Establecimiento de valores límite profesionales (VLAs) en la Unión Europea para formaldehído (HCHO)

Transcripción

1 Establecimiento de valores límite profesionales (VLAs) en la Unión Europea para formaldehído (HCHO) - proceso y fundamento científico - Len Levy Ph. D. (Presidente del SCOEL) Profesor Emérito de la Universidad de Cranfield, Reino Unido Barcelona, 30 de mayo de 2018 Contenido Resumen general del desarrollo de valores VLA Comité Científico de la UE para los valores límite de exposición profesional (SCOEL) Fundamento científico para la recomendación sobre el HCHO (2016) 125%20Formaldehyde.pdf 1

2 VLAs - una definición Los valores Límites de Exposición Profesional (VLA) han sido una característica de los países industrializados en los últimos cien años(aprox.). El objetivo de los VLAs es establecer límites de exposición a través de la vía aérea por vía inhalatoria tal que la exposición, incluso cuando se repite de forma regular a lo largode una vida laboral, no dará lugar a efectos adversos sobre la salud de las personas expuestas y/o su progenie en cualquier momento(en lo que puede predecirse con el estado actual de conocimiento). Salud versus Riesgo VLAs basados en criterios de salud -Se establecen cuando se puede concluir de los datos científicos disponibles que es posible identificar claramente un nivel de dosis umbral/exposición por debajo de la cual no se espera que la exposición dé lugar a efectos adversos. Estos VLA no tienen en cuenta factores socio-económicos o factores de viabilidad. VLAs basados en criterios de riesgo -Se establecen cuando no es posible, con los conocimientos actuales, definir un umbral de actividad (por ejemplo, genotoxicidad, carcinogenicidad o sensibilización respiratoria) y se debe suponer que cualquier nivel de exposición, aunque sea pequeño, puede conllevar algún riesgo. O bien, cuando podría establecerse un valor límite basado en criterios de salud, pero se han tenido en cuenta también factores socio-económicos y de viabilidad. 2

3 Para carcinógenos y mutágenos Aumenta el reconocimiento de que para la extrapolación del riesgo cancerígeno a dosis bajas (y la configuración estándar) se debe tener en cuenta el modo de acción de un sustancia química determinada. Hasta el momento, hay un acuerdo generalizado para distinguir entre sustancias genotóxicas y no genotóxicas, pero actualmente parece apropiado una mayor diferenciación basada en el modo de acción. Esto significa que se puede aplicar un enfoque de umbral para algunos carcinógenos. SCOEL ha desarrollado una metodología específica para ello. Historia SCOEL Comité Científico para los Límite de Exposición Profesional Dirección General de Empleo, Asuntos Sociales e Inclusión (DG Empleo) 1995 Fundación (Grupo científico de Expertos) 1999 Establecimiento de la metodología de trabajo 2018 Actualización de la metodología (recientemente actualizada) be1d-01aa75ed71a1 3

4 Misión de SCOEL Proporcionar opiniones a la Comisión Europea sobre la evaluación toxicológica y los potenciales efectos para la salud de las sustancias químicas presentes en el trabajo Elaborar recomendaciones de Valores Profesional(VLAs, en inglés OELs). Límite de Exposición Fundamento jurídico para las Recomendaciones de VLAs a nivel de la UE Directiva de Agentes Químicos 98/24 / CE Artículo 3: La Comisión debe evaluar la relación entre los efectos en la salud de los agentes químicos peligrosos y el nivel de la exposición profesional mediante de una evaluación científica independiente de los últimos datos científicos disponibles. Directiva de carcinógenos y mutágenos 2004/37 / CE artículo 16: establecer los límites de exposición en base a la información disponible, incluidos incluyendo los datos científicos y técnicos. 8 4

