NUEVOS CONCEPTOS EN RELAJANTES MUSCULARES

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1 BIBLIOGRAFÍA DE CONSULTA NUEVOS CONCEPTOS EN RELAJANTES MUSCULARES CUARTO CURSO FARMACOLOGÍA A DISTANCIA Curso 2006 PAPD FAAAAR Dr. Miguel Paladino, En el presente documento primero desarrollaremos el concepto de enantinómeros. Luego desarrollaremos la farmacología de los relajantes musculares. Los nuevos relajantes serán expuestos con mayor extensión. Se discutirá la importancia del uso de la succinilcolina. ESTEREOISÓMEROS Por qué este tema? El estudio de los enantinómeros va adquiriendo una fuerza muy importante como forma de variar las propiedades farmacocinéticas. Por eso enfocamos este tema en el curso. Puede definirse isómeros como dos o más substancias con la misma fórmula molecular, o sea con el mismo número de diferentes tipos de átomos. Hay dos tipos de isomerismo: isomerismo estructural y estereoisomerismo. Los isómeros estructurales tienen una diferente estructura química, debido a que sus átomos no están unidos uno al otro de la misma manera. 1

2 En cambio los estereoisómeros tienen la misma estructura química, pero una configuración diferente, de modo que sus átomos o grupos de átomos, ocupan una diferente posición en el espacio. Varias drogas usadas en anestesia son isómeros estructurales o estereoisómeros (anestésicos inhalatorios, antiinflamatorios, anestésicos locales, ketamina y otros). Muchas estructuras químicas de drogas son imágenes especulares de otras y se denominan isómeros (R)- y (S) - (del latín rectus y sinister). Se denominan también enantiómeros o substancias de forma opuesta. En general los enantiómeros tienen propiedades físicas y químicas idénticas, o la mayor diferencia física entre ellos puede ser su capacidad de rotar la luz polarizada en direcciones opuestas, por lo que se llaman también isómeros ópticos. Las aminas cuaternarias, como el atracurio, constituyen un ejemplo más complejo de estereoisomerismo que las otras drogas, debido a la existencia de cuatro centros isoméricos en C(1) y en N(2) en las dos unidades tetrahidropapaverina (Figura 1). Un centro isomérico se forma cuando un átomo de carbono o nitrógeno cuaternario está unido a otros cuatro átomos. Aunque la estructura del atracurio permite la posibilidad de 16 teóricos estereoisómeros, en la práctica el número de isómeros se reduce a 10, debido a la simetría interna de la droga, 8 de los cuales son enantiómeros. Cada isómero puede ser clasificado de acuerdo a su configuración a nivel de los dos átomos de carbono en (R)- o (S), y de acuerdo a su configuración relativa en los dos enlaces carbono-nitrógeno en cis y trans. R designa la estereoquímica absoluta de los anillos tetrahidropapaverina y cis representa la geometría relativa del voluminoso grupo dimetoxi y 2 alquiésteres en C(1) y N(2) respectivamente. Un compuesto formado por dos o más enantiómeros constituye una mezcla racémica o racemato. 2

3 Figura 1:Estructura química del besilato de cisatracurio con sus 4 centros isoméricos. ATRACURIO El atracurio es una mezcla racémica de 10 estereoisómeros: 3 cis-cis, 4 cis-trans y 3 trans-trans. De éstos, 6 se han ensayado como bloqueadores neuromusculares, pues los otros 4 son de síntesis muy difícil. Los isómeros con vidas medias muy cortas contribuyen solo transitoriamente con el bloqueo neuromuscular pero producen una mayor carga de metabolitos; los isómeros con vidas medias más largas le quitan al atracurio una de sus características más atractivas, que es su duración intermedia. 89Los 6 isómeros del atracurio estudiados varían su tiempo de inicio y su duración de acción en forma inversamente proporcional a la potencia del bloqueo. Se ha seleccionado finalmente un isómero, el 1R cis-1 R cis, el único de los 6 que no libera histamina y que constituye normalmente el 15% de la mezcla racémica de atracurio, obteniéndose una droga más predecible desde el punto de vista farmacodinámico, el besilato de cisatracurio (Nimbex â ) (Figura 1). Besilato es un nombre acortado, derivado de su nombre químico completo: dibenzensulfato. 3

4 RAPACURONIO El Rapacuronio fue introducido para su uso en clínica en 1998, y constituye una novedad en relajantes musculares. Química FIGURA 2. Las modificaciones en el grupo éster 17 y en la estructura cicloamino de los sustituyentes del esqueleto androstano del Vecuronio, llevó a la síntesis del Rocuronio (16-N-alil, 17 β propionato análogo del Vecuronio). FIGURA 2. Se diferencia del Vecuronio y del Rocuronio por su muy alto clearance plasmático y menor tiempo medio de estadía en el receptor. En plasma se detecta el metabolito 3-OH que posee actividad relajante muscular. Su principal característica es que al ser antagonizado con Neostigmina a los dos minutos de administrado, la duración de su efecto es aproximadamente de 10 a 20 minutos. Su potencia farmacológica es baja. Esta característica le confiere la mayor parte de sus propiedades diferenciales con el resto de los relajantes antidespolarizantes, salvo el Rocuronio. 4

5 FIGURA 3. Anillo común el androstano de los relajantes aminoesteroides Fórmulas Estructurales del Rocuronio y Rapacuronio R 2 R 3 R 16 R 17 Pancuronio N-metilpiperidino acetil N-metilpiperidino acetil Vecuronio piperidino acetil N-metilpiperidino acetil Rocuronio morfolino hidroxi N-alilpirrolidino acetil Rapacuronio piperidino acetil N-alilpiperidino propionil Farmacodinamia Los RMND de menor potencia, (los que necesitan mayor número de moléculas para producir un efecto similar a otro) tendrán un comienzo de acción más rápido que los de mayor potencia. Para determinar la velocidad de comienzo y la duración de la acción clínica de los relajantes los factores fundamentales a tener en cuenta son: La perfusión de la unión neuromuscular, y por lo tanto la difusión desde del compartimento central (plasma) a la hendidura sináptica donde está el receptor. La velocidad de asociación del compuesto con el receptor. La unión con receptores inespecíficos. El primer punto depende fundamentalmente de variables hemodinámicas del paciente 5

