Skeletal Dysplasia NextGeneDx Diagnóstico genético de Displasias Esqueléticas mediante Next Generation Sequencing

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Pedro Ayala Correa
hace 8 años
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1 Skeletal Dysplasia NextGeneDx Diagnóstico genético de Displasias Esqueléticas mediante Next Generation Sequencing Panel multi-gen para el análisis, mediante Next Generation Sequencing, de la totalidad de regiones codificantes e intrónicas adyacentes en genes asociados al desarrollo de Displasias Esqueléticas. Resultados de utilidad clínica.

Generation Sequencing, de la totalidad de regiones codificantes e intrónicas

2 El término Displasias Esqueléticas (DE), Osteocondrodisplasias o Displasias Óseas, engloba más de 400 enfermedades genéticas que afectan al sistema esquelético. En su conjunto suponen en torno a un 5% de las enfermedades genéticas del recién nacido (1). En la mayoría de los casos, las displasias óseas pueden identificarse ecográficamente en el feto durante el segundo trimestre del embarazo, pero su diagnóstico clínico y clasificación son complejos, incluso a nivel postnatal (2). Realizar un diagnóstico diferencial preciso de este tipo de enfermedades esqueléticas es importante, ya que permite reducir la ansiedad de las gestantes y ofrecerles un apropiado consejo genético (3). Dada la gran heterogeneidad clínica y genética de las displasias esqueléticas, hasta estos momentos, los estudios dirigidos a identificar la causa genética de la enfermedad suelen ser muy lentos y costosos, resultando prácticamente inaccesibles de manera rutinaria a un laboratorio de diagnóstico genético. NextGeneDx El desarrollo de las nuevas tecnologías de secuenciación, también conocidas como Next Generation Sequencing (NGS), permite el análisis de un número creciente de genes con un menor coste, aumentando significativamente su rendimiento diagnóstico. Combinando nuestra experiencia en el estudio de enfermedades genéticas con la extraordinaria eficiencia de estas herramientas, hemos desarrollado nuevos servicios diagnósticos basados en NGS para el análisis de varios genes de forma específica, completa y simultánea. Su diseño dirigido y sus características particulares permiten el uso a nivel diagnóstico de este procedimiento, registrado por Imegen como NextGeneDx. Utilidad Clínica El diseño de cada panel de genes se realiza de manera específica, en base al fenotipo que presenta el paciente, para obtener toda la información genómica de utilidad clínica, excluyendo la información genómica clínicamente no útil, del resto de regiones. De esta manera conseguimos garantizar la representatividad del 100% de las regiones de interés (exones más regiones intrónicas adyacentes), reduciendo la incertidumbre diagnóstica y la aparición de resultados inesperados o no solicitados. Características 1. Diseño específico para uso en clínica. 2. Validado vs Sanger. Sensibilidad, especificidad y robustez superior a la actual técnica gold standard. 3. Representatividad del 100% de las regiones codificantes e intrones adyacentes. 4. Cobertura mínima >100X en todas las regiones analizadas. 5. Análisis de datos mediante procedimientos bioinformáticos específicos. 6. Verificación por Sanger de los cambios detectados. 2

En la mayoría de los casos, las displasias óseas pueden identificarse ecográficamente en el feto durante el segundo trimestre del embarazo, pero su diagnóstico clínico y clasificación son complejos,

3 Skeletal Dysplasia NextGeneDx La aplicación de la tecnología NextGeneDx al estudio de las Displasias Esqueléticas nos permite el análisis rápido y eficaz de todas las mutaciones presentes en genes asociados con este heterogéneo trastorno, facilitando el manejo clínico de los pacientes. Por criterios de coste/eficiencia, se han diseñado dos paneles, agrupando en un Panel Básico (Anexo 1) los genes que con mayor frecuencia están asociados a las Displasias Óseas. Existen además otros genes relacionados con este grupo de enfermedades que aportan utilidad clínica y científica demostrada, lo que hace que su estudio también resulte de interés. Estos genes se agrupan en el Panel Adicional (Anexo 2) y pueden ser incorporados de forma individual o en su totalidad. En el Anexo 3 se relacionan las enfermedades esqueléticas asociadas a cada uno de los genes incluidos en los Paneles Básico y Adicional. ANEXO 1. Panel Básico GEN MIM LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA Nº DE EXONES FGFR3 * p ALPL * p COL1A1 * q COL1A2 * q COL2A1 * q CRTAP * p LEPRE1 * p SLC26A2 * q32 2 SOX9 * q ANEXO 2. Panel Adicional GEN MIM LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA Nº DE EXONES TRIP11 * q COL11A1 * p COL11A2 * p COMP * p FGFR2 * q EVC * p EVC2 * p Referencias 1. The Skeletal Displasias. Clinical-Molecular correlations (2007). L David y cols., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1117: Evaluation of Prenatal-Onset Osteochandrodysplasias by Ultrasonographyc: A retrospective and Prospective Analysis (2008). D Krakwow y cols., Am J Med Genet 146 (A): Osteochondral Disease and Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (2010). A Morales-Piga y S Kaplan. Adv Exp Med Biol. 686: doi: / _19. 3