5 Estructura de SCOEL Junta (un presidente y dos vicepresidentes) Miembros (21), expertos externos invitados Grupos de trabajo horizontal (HWGs) o Metodología o Cooperación o Calidad o Exposición y toxicocinética Grupos de trabajo vertical (VWGs) relacionados con los mandatos Secretaría de UE Página web: CIRCABC ( Procedimiento general para la determinación de VLAs 1. Establecimiento de prioridades DG Empleo establece un listado de sustancias prioritarias y lo asigna a SCOEL 2. Evaluación científica 3. Consulta a partes interesadas 4. Proceso legislativo SCOEL evalúa cada sustancia utilizando las evidencias más recientes, basándose en su metodología. SCOEL prepara una Recomendación borrador (REC) o Opinión (OPIN). Consulta pública externa del borrador REC o texto de Opinión SCOEL considera los comentarios / nuevos datos, enmienda si es necesario, y adopta un REC o una Opinión Finalización del mandato. DG Empleo acepta el REC u Opinión final de SCOEL y lo publica DG Empleo consulta al Comité Consultivo de Seguridad y Salud ( ACSH) vía WPC ACSH adopta una Opinión formal, basedo en la evaluación de SCOEL y otra información, según sea apropiado (estudios de viabilidad) DG Empleo consulta otras Direcciones Generales relevantes e inicia el procedimiento formal legal 5

6 Metodología de SCOEL para derivar los límites de exposición profesional o Todos los datos disponibles en la literatura de revisión por pares (más recientes y relevantes para derivar un valor VLA) o Factores de evaluación específicos de sustancias químicas en lugar de basarse en factores predeterminados y predefinidos (por ejemplo, REACH DNELs) o El consenso es por todo el ComitéCientífico be1d-01aa75ed71a1 Estudios considerados por SCOEL para derivar los VLAs Datos provenientes de humanos: o Informes de casos individuales o Estudios en voluntarios o Estudios transversales trabajadores o Estudios ocupacionales de cohortes y de caso-control Datos experimentales: o In vitro (estudios mecanísticos) o En animales: - Estudios toxicológicos - Estudios de carcinogenicidad 6

7 La información relevante utilizada por SCOEL Umbral de efectos (NOAEL, LOAEL, BMD) Efectos sin umbral Efectos a corto plazo (agudo) Órgano(s) diana y naturaleza del efecto(s) Metodología de la medición de niveles en el aire Cinética de la absorción, distribución, metabolismo, y excreción (ADME) Modo de acción (MOA), Rutas de Caminos resultado adverso (Adverse Outcome Pathways = AOP) Tipos de valores límite/ VLA recomendado por SCOEL Profesional (en el aire en la zona de respiración) Valores límite de exposición ocupaciona (en inglés OELV) o IOELV (Los Estadosmiembros deben establecer un valor y justificar la desviación) o BOELV (Los Estadosmiembros deben establecer un valor y solo pueden rebajarlo) Biológico VLB (valor límite biológico) IB (indicadores de orientación biológicos) Notaciones Vía Dérmica Sensibilización 7

8 El procedimiento legislativo es diferente para IOELVs (basado en criterios de salud) y BOELVs (obligatorio) Procedimiento Legislativo Formal para el desarrollo de VLAs en la UE Si el VLA propuesto está basado EXCLUSIVAMENTE en consideraciones científicas Si el VLA propuesto TAMBIÉN tiene en cuenta factores socio-económicos y de viabilidad técnica IOELVs a través de la adaptación al Progreso Técnico Art. 17 Directiva 98/24/CE Valores Límite de Exposición Ocupacional INDICATIVOS Límites de Exposición Ocupacional (VLAs): Protección de la Salud de los Trabajadores a través del Consejo y del Parlamento Europeo Art. 16 Directiva 89/391/CE Art. 3(4) Directiva 98/24/CE Valores Límite de Exposición Profesional VINCULANTES / Valores Límite Biológicos BOELVs Incorporación de los valores en propuestas de Directivas de la Comisión de acuerdo a la Directiva de Agentes Químicos Incorporación de los valores en propuestas de Directivas del Consejo y el Parlamento de acuerdo a las Directivas de Ag. Químicos o de Cancerígenos y Mutágenos Adopción de la Directiva Estado Miembro: Incorpora los VLA recogidos en las Directivas a la normativa nacional 8