6 como gasto cardíaco, presión de perfusión del músculo, resistencias periféricas etc. Con respecto al segundo y tercer punto, vemos que, rápidas velocidades de comienzo dependen de rápidas velocidades de asociación con el receptor y de la incapacidad de unirse a receptores inespecíficos. Por otra parte, para que se produzca bloqueo neuromuscular se necesita que un gran número de receptores se encuentre ocupado por moléculas de relajante, por lo tanto teóricamente, cuanto mayor sea el número de moléculas administradas o menor sea su volumen de distribución, más rápido resultará el comienzo de acción La DE 90 del Rapacuronio se ha establecido en 1.15 mg/kg, siendo la dosis utilizada normalmente en clínica 1.3 x DE 90 (1.5 mg/kg.). Otra característica de la droga es que el comienzo de acción, es más rápido en musculatura laringea que en musculatura periférica; 52 versus 62 segundos, la intensidad del bloqueo es menor en laringe que en la musculatura periférica (86 vs 97%), siendo la duración del efecto menor en la región laringea que en periférica (3.7 vs 10.2 minutos) 7 Se ha postulado que su capacidad para inhibir los canales de calcio voltaje dependiente permite una vasodilatación, con aumento de flujo sanguíneo arterial al músculo y aumento en la velocidad en la tasa de equilibrio entre plasma y biofase, que puede explicar el rápido comienzo del efecto que produce, sobre todo en los músculos cortos como los laríngeos. Farmacocinética Tiene el aclaramiento mayor de todos los relajantes musculares (8.45 ml/kg/min). Con un alto valor de ke0, lo que le permite un rápido equilibrio entre plasma y biofase, con una t 1/2 de distribución rápida, extraordinariamente corta que permite un comienzo de acción similar a la Succinilcolina. Se excreta por riñón en cantidades aproximadas al 17%, el resto lo hace por bilis y por metabolización. Su metabolito activo 3-OH, se acumula. El uso de Rapacuronio por un tiempo de más de una hora, puede ser causante de prolongación de su efecto. Dosificación, formas de administración: La dosis de 1.5 mg/kg. en adultos jóvenes proporciona condiciones de intubación similares en el mismo tiempo que la Succinilcolina y el Rocuronio. La duración del efecto varía según la dosis utilizada y el tipo de fármacos que se utilicen 6

7 durante la anestesia, pero en general es de 10 a 20 minutos, y sus efectos pueden ser antagonizados con Neostigmina a los dos minutos de administrado, revirtiendo su efecto en 5 minutos. Tabla Nº 1 Comparaciones de tiempos entre relajantes Succinilcolina Rocuronio Rapacuronio O CCis-Atracurio Tiempo latencia (segundos) Comienzo acción (segundos) Duración 25% (min) Espontánea Tiempo hasta T1=90% (min) Tiempo hasta TOF >70 % (min) 23.0 (5.4) 25.8 (6.2) 21 (12) 205 (11) 60.4 (22.4) 78.9 (36.9) 65 (9) 340 (35) 8.0 (2.5) 23.5 (7.5) 18.5 (3) 52 (11) 10.6 (3.3) 13.4 (4.!) 10.8 (3.5) 12.6 (4.1) (6.2) 11.6 (1.4) 14.1 ( 6.3) Se ha sugerido su uso como alternativa de la Succinilcolina para la intubación traqueal y en intervenciones de corta duración. Las experiencias que existen en cirugías mas prolongadas lo desaconsejan al observarse acumulación por presencia del metabolito 3- OH. Con dosis de mantenimiento de 0.55 mg/kg con intervalos entre dosis de 7.3 a 8.5 minutos o en infusión continua a dosis de 3.4 mg/kg/h durante 60 minutos, se ha demostrado acumulación del metabolito y prolongación de su efecto, por ser este metabolito un relajante muscular de efecto más prolongado. Tabla N 2 Comparación de datos farmacocinéticos ROCURONIO RAPACURONIO Vd ss (l/kg)

8 Cl (ml/kg/min) t 1/2 x (min) DE 90 (mg/kg) k eθ (min -1 ) t 1/2 k e0 (min) Uso Clínico Condiciones de intubación Los estudios realizados para determinar las condiciones de intubación que brinda el Rapacuronio, están comparados en su mayoría, y como era de esperar, con la Succinilcolina. En un estudio reciente se evaluaron condiciones de intubación en 335 pacientes adultos, la mitad de ellos recibieron Succinilcolina 1.0 mg/kg y la otra mitad recibieron Rapacuronio 1.5 mg/kg. Los resultados demostraron que con Rapacuronio las condiciones de intubación fueron buenas o excelentes en el 89.4% de los pacientes estudiados, mientras que en el grupo de la Succinilcolina, las mismas condiciones se observaron en el 97.4%, siendo ésta una diferencia significativa. Una de las características farmacodinámicas más importantes es la fácil antagonización del Rapacuronio, con anticolinesterásicos como la Neostigmina, permitiendo acortar sensiblemente el tiempo de duración de su efecto si las circunstancias así lo requieren. La Neostigmina como dijimos antes puede revertir el efecto del Rapacuronio a los dos minutos de haber sido inyectado. En aproximadamente 5 minutos el paciente recupera su tono muscular que le permite ventilar adecuadamente, si no existen otros factores de depresión respiratoria. Tabla n 3 COMPARACIÓN DE TIEMPOS DE ACCIÓN TIEMPOS DE ACCIÓN SUCCINILCOLINA (RAPACURONIO) Tiempo latencia (s) 23.0 (5.4) 21 (12) Comienzo acción (s) 60.4 (22.4) 65 (9) 8

9 Duración 25% (min) 8.0 (2.5) 18.5 (3) Espontánea Reversión con (min) (0.6) Neostigmina, Tiempo hasta T1=90% (min) 10.6 (3.3) 10.8 (3.5) Tiempo hasta TOF >70 % (min) (1.4) Se han descripto broncoespasmos con el uso de la droga. No está claro en los trabajos las circunstancias de los mismos. En uno de ellos no se lo relaciona con aumentos en la liberación de histamina. Sería conveniente contar con más información sobre este punto en el futuro. Liberación de histamina Kahwaji, de Nueva York, describe en su serie de 118 pacientes, dos pacientes ancianos que desarrollaron con una dosis de 2 mg/kg un cuadro compatible con liberación de histamina con eritema de cara y brazos, taquicardia y broncoespasmo. Levy et al, publicaron que si bien la liberación de histamina puede ser mayor de 1 ng/ml en plasma, no encontraron correlación entre los niveles de histamina y los efectos hemodinámicos. Incluso comenta que en algunos pacientes ha tenido broncoespasmos sin incremento de los niveles de histamina. En síntesis, el Rapacuronio se caracteriza por un comienzo de acción rápido, escasa potencia, pocos efectos colaterales de importancia a nivel cardiovascular y liberación de histamina. Se presenta como una alternativa más dentro del espectro de los relajantes musculares. Debemos esperar nuevos trabajos con un número mayor de pacientes para sacar conclusiones definitivas, pero constituye una alternativa importante para ir conociéndola antes de su lanzamiento comercial. Este comentario lo escribimos hace 2 años. En marzo de este año la FDA retiró del mercado de EE. UU. por cinco muertes por broncoconstricción. Esto resalta la necesidad de tener precauciones con los nuevos fármacos, 9

