dystrophy

79 Una nueva generación de fármacos basados en la intervención biológica a nivel del RNA 79

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81 Ensayos clínicos en marcha 81

82 Planteamiento de una terapia basada en el RNA < blockmir LNA mrna > 3 < mirna > antimir FANA 82

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84 Dónde seguir informados

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86 revistageneticamedica.com

87 revistageneticamedica.com/2018/08/22/ngs-lma/

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89 Desde 2014, publicando reseñas de artículos científicos Revista de referencia en Genética Médica y Genómica Más de noticias de actualidad y reseñas publicadas 110 números publicados hasta la fecha

90 Más de 500 autores han contribuido con reseñas de sus investigaciones Más de suscriptores visitas diarias a la página web seguidores en Facebook Cerca de seguidores en Twitter

91 Y seguimos creciendo: Desde marzo de 2017: Genética Médica Blog, para acercar la Genética Médica al público general Desde abril de 2017: Genética Médica y Genómica, para publicaciones científicas dentro del área de la biomedicina

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93 Gracias por vuestra atención! Manuel Pérez-Alonso Departamento de Genética Universitat de València