9 El papel de SCOEL Participación de SCOEL en el establecimiento de Límites de Exposición Profesional (VLAs) INICIO DG EMPLEO establece una lista de sustancias prioritarias y la envía a SCOEL SCOEL evalúa cada sustancia usando los últimos datos científicos disponibles y las mejores prácticas actuales SCOEL prepara una borrador de recomendación y lo envía a la DG EMPLEO DG EMPLEO consulta a otras Direcciones Generales relevantes e inicia el Procedimiento Legislativo Formal Límites de Exposición Profesional (VLAs): Protección de la Salud de los Trabajadores DG EMPLEO inicia un periodo de consulta de 6 meses con los puntos de contacto nacionales DG EMPLEO consulta al Comité Consultivo para la Seguridad y la Salud en el Trabajo SCOEL tiene en cuenta los comentarios y los nuevos datos, en caso necesario realiza modificaciones y adopta una recomendación DG EMPLEO acepta la recomendación final de SCOEL y la publica SCOEL y Evaluación de carcinogenicidad Grupo A - carcinógenos genotóxicos sin umbral Se puede utilizar un modelo lineal sin umbral (LNT) de la extrapolación de resultados de los estudios en humanos o en animales (dosis altas) al ser humano (dosis bajas). Grupo B - carcinógenos genotóxicos Los datos existentes no son suficientes para aplicar el modelo LNT. Grupo C - carcinógenos genotóxicos débiles Se puede establecer un umbral práctico en base a los datos existentes. Grupo D carcinógenos no genetóxicos y no -cancerígenos reactivos con el DNA genotóxicos y no Se puede establecer un umbral en base al NOAEL. 9

10 Diagrama de flujo de SCOEL para los grupos carcinógenos Diferenciación de carcinógenos en base a ña extrapolación de baja dosis y establecimiento de valores límite de exposición ocupacional basado en efectos a la salud Químico cancerígeno, causante de tumores en humanos y/o animales de experimentación ADN reactivo, causa mutaciones Genotóxico No genotóxico Genotoxicidadsolo a nivel cromosómico (ej. topoisomerasa Claramente reactivo con el ADN & desencadente Casos límite Genotoxicidad débil, importantes mecanismos secundarios A: Sin umbral Aplicar modelo LNT B: Situación no clara LNT por defecto C: Umbral práctico probable D: Umbral real Evaluación de riesgos numérica estrategias de gestión de riesgo Definición NOAEL, establecimiento de VLA basado en efectos sobre la salud Formaldehído (grupo C) Diferenciación de carcinógenos en base a ña extrapolación de baja dosis y establecimiento de valores límite de exposición ocupacional basado en efectos a la salud Químico cancerígeno, causante de tumores en humanos y/o animales de experimentación ADN reactivo, causa mutaciones Genotóxico No genotóxico Genotoxicidadsolo a nivel cromosómico (ej. topoisomerasa Claramente reactivo con el ADN & desencadente Casos límite Genotoxicidaddébil, importantes mecanismos secundarios A: Sin umbral Aplicar modelo LNT B: Situación no clara LNT por defecto C: Umbral práctico probable D: Umbral real Evaluación de riesgos numérica estrategias de gestión de riesgo Definición NOAEL, establecimiento de VLA basado en efectos sobre la salud 10

11 Consideraciones de fondo Debido a su alta solubilidad en agua y su alta reactividad, el formaldehído (HCHO) muestra propiedades intrínsecas peligrosas predominantemente en relación a efectos locales. Además, los efectos sistémicos inducidos directamente tras la inhalación a concentraciones relevantes en el lugar de trabajo se consideran poco probables. Los siguientes efectos clave fueron considerados como relevantes para la protección de los trabajadores y, en particular, la derivación del VLA: Consideraciones clave de salud (1) (a) El potencialde la sustancia para producir irritación respiratoria y efectos quimiosensoriales, tanto en humanos como animales, y (b) La carcinogenicidad local detectadaenestudios con animales de experimentación expuestos por inhalación. 11