10 pues los estudios previos pueden involucrar cuanto mucho a 2000 personas. Cuando entra en el mercado y se usa masivamente hay efectos adversos que aumentan, aún en distintas poblaciones por razones genéticas. ROCURONIO Introducción El bromuro de rocuronio es un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, relacionado con el vecuronio y el pancuronio, que ha demostrado ser fácilmente reversible, con una duración de acción similar al vecuronio, pero un tiempo de inicio de acción significativamente más corto que el resto de lo relajantes musculares de duración intermedia. Sintéticamente podemos caracterizar al Rocuronio como un relajante muscular no despolarizante, de tiempo de inicio más corto de todos los disponibles en clínica en la actualidad. El máximo bloqueo después de la administración endovenosa de una dosis de intubación ocurre en promedio a los 90 segundos, separándolo sólo 30 segundos de la succinilcolina. El rocuronio es un relajante muscular de amplio margen de seguridad que puede ser usada en el caso diario, con la excepción de los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad y en pacientes con patología hepática severa. No está contraindicado en pacientes con patología renal, aunque se recomienda adecuar la dosis y monitorizar la relajación. Dependiendo de su costo, el rocuronio está destinado a reemplazar a otros bloqueadores neuromusculares de duración intermedia. Puede ser almacenado hasta dos años a temperaturas de entre 2 y 8 C. El efecto vagolítico derivado del bloqueo muscarínico, tan evidente en el pancuronio, fue eliminado casi completamente en el vecuronio por la eliminación del grupo metilo cuaternario de la posición 2. La isotonicidad de la solución se obtiene con cloruro de sodio y un ph de 4, al añadir ácido acético o hidróxido de sodio. Este ph relativamente bajo es probablemente responsable de la aparición de dolor durante la inyección, que aparece en el 50 a 80% de los casos en que se administra rocuronio en pacientes conscientes, incluso cuando se 10

11 usa como priming o precurarización en dosis subparalizantes. En el 12 % el dolor se describe como severo, dura 10 a 20 segundos y es mucho menos frecuente en una segunda inyección. Se observó que el tiempo de inicio de acción de los relajantes menos potentes era menor que el de las drogas más potentes. Este hecho llevó a la modificación de la estructura química de los relajantes del grupo esteroidal, llegándose a la síntesis del rocuronio, un relajante de muy baja potencia, corto tiempo de inicio de acción y mayor liposolubilidad. La unión a proteínas parece tener menor importancia, pues hay sólo pequeñas diferencias en unión a proteínas entre los diferentes derivados, sin embargo el sorprendentemente rápido inicio de acción del rocuronio puede en parte ser el resultado de su relativamente alta fracción libre en el plasma. Farmacocinética La farmacocinética del rocuronio en adultos se ajusta en algunos casos a un modelo tri - compartimental, con una vida media de eliminación corta (70 a 100 minutos) y un compartimento central más pequeño que el volumen plasmático. Sin embargo, la mayoría de los pacientes se ajusta a un modelo bi -compartimental. Las variables farmacocinéticas del rocuronio y el vecuronio son similares, con la excepción del volumen de distribución. El menor volumen de distribución del rocuronio puede ser producto de su diferente liposolubilidad. La farmacocinética del rocuronio es independiente de la técnica anestésica utilizada. Sin embargo el isofluorano produce un pequeño alargamiento de la duración clínica, pero esta potenciación se explica probablemente por un aumento de la sensibilidad de la unión neuromuscular al rocuronio en presencia de isofluorano y no tiene una explicación farmacocinética. Las variaciones del agua corporal total hacen que la edad tenga consecuencias relevantes en la farmacocinética. En recién nacidos y lactantes el volumen de distribución está aumentado y el clearence plasmático disminuido o no modificado, resultando una vida media de eliminación y tiempo medio de residencia más largos. 11

12 En los pacientes añosos el volumen de distribución está inalterado o levemente disminuido, resultando una vida media de eliminación igual o un poco más larga que la del adulto sano. Clínicamente se produce una prolongación de la duración de aproximadamente un 30%, dependiendo de la dosis administrada. En seres humanos, sólo un 17 a 18% del rocuronio administrado es encontrado en la orina a las 24 horas,. Al igual que el vecuronio, es excretado principalmente por el hígado. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en humanos hasta la fecha, a pesar de una gran variabilidad individual, sugieren un importante papel del riñón en la eliminación de la droga de alrededor de un 30%. El clearence puede estar disminuido en la insuficiencia hepática, especialmente si la lesión es severa, lo que puede producir un aumento del tiempo de inicio y de la duración de acción. Bloqueo Neuromuscular Características y Potencia del Bloqueo Igual que el vecuronio, el rocuronio es un bloqueador no despolarizante con un efecto especialmente postsináptico y un alto grado de selectividad para los receptores de la placa neuromuscular. La parálisis muscular es producida por un antagonismo competitivo de los receptores colinérgicos nicotínicos. Su actividad relajante finaliza por disociación gradual del receptor, desplazando el equilibrio agonista /antagonista en favor de la acetilcolina, según la gradiente de concentración. Su acción es fácilmente revertida por los anticolinesterásicos. La potencia del rocuronio es de este modo la menor de los bloqueadores no despolarizantes disponibles, con la excepción de la d-tubocurarina: 7 veces menor que el vecuronio, 5 veces menor que el cisatracurio 5 veces menor que el pancuronio y 3 veces menor que el mivacurio. Las dosis de 0,3 mg/kg para la DE 95 es la más aceptada. La curva dosis respuesta está desplazada hacia la izquierda en las mujeres, de modo que 12

13 requieren un 30% menos de droga para producir el mismo grado de bloqueo. Esto conduce a un aumento de los tiempos de duración en mujeres respecto a hombres, lo que sugiere que las dosis rutinarias de rocuronio pueden tener que reducirse en las mujeres. Inicio de Acción El inicio de acción de un relajante muscular, se define como el tiempo transcurrido entre el final de su administración endovenosa, y la obtención de la máxima depresión de la respuesta al estímulo único. Puede estar influenciado por la potencia, la dosis, el débito cardíaco y el flujo sanguíneo muscular. Los dos últimos factores pueden variar con la edad. Lo habitual es medir el tiempo de inicio de acción con la dosis de intubación. El tiempo de inicio de acción de 0.6 mg/kg de rocuronio, es menor que el de todos los relajantes musculares no despolarizantes, siendo de alrededor de 1,5 minutos, es decir 1 minuto menos que los otros relajantes de duración intermedia (con excepción del cisatracurio), y 3 minutos menos que los de larga duración. El tiempo de inicio más corto del rocuronio, se caracteriza por una disminución rápida inicial del estímulo único de un 80 a 85%, seguida por una disminución más lenta subsecuente del 15 a 20% restante, lo que puede tener varias explicaciones: - La baja potencia de la droga hace necesaria una mayor carga molecular, que resulta en un aumento de la gradiente de concentración inicial. - El agente produce una inhibición simultánea y más pronunciada de los colinoceptores nicotínicos presinápticos en forma muy precoz. - Factores farmacocinéticos relacionados con la velocidad de distribución de la droga. Sin embargo hay bastantes evidencias de que no es la baja potencia del rocuronio la única causa de su corto inicio de acción, la hipótesis del efecto presináptico, que es mayor con el rocuronio que con todos los otros relajantes no despolarizantes, es también 13

14 una hipótesis probable y no excluyente. Algunos autores han demostrado que el rocuronio no es efectivo como priming de sí mismo. Secuencia muscular de parálisis Meistelman demostró que el inicio y la duración de acción del bloqueo son significativamente menores en la laringe que en el aductor del pulgar, aunque el bloqueo máximo es menos intenso en las cuerdas vocales. El bloqueo máximo es de 77% en las cuerdas vocales y 98% en el aductor del pulgar La recuperación es más rápida en la laringe que en el aductor del pulgar. Estas características sin embargo, no son específicas del rocuronio, y ya se habían descrito para el vecuronio, el atracurio y la succinilcolina. Así, pueden obtenerse buenas condiciones de intubación con rocuronio antes de estar completamente paralizado el aductor del pulgar, puesto que la parálisis de las cuerdas vocales precede a la del aductor del pulgar. Por el contrario, el aductor del pulgar puede estar completamente paralizado con una dosis insuficiente para producir parálisis total en los músculos de la laringe. El inicio de acción más corto en los músculos laríngeos puede ser explicado farmacocinéticamente: la vida media Keo es significativamente más corta en los músculos aductores de la laringe (2,7 minutos) que en el aductor del pulgar (4,4 minutos). Un estudio posterior, comparó el efecto de la succinilcolina y distintas dosis de rocuronio a nivel laríngeo y del aductor del pulgar. Demostró lo mismo que Meistelman con dosis bajas de rocuronio (0,4 mg/kg), pero con dosis mayores (0,8 y 1,2 mg/kg), los dos grupos musculares se bloquean al mismo tiempo. La succinilcolina en cambio, en dosis de intubación, relaja significativamente antes la musculatura laríngea que el aductor del pulgar. Como consecuencia, el tiempo de inicio de acción del rocuronio en dosis mayores a 0,8 mg/kg es similar a la succinilcolina en el aductor del pulgar, pero significativamente más lento si se compara con el tiempo de inicio de la succinilcolina en los aductores laríngeos. Por otra parte, la dosis necesaria para bloquear el diafragma es 1,5 a 2 veces mayor que la dosis necesaria para producir el mismo bloqueo en el aductor del pulgar. La dosis 2 14

15 DE 95 es suficiente para bloquear los músculos de la laringe, del aductor del pulgar y del diafragma. El diafragma es entonces más resistente que el aductor del pulgar al rocuronio. Duración de Acción La duración clínica de un relajante muscular se define como el tiempo transcurrido entre el final de su administración endovenosa y la recuperación del 25% de la altura de la respuesta al estímulo único. La duración total en cambio, mide el tiempo transcurrido hasta la recuperación del 70% de la relación T4/T1 del tren de cuatro estímulos, que se correlaciona con índices clínicos de recuperación. La duración clínica del rocuronio es proporcional a la dosis administrada y es similar a la de los relajantes de duración intermedia: 30 a 40 minutos bajo anestesia balanceada. La administración de succinilcolina previa, disminuye el tiempo de inicio de acción y aumenta significativamente la duración del bloqueo producido por rocuronio Recuperación Espontánea y Reversión Farmacológica La recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular producido por rocuronio es relativamente rápida y predecible, ocupando el espectro de relajantes de duración intermedia conjuntamente con el vecuronio, el atracurio y el cisatracurio. El grado de recuperación de un relajante muscular se mide especialmente a través del índice de recuperación 25%-75%, que se define como el tiempo transcurrido entre la recuperación de la respuesta al estímulo único al 25% y al 75% del control. Con dosis de intubación de 0,6 mg/kg, el índice de recuperación 25-75% del rocuronio es de 12 a 14 minutos. La reversión con rocuronio ocurre en forma tan rápida como con vecuronio y atracurio, de modo que con 0,04 mg/kg de neostigmina, administrada a una recuperación 25%, se obtiene con las tres drogas una recuperación T4/T1 de 0,8 a los 6 minutos, lo que se logra con pancuronio sólo después de 15 minutos. 15