12 Consideraciones clave de salud (2) (a) La irritaciónsensorial se ha investigado enanimalesde experimentación, trabajadoresexpuestosy, lo másimportante, también en exposiciones controladas en voluntarios. (b) La inducción de tumores del tracto respiratorio superior han sido estudiados en animales de experimentación incluyendo investigacionesmecanicistas sobre eventosdesencadenantesde la carcinogénesis, comoenlaces cruzados de ADN-proteína (DPX), aductosde ADN y citotoxicidad sostenida que conduce a la proliferación celular. Además, existen varios estudios epidemiológicos de alta calidad sobre trabajadores expuestos. Clasificación de HCHO en la UE Una revisión por la Comisión de Evaluación de Riesgos [Risk Assessment Committee(RAC)(ECHA 2012) concluyó que los datos disponibles no aportaban suficientes evidencias para clasificar al formaldehído como un carcinógeno humano, mientras que una clasificación como carcinógeno Cat. 1B (H350 Puede provocar cáncer ; basado en criterios del CLP) sería la más apropiada. SCOEL no clasifica las sustancias 12

13 Consideraciones sobre el modo de acción A través de estudios mecanísticos se han proporcionado fuertes evidencias de que la inducción de tumores en la mucosa nasal de ratas y ratones es el resultado de procesos proliferativos crónicos causados por los efectos citotóxicos de la sustancia en combinación con alteraciones del ADN por formaldehído endógeno y exógeno. La relación dosis-respuesta para todos los parámetros investigados, como el daño al epitelio nasal, la proliferación celular, la incidencia de tumores, la formación de DPX y aductos- ADN, es muy plana para bajos niveles de exposición y muestra una mayor pendiente a altas concentraciones. 13

14 Consideraciones sobre carcinogénesis Para estos casos se demostró la existencia de concentraciones sin efectoconlaexcepcióndelaformacióndedpxyaductosdeadn. Sin embargo, a la concentración más baja estudiada hasta ahora (0,7 ppm), los aductos causados por el HCHO fisiológico endógeno exceden con mucho a la cantidad asociada a HCHO exógeno (exógeno/ endógeno = 1/99). La incidencia de fondo de los tumores nasales en roedores y de tumores nasofaríngeos en humanos es muy baja a pesar de la apreciable cantidad de aductos de ADN endógenos. 14

15 Consideraciones sobre carcinogénesis Una de las razones puede ser la baja tasa de proliferación fisiológica del epitelio respiratorio, y mientras que éste no se incremente (lo que requiere de exposiciones a concentraciones superiores a 2 ppm), la probabilidad de formación de tumores es igualmente baja. En ratas expuestas de manera prolongada a 2 ppm, la vida media del biomarcador más sensible de aductos de ADN, N-hidroximetidG,fuede7días. En monos expuestos durante dos días, el biomarcador fue entre 5 y 11 veces menor para el aducto exógeno que para el aducto endógeno en el epitelio nasal. Consideraciones sobre carcinogénesis Comparando exposiciones de corta duración, la relación de aductos de ADN exógenos / endógenos era aproximadamente 5 vecesinferiorparalosmonosqueparalasratas,loquesugiereque los monos sea una especie menos sensible que las ratas. También en el rango de dosis bajas, no aumenta la proliferación celular. Por este motivo, se ha considerado que la genotoxicidad del formaldehído no influye, o juega un papel menor en el potencial efecto carcinógeno para este rango de exposiciones. 15