16 PIPECURONIO Se trata de un análogo del Pancuronio con el nitrógeno cuaternario situado en el nitrógeno más remoto de los grupos piperazino. Las modificaciones estructurales del pipecuronio mejoraron su especificidad, dejando su efecto neuromuscular intacto, pero reduciendo los efectos nicotínicos secundarios sobre el vago cardíaco. Tiene una potencia 6 veces la del rocuronium, igual a la del Vecuronio y un 20% mayor que el pancuronio, con aproximadamente la misma duración de acción, aunque para ser más preciso, puesto que el Pancuronio es la droga más comparada con el pipecuronio, éste es 1,36 veces más potente Desde el punto de vista farmacocinético el pipecuronio tiene un volumen de distribución en equilibrio mayor que el pancuronio: 309+_103 vs. 199±54 mg/kg, y un mayor clearence plasmático: 2,4±0,6 vs. 1,5±0,4 ml/kg. Min., a pesar de lo cual tienen una duración similar. Estudios in vitro demuestran que el pipecuronio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa plasmática humana. Esta inhibición puede ser clínicamente relevante. En una mayor proporción (64%), es eliminado en forma inalterada por el riñón, y sólo en una pequeña proporción (12%) por la bilis. El 56% de la droga es recuperada en la orina a las 24 horas de administrada, y la cuarta parte de ésta (12%), corresponde al metabolito 3-desacetil pipecuronio, cuya actividad aún es desconocida. En pacientes con insuficiencia renal se ha demostrado prolongación del bloqueo. La insuficiencia hepática no altera la farmacocinética ni la farmacodinámica de la droga, aunque el tiempo de inicio se prolonga. La dosis DE95 es de 0,05 mg/kg y la dosis de intubación de 0,1 mg/kg, lo que brinda un tiempo de inicio de 3,5 minutos, una duración clínica de 2 horas y una duración total de 3 horas pero en todo caso, con una gran variabilidad. El índice de recuperación es de 44,5 minutos, cerca de 3 veces el de los bloqueadores de duración intermedia. Se obtiene una reversión adecuada con neostigmina a los 10 minutos, si el antagonismo se hace con una recuperación de un 25% Las dosis de mantención deben ser un cuarto a un sexto de la dosis de intubación, dependiendo del halogenado usado, lo que prolonga la relajación por 60 a 70 minutos. Lo más notable del pipecuronio es su gran estabilidad hemodinámica: dosis de hasta 3 DE95 demuestran que aún está exento de todo efecto cardiovascular. Todos los trabajos que estudian la respuesta cardiovascular del pipecuronio, destacan su 16

17 estabilidad circulatoria, en particular la ausencia de efectos vagolíticos, y la ausencia de fenómenos asociados a la liberación de histamina. Se ha descrito igual que con el vecuronio, episodios de bradicardia asociados a altas dosis de fentanilo, especialmente al comienzo de la anestesia, cuando los niveles de fentanilo son más altos. En los niños la DE95 de pipecuronio va disminuyendo con la edad: así, en el grupo de 3-6 años es de 0,049 mg/kg, en el de 1 año a tres años mg/kg, en el de 6 meses a 1 año y en el de 3 a 6 meses 0,33 mg/kg. La duración clínica es significativamente menor en los menores de 1 año, en tanto el índice de recuperación es similar. En términos generales, se trata entonces de un relajante no depolarizante con un perfil farmacológico clínico muy similar al del pancuronio, pero sin sus efectos vagolíticos. CISATRACURIO Se trata de un relajante muscular potente y con gran margen de seguridad desde el punto de vista cardiovascular y metabólico. Su comportamiento desde el punto de vista cardiovascular, lo hace compartir con el vecuronio la cualidad de relajante muscular adecuado desde este punto de vista. El alto grado de metabolización de la droga, independiente de la función hepática y renal, la hace una de los bloqueadores de elección en pacientes con insuficiencia hepática o renal. El atracurio tiene dos desventajas teóricas Liberación de histamina en dosis 2 a 3 DE 95, lo que limita su administración rápida en bolo y su uso en dosis mayores. Producción de concentraciones potencialmente peligrosas del metabolito laudanosino, que limitaría teóricamente su uso en infusión durante períodos largos, como se hace habitualmente en las Unidades de Cuidados Intensivos. Estas dos desventajas han sido abolidas o disminuidas al máximo con el cisatracurio. El hecho de que la droga sea más potente que el atracurio, hace que el efecto liberador de histamina no ocurra hasta en dosis 8 DE 95 o mayores, no utilizadas en clínica. 17

18 Inicio de Acción Como los otros bloqueadores neuromusculares, el tiempo de inicio de acción del cisatracurio es dependiente de la dosis, variando desde 5 minutos con dosis de 0,1 mg/kg (2 DE 95 ), hasta 2 minutos con dosis de 0,4 mg/kg (8 DE 95 ). La dosis 2 DE 95 se ha usado tradicionalmente como dosis de intubación de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes y como dosis de comparación de los tiempos de inicio. Con 2 DE 95 de cisatracurio, los tiempos de inicio obtenidos varían entre 4,6 y 5,8 minutos en las diferentes publicaciones en que se ha usado anestesia general sin agentes halogenado,. A dosis equivalentes de 2 DE 95, el tiempo de inicio del cisatracurio es entonces 2 minutos más largo que su droga de origen, el atracurio, siendo ésta probablemente la única diferencia significativa del comportamiento farmacodinámico de estos dos relajantes. El tiempo de inicio y el bloqueo máximo del cisatracurio, no son afectados ni por la velocidad de inyección (20 a 30 vs. 5 a 10 segundos), o del agente inductor utilizado (pentotal vs. propofol). En las publicaciones en que se ha usado isofluorano como agente inhalatorio de mantención, se ha demostrado un acortamiento del tiempo de inicio de alrededor 1,5 minutos con relación a aquéllas en que se ha usado pentotal o propofol/n 2 O/O 2, pero el cisatracurio ha sido administrado después de 15 minutos de comenzada la inducción con halogenado, lo que no reproduce la secuencia clínica habitual. Lo que hace atractivo al cisatracurio no es su inicio de acción, pues en ese aspecto nunca va a poder competir con drogas como el rocuronio o la succinilcolina, sino sus características metabólicas, que hacen que su eliminación sea órgano-independiente, asociada a una ausencia total de efectos hemodinámicos. Características y Potencia del Bloqueo. El cisatracurio se une a los receptores colinérgicos de la placa motora para antagonizar la 18

19 acción de la acetilcolina, produciendo así un bloqueo competitivo de la transmisión neuromuscular. La acción del cisatracurio es rápidamente revertida por agentes anticolinesterásicos Farmacocinética La farmacocinética del cisatracurio como era de esperarse, es independiente de la dosis entre 0,1 y 0,4 mg/kg (2 y 8 DE 95 ), debido a su grado de metabolización en base a la degradación de Hofmann, un proceso químico dependiente del ph y la temperatura. El cisatracurio es eliminado del organismo a una velocidad de 4,6 a 5,7 ml/min/kg. La magnitud de la variación interpaciente del clearence de cisatracurio se estima en un 16%. Los valores de vida media de eliminación en adultos sanos, son similares a los valores de vida media de eliminación in vitro en plasma humano: una media de 29 minutos, con variaciones entre 22 y 33 minutos. En los compuestos que se eliminan predominantemente por el riñón y el hígado, el clearence y el volumen de distribución en equilibro son parámetros independientes: la vida media de eliminación es directamente proporcional al segundo e inversamente proporcional al primero. El cisatracurio en cambio, tiene una relación directa con ambos parámetros: en este caso la vida media de eliminación es relativamente estable y una variable independiente. Esto se debe a la degradación de Hofmann, que es una forma de eliminación independiente de la función de los órganos, y que puede ocurrir en el plasma y los tejidos. El índice de recuperación 25%-75% se prolonga significativamente usando desfluorano y sevofluorano, y no se modifica significativamente con el isofluorano. Esto último probablemente ocurre porque el equilibrio entre las concentraciones de anestésico en el músculo y las concentraciones de fin de espiración son más rápidas para el desfluorano y el sevofluorano que para el isofluorano. La succinilcolina administrada antes de algunos bloqueadores no despolarizantes, produce una prolongación del bloqueo neuromuscular. En el caso del cisatracurio, el inicio de acción es 2 minutos más rápido después de una recuperación del 90% del bloqueo por succinilcolina, pero el bloqueo máximo y los tiempos de recuperación no son afectados 19

20 por la succinilcolina como ocurre con los otros bloqueadores despolarizantes. Con relación a la interacción de cisatracurio con otros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, se ha estudiado el efecto del cisatracurio sobre la recuperación del mivacurio en niños, demostrándose que la duración del mivacurio se prolonga un 200% si es precedida por cisatracurio o por atracurio. Duración de Acción La duración clínica del cisatracurio después de la administración de 2 DE 95 en estudios hechos en adultos sanos anestesiados con barbitúricos o propofol/n 2 O/O 2, varía entre 33 a 45 minutos, es decir una duración similar a dosis equivalentes de atracurio,. Al usar cisatracurio en dosis de 0,15 mg/kg (3 DE 95 ), recomendadas por algunos autores como dosis de intubación, la duración clínica aumenta a 52 a 55 minutos,. La duplicación de la dosis del cisatracurio de 2 a 4 DE 95, aumenta la duración entre 16 y 23 minutos, lo que concuerda con los datos obtenidos con atracurio, y diferencia a este grupo de relajantes de los aminoesteroides, en que la duplicación de la dosis prácticamente duplica el tiempo de duración. La base de esta diferencia es la metabolización por degradación de Hofmann y la ausencia de metabolitos clínicamente activos. Recuperación Espontánea y Reversión Farmacológica El índice de recuperación 25%-75% de una dosis de 0,1 mg/kg de cisatracurio (2 DE 95 ), fluctúa entre 8 y 13 minutos en adultos sanos anestesiados sin halogenados,,. La velocidad de recuperación del cisatracurio es independiente de la dosis administrada, una vez que la recuperación comienza, e incluso es independiente de si el relajante es administrado en bolo o en infusión La recuperación del bloqueo neuromuscular con cisatracurio no es afectada por un bloqueo previo con succinilcolina, por lo que no hay que hacer ajustes especiales a la dosis de cisatracurio en pacientes que han sido intubados con succinilcolina. 20

21 Reacciones Anafilácticas o Anafilactoídeas La incidencia de reacciones anafilácticas o anafilactoídeas durante la anestesia general es de alrededor de 1 en a 1 en , siendo los relajantes musculares responsables del 59 a 70% de los casos. Se ha reportado reacciones anafilácticas con todos los bloqueadores neuromusculares, en orden decreciente para la succinilcolina (43%), vecuronio (37%), atracurio (15%) y pancuronio (13%). Sin embargo por su reciente incorporación en clínica, se ha reportado un solo caso de reacción anafiláctica por cisatracurio en la literatura, en un paciente sin exposición previa a otros relajantes musculares. Debe tenerse presente que por ser los relajantes musculares poseedores de un nitrógeno cuaternario, es las de reacciones cruzadas son frecuentes: el 84% de pacientes con hipersensibilidad a un relajante, son igualmente alérgicos a uno o dos relajantes que nunca han recibido, y el 10% son alérgicos a todos. No se ha determinado el porcentaje de reacciones cruzadas del cisatracurio con el atracurio. BIBLIOGRAFÍA: 1. Alvarez Gómez JA, Brugger Auban AJ. Modelo farmacocinético / farmacodinámico. Aplicación clínica al estudio comparativo del Rocuronio y del Vecuronio. En: Relajantes musculares en anestesia y terapia intensiva. Alvarez Gómez JA y González Miranda F Eds. Ed. Ela. Madrid 1996: Alvarez Gómez JA, Estellés MªE, Fabregat J, Perez F, Brugger AJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium bromide in adult patients. Eur J Anaesth 1994;11(9): Bacigalup O, Pozo P,. Moggi L. Uso de bloqueantes neuromusculares y su monitoreo en pediatría. Rev. Argent. Anest, 1997; 55: 3: Bevan DR. Neuromuscular relxants. Editorial, Can J Anaesth 44;44: Bustamante R Cook DR, Freman JA, Lai AA, Kang Y, Stiller RL, Aggarwal S, Harrelson JC, Welch RM, Samara B. Pharmacokinetics of mivacurium in normal patients and in those with hepatic o renal failure. Br J Anaesth 1992; 69: Debaene B, Billard V, Lieutaud T, Meistelman C. Org 9487 Neuromuscular block at 21

22 the adductor pollicis and the laryngeal adductor muscles in humans. Anesthesiology 1997;86: Dresler H, Truog AG, Just H, Zelis R. Effects of calcium-blockade and convertingenzyme inhibition on regional blood flow in a conscious rat model of heart failure. Klin Wochenschr 1985;63:262-7). 9. Fischer D. Kahawaji R, Bevan D. Et al. Factors affecting the pharmacokinetic characteristics of Rapacuronium. Anesthesiology 1999; 90: abril, Kahwaji R, Bevan DR, Bikhazi G, Shanks CA, Fragen RJ, Dyck JB, Angst MS, Matteo R. Dose-ranging study in younger adult and elderly patients of ORG 9487, a new, rapiod onset, short duration muscle relaxant. Anesth Analg 1997;84: Levy JH, Pitts M, Thanopoulos et al: The effects of Rapacuronum on histamine release and hemodynamics. Anesth Anag 199 Agosto; 89 (2): Meistelman C Effects on laryngeal muscles and intubating conditions with new generation muscle relaxants. Acta Anaesth Belg 1997;48: Nigro M. Relajantes musculares en Pediatría. Rev Arg Anes. 1196,541: Purdy R, Bevan D, Donati F, Lichtor JL: Early reversal of rapacuronium with neostigmine. Anesthsiology 1999; 91: Schiere S, Proost JH, Schuringa M, Wierda JM: Pharmacokinetics and pharmacokinetic-dynamic relationship between rapacuronium (Org 9487) and its 3- desacetyl metabolite (Org 9488). Anesth Analg 1999; 88: Schiere S, van der Broek L, Proost JH, Molenbuur B, Wierda JMKH. Comparison of vecuronio with ORG 9487 and their interaction. Can J Anaesth 1997;44: Sparr HJ, Mellinghoff H, and col. Comparison of intubating conditions after rapacuronium (Org 9487) and succinylcoline following rapid sequence induction in adult patients. Br J Anaesth 1999; 82 (4): ) 18. Szenohradszky J, caldwell J, Wright P et al. Influence of renal failure on fharmacokinetics of Rapacuronium : Anesthesiology 1999; 90: van der Broek L, Wierda JMKH, Smeulers NJ, Proost JH Pharmacodynamics and pharmacokinetics of an infusion of Org 9487, a new short-acting steroidal neuromuscular blocking agent. Br J Anaesthe 1994;73: Wierda JMKH, Beaufort AM, Kleef UW, Smeulers NJ Preliminary investigations of the clinical pharmacology of three short-acting non-depolarizing neuromuscular 22