16 Consideraciones sobre carcinogénesis Los estudios experimentales respaldan que la carcinogénesis local en la zona de entrada es esencial. Enlasespeciesderatassensibles,laaparenteLOAECera6ppm,yla aparentenoaecera2ppmparaelcáncernasal. Experimentalmente, la NOAEC histopatológica del HCHO para efectos nasales en ratas y monos es 1 ppm y la NOAEC para la replicación de células regenerativas 2 ppm. Porlotanto,laaparenteNOAECde1ppmpuedeconsiderarsecomo una NOAEC basada en un modo de acción para efectos cancerígenos enlazonadeentrada. Consideraciones de la prevención del cáncer La prevención de los efectos histopatológicos, como la irritación, la inflamación y la replicación de células regenerativas causada por la irritación citotóxico, también prevendrá el cáncer nasal a estos niveles bajos de exposición(<1 ppm). Experimentalmente se llega a la conclusión de que el hecho de evitar la proliferación celular en el tracto respiratorio superior es crítico para prevenir la carcinogenicidad local, siendo válido también para humanos. Idealmente, se debe tomar en consideración la menor sensibilidad contra la irritación citotóxica de humanos en comparación con las ratas. 16

17 Prevención de la irritación (1) Mientras que la irritación citotóxica no se puede investigar en humanos, principalmente por razones éticas, existe una amplia base de datos sobre la irritación sensorial en estudios con voluntarios en condiciones controladas de exposición. La derivación de valores límite para la irritación sensorial del ojo y tracto respiratorio superior en humanos, debería cubrir también los efectos críticos de la proliferación celular local inducida por la irritación y posterior posible carcinogénesis. Prevención de la irritación (2) Hay numerosos estudios, que comprenden un total de más de 400 voluntarios, que han abordado efectos de irritación sensoriales en humanos por formaldehído. SCOEL concluyó que la irritación sensorial rara vez se observaría a 0.5 ppm de formaldehído y, extrapolando estos resultados, sugiere que a un valor límite de 0,3 ppm prevendría la irritación sensorial en casi todos los individuos expuestos profesionalmente. Dos estudios recientes en cámara no encontraron ninguna irritación sensorial pura, medida por parámetros objetivos, en el intervalo de concentración de 0,5 a 0,7 ppm en una exposición continua a HCHO duranteunperiodode4horas. 17

18 Fundamentos para VLAs de SCOEL Basándose en estos estudios experimentales en voluntarios humanos,scoelderivaunvlade0,3ppm(8htwa)conunvalor STELde0,6ppm. El valor STEL es apropiado debido a que la irritación sensorial es más un efecto impulsado por la concentración que por la dosis acumulada. Este VLA basado en la irritación sensorial también protegerá a los trabajadores contra la molestias indebidas y disconfort en el lugar de trabajo. Otras consideraciones (1) ElVLAde0,3ppm derivadodeestudioscon voluntarioshumanosse respalda en los datos en animales de experimentación. El NOAEC histopatológico para efectos nasales de HCHO en ratas y monos es 1 ppm y para la proliferación de células regenerativas en ratases2ppm. 18

19 Otras consideraciones (2) La prevención de estos efectos también evitará el cáncer nasal. Como un importante respaldo, los estudios toxicocinéticos sugieren que a un nivel de exposición de 1 ppm, la concentración local intracelular de formaldehído es dominado por el formaldehído interno(producido de forma natural). Respaldados por este hallazgo, SCOEL considera que un factor de incertidumbre de 3 debe ser suficientemente protector. Esto sustenta la propuesta VLA(8h-TWA) de 0,3 ppm. Recomendación del Comité Científico para los Límites de Exposición Profesional para formaldehído 8 horas TWA 0,3 ppm (0.369 mg / m 3 ) STEL 0,6 ppm (0.738 mg / m 3 ) BLV - Clasificación adicional Notación SCOEL: carcinógeno grupo C (carcinógeno genotóxico con un umbral basado en el modo de acción) Sensibilización (dérmica) 125%20Formaldehyde.pdf 19