23 blocking agents, Org 9453, Org 9489 and Org Can J Anaesth 1995;41: Wringht P, A pharacodynamic explanation for de rapid onset/offset of Rapacuronium Bromide. Anaesthesiology ;16-23) 22. Yamaguchi K, Huraux C, Szlam F, Levy JH. Vascular effects of ORG 9487 in human mammary arteries, a new short acting muscle relaxant. Anesth Analg 1998;86: SCA 109) SUCCINILCOLINA : VICTIMA O VERDUGO? Dr. Mario Concha Pinto. Médico anestesiólogo de la Universidad Católica de Chile Durante muchos años la Succinilcolina (SC) fue el relajante muscular de elección para realizar la intubación traqueal. Su utilización sin embargo presenta una larga lista de efectos adversos como bradicardia, fasciculaciones, aumento de la presión intragástrica, intraocular, e intracraneana, reacciones alérgicas, y posibilidad de gatillar una hipertermia maligna (HM) en pacientes susceptibles. Debido a su mecanismo de acción determina un aumento de la kalemia el cual en general no tiene importancia, pero que en situaciones como quemados, paraplégicos, o miopatías, puede causar aumentos muy importantes del K plasmático que pueden originar arritmias ventriculares graves que puede determinar la muerte del paciente. El temor a los efectos adversos mencionados y la incorporación en la práctica clínica de nuevos relajantes musculares no depolarizantes, con atractivas características de inicio y duración de acción, y con una escasa incidencia de reacciones adversas importantes, ha determinado un cambio en la conducta clínica desplazando a la Succinilcolina a un segundo plano como droga para realizar la intubación, y dejando entre muchos anestesiólogos la sensación de que la Succinilcolina es una droga peligrosa y que debiera ser evitada cada vez que esto sea posible (1,2). Antes de condenar sin mayor análisis una droga que ha resistido la prueba de numerosos años de uso, debemos analizar comparativamente sus características clínicas, la incidencia e importancia de los efectos adversos observados, y respondernos si los beneficios que aporta son reemplazados por 23

24 las nuevas drogas, si los efectos adversos observados son en realidad clínicamente importantes ya sea por su gravedad y/o frecuencia, o si este cambio de conducta obedece solo a presiones de los laboratorios, o a una moda determinada importantemente por lo anteriormente señalado, y por la creencia no siempre fundamentada que toda droga nueva es necesariamente mejor. Se puede decir en favor de los agentes no depolarizantes que su utilización puede fundamentarse por el solo hecho de mantener la relajación muscular con el mismo agente utilizado para la intubación, sin embargo debe tenerse muy claro que existen situaciones en las cuales la Succinilcolina es una alternativa mejor, y en la cual los beneficios que otorga superan los potenciales problemas derivados de su utilización. El objetivo de este artículo es revisar la real importancia de las complicaciones más graves que puede plantear la utilización de SC, y discutir si estas justifican la exclusión de esta del uso rutinario en la práctica pediátrica. La Succinilcolina fue introducida en la práctica clínica en 1951, y aún cuando desde un comienzo fueron evidentes algunos de sus efectos adversos, se convirtió rápidamente en el agente de elección para facilitar la intubación traqueal. No fue hasta 1993 en que una serie de reportes de paro cardíaco posterior al uso de Succinilcolina en pacientes pediátricos motivó al laboratorio que la producía (Borroughs Wellcome) a someter los antecedentes a la F.D.A. Estos antecedentes incluían los reportes de 36 casos de pacientes que presentaron arritmias graves o paro cardíaco posterior al uso de SC. Vale la pena destacar que estas complicaciones se presentaron en pacientes que a excepción de uno de ellos, eran todos menores de 8 años, inducidos por vía inhalatoria con agentes halogenados, y en los cuales se demostró la presencia de una miopatía que hasta ese momento no había sido diagnosticada. Como resultado del análisis de estos casos, la F.D.A decidió incluir en la información que trae la SC, una severa advertencia acerca de los posibles riesgos que plantea su uso en pacientes pediátricos. Esta advertencia fue transformada por el laboratorio en una contraindicación, y en diciembre de 1993 los anestesistas en U.S.A recibieron una advertencia de parte de los fabricantes de la SC, que decía que su uso estaba contraindicado en niños y adolescentes, excepto en situaciones en las cuales se requiere control inmediato y urgente de la vía aérea. Aparentemente este cambio se produjo como resultado de un nuevo contacto del laboratorio con la F.D.A, la cual en esta ocasión no sometió los antecedentes a todos los integrantes del comité que inicialmente analizó este problema. La contraindicación que 24

25 se originó a raíz de estos casos causó gran controversia, ya que para muchos anestesiólogos esta es una droga que considerando los millones de anestesias en las que se había utilizado presentaba una incidencia de complicaciones muy baja, y ofrecía ventajas aún no del todo igualadas por los nuevos agentes bloqueadores neuromusculares. Llamaba la atención el hecho de que el tipo de accidentes reportados eran de aún más rara ocurrencia en países como Canadá y Gran Bretaña (3). Por estas razones, en 1994 la FDA reconsideró el problema analizando los antecedentes aportados por los opositores a esta contraindicación, y concluyó recomendar que el uso de Succinilcolina en niños se reservara para situaciones en las cuales existe necesidad de un control inmediato de la vía aérea. Desafortunadamente todo este proceso dejó en muchos anestesiólogos una importante duda acerca de la seguridad de la Succinilcolina en pacientes pediátricos. Berry en un excelente editorial en Pediatric Anesthesia (4), señala una serie de reparos a los antecedentes utilizados para llegar a la contraindicacion de la SC, y se cuestiona como fueron revisados estos antecedentes, y cual fue la motivación del laboratorio para realizar la presentación. Entre los reparos que hace Berry, está la inclusión de un caso reportado como paro cardíaco, y del cual el mismo es coautor, en el cual el paciente nunca presentó esta complicación, y el cual también es referido como un paciente sin alteraciones en el exámen físico, siendo esto incorrecto ya que existía una alteración de la marcha. Señala además Berry que de los casos presentados solo uno era mayor de 16 años, lo cual bastó para extender la contraindicación de Succinilcolina al grupo de los adolescentes. Finalmente plantea una interrogante que debe ser considerada, en el sentido del número de anestesias en las cuales se produjeron estos 36 paros cardíacos (35 si excluimos el de Berry). Este número se acerca probablemente a los 10 a 20 millones de anestesias, lo cual significa que hay un problema serio cada de anestesias. Si este es el margen de seguridad que pedimos a las drogas actualmente en uso, probablemente el arsenal terapéutico no solo anestesiológico, debiera verse reducido a un muy seleccionado grupo de fármacos. Es interesante destacar que la complicación no se reportó en relación al uso de Succinilcolina posterior a una inducción endovenosa. Este hecho no ha sido suficientemente destacado en la literatura, y al menos plantea la posibilidad que los halogenados también participen en el origen de esta complicación. Como mencionan varios autores, el laboratorio en vez de prohibir su uso, decisión que finalmente debe ser tomada por los anestesiólogos, debió tomar una posición en la cual advirtiera de los potenciales peligros, y sensibilizará a los anestesiólogos para 25

26 sospechar y tratar precozmente la complicación en aquellas escasas situaciones en las cuales esta se presenta. La incidencia arritmias y de hiperkalemia grave derivada del uso de la Succinilcolina puede disminuir con una buena evaluación pre operatoria que busque dirigidamente la presencia de alteraciones musculares que aún no se diagnostiquen (alteraciones de la marcha, retardo para comenzar andar, sentarse, crecimiento anormal de masas musculares). A esto debe agregarse la sospecha y precoz tratamiento de la sobreactividad vagal o del aumento del K, los cuales resultan de gran importancia para el uso seguro de la SC. Probablemente la más atractiva de las características de la Succinilcolina es su rápido inicio de acción y su corta duración. La aparición de los nuevos bloqueadores neuromusculares de corta duración abrió una interesante posibilidad de búsqueda de un relajante de tipo no depolarizante con características similares a la SC. De estos, el rocuronio ha demostrado una latencia menor que la de otros relajantes no depolarizantes por lo cual se han ensayado numerosas modalidades de uso tendientes a obtener una latencia y condiciones de intubación similares a las obtenidas con SC. A pesar de diferencias metodológicas que explican algunas variaciones en los hallazgos de diversos estudios, existen sin embargo algunos resultados que permiten sacar algunas conclusiones. Una dosis de 0,6 mg/kg de rocuronio permite intubar en 45 segundos en condiciones similares a la Succinilcolina (5), sin embargo las condiciones de las cuerdas eran mejores, y la respuesta diafragmática menor cuando se usaba SC. Esto puede ser de importancia en situaciones en las cuales se requiere control rápido de la vía aérea sin ningún tipo de respuestas musculares que pueda tener alguna consecuencia deletérea para el paciente como puede ser pacientes con hipertensión endocraneana, o heridas oculares abiertas. En un intento de asemejar al máximo las condiciones de intubación que da la SC, se ha aumentado la dosis utilizada de bloqueadores neuromusculares de tipo no depolarizante. Por sus características farmacocinéticas, el rocuronio parece ser el relajante que mayores ventajas presentaría para este fin. Wright (6) encontró que la latencia de una dosis de entre 0,8-1,2 mg/kg de rocuronio era similar a la latencia de 1 mg/kg de SC, cuando se monitorizaba el aductor del pulgar. Andrews (7) confirmó estos hallazgos al encontrar que 1mg/kg de rocuronio permite intubar a los 50 segundos de inyectada la tráquea, en condiciones clínicamente equivalentes a 1mg/kg de Succinilcolina y superiores a las condiciones que otorgan 0,6 mg/kg de rocuronio utilizados 26

27 habitualmente. Esta última es una buena dosificación cuando no es necesario un control rápido de la vía aérea. En aquellos casos en que resulta de gran importancia un control muy rápido de la vía aérea, Woolf (8) encontró que aumentando la dosis de rocuronio hasta 3 ED 95 (1,2 mg/kg), la latencia disminuía en un 30%, siendo comparable a la de 2 mg/kg de SC, pero se prolongaba la recuperación en aproximadamente un 50%. Este factor pierde importancia cuando se trata de cirugía de larga duración en la cual la prolongación de la relajación muscular no es un problema. Del estudio de Woolf se desprende un hecho que debe ser considerado al evaluar la respuesta a diferentes dosis de agente inductor, y es el que la latencia a nivel de la musculatura laríngea fue más lenta y más variable con rocuronio. La presencia de un laringoespasmo previo a la obtención de una vía venosa representa una situación urgente frente a la cual los nuevos relajantes no han demostrado una efectividad comparable a la de la Succinilcolina usada por vía intramuscular (9). En estas condiciones, y en dosis de al menos 4 mg/kg, es la droga de elección para solucionar el problema. Como la totalidad de la drogas anestésicas, la Succinilcolina no está exenta de complicaciones. De estas destacan por su gravedad y frecuencia las reacciones anafilactoideas. La incidencia de estas es baja variando entre 1/ casos de anestesia general (10). Las drogas más frecuentemente involucradas son los relajantes musculares, siendo la Succinilcolina la más frecuentemente reportada (11). Basado en estos datos esta complicación sería mucho más frecuente que la hiperkalemia en pacientes con miopatías no diagnosticadas. Como señala Hopkins (3), resulta difícil racionalizar el repentino interés por limitar el uso de la Succinilcolina por una complicación de baja incidencia, y olvidando otras complicaciones potencialmente tan graves, y que también puede ser producidas por otros relajantes, algunos de los cuales eran producidos por el mismo laboratorio. La paciente más joven reportada con esta complicación atribuible a Succinilcolina corresponde a una niña de 7 años (12), por lo cual bajo esta edad podemos utilizar la Succinilcolina con bastante tranquilidad en relación al riesgo de esta complicación. De acuerdo con Galletly (11) cualquier relajante puede producir reacciones anafilácticas graves, y el evitar el uso específico de alguno de ellos es poco probable que resuelva el problema. Factores de importancia para tratar de evitar la aparición de esta 27