Por criterios de coste/eficiencia, se han diseñado dos paneles, agrupando en un Panel Básico (Anexo 1) los genes que con mayor frecuencia están asociados a las Displasias Óseas.

4 ANEXO 3: Enfermedades esqueléticas asociadas a los genes incluidos en los paneles FGFR3 Achondroplasia (MIM# ) CATSHL syndrome (MIM# ) Crouzon syndrome with acanthosis nigricans (MIM# ) Hypochondroplasia (MIM# ) LADD syndrome (MIM# ) Muenke syndrome (MIM# ) Thanatophoric dysplasia, type I (MIM# ) Thanatophoric dysplasia, type II (MIM# ) ALPL Hypophosphatasia, adult (MIM# ) Hypophosphatasia, childhood (MIM# ) Hypophosphatasia, infantile (MIM# ) Odontohypophosphatasia (MIM# ) COL11A1 Fibrochondrogenesis (MIM# ) Marshall syndrome (MIM# ) Stickler syndrome, type II (MIM# ) COL11A2 Fibrochondrogenesis 2 (MM# ) Otospondylomegaepiphyseal dysplasia (MIM# ) Stickler syndrome, type III (MIM# ) Weissenbacher-Zweymuller syndrome (MIM# ) COL1A1 Caffey disease (MIM# ) Ehlers-Danlos syndrome, type I (MIM# ) Ehlers-Danlos syndrome, type VIIA (MIM# ) OI type II (MIM# ) OI type III (MIM# ) OI type IV (MIM# ) Osteogenesis imperfecta, type I (MIM# ) COL1A2 Ehlers-Danlos syndrome, cardiac valvular form (MIM# ) Ehlers-Danlos syndrome, type VIIB (MIM# ) Osteogenesis imperfecta, type II (MIM# ) Osteogenesis imperfecta, type III (MIM# ) Osteogenesis imperfecta, type IV (MIM# ) 4

Hypophosphatasia, adult (MIM# 146300) Hypophosphatasia, childhood (MIM# 241510) Hypophosphatasia, infantile (MIM# 241500) Odontohypophosphatasia (MIM# 146300) COL11A1 Fibrochondrogenesis (MIM#

5 COL2A1 Achondrogenesis, type II or hypochondrogenesis (MIM# ) Avascular necrosis of the femoral head (MIM# ) Czech dysplasia (MIM# ) Epiphyseal dysplasia, multiple, with myopia and deafness (MIM# ) Kniest dysplasia (MIM# ) Legg-Calve-Perthes disease (MIM# ) Osteoarthritis with mild chondrodysplasia (MIM# ) Otospondylomegaepiphyseal dysplasia (MIM# ) Platyspondylic skeletal dysplasia, Torrance type (MIM# ) SED congenita (MIM# ) SMED Strudwick type (MIM# ) Spondyloperipheral dysplasia (MIM# ) Stickler syndrome, type I, nonsyndromic ocular (MIM# ) Stickler syndrome, type I (MIM# ) CRTAP Osteogenesis imperfecta, type VII (MIM# ) LEPRE1 Osteogenesis imperfecta, type VIII (MIM# ) SLC26A2 Achondrogenesis Ib (MIM# ) Atelosteogenesis II (MIM# ) De la Chapelle dysplasia (MIM# ) Diastrophic dysplasia (MIM# ) Diastrophic dysplasia, broad bone-platyspondylic variant (MIM# ) Epiphyseal dysplasia, multiple, 4 (MIM# ) SOX9 Acampomelic campomelic dysplasia (MIM# ) Campomelic dysplasia (MIM# ) Campomelic dysplasia with autosomal sex reversal (MIM# ) TRIP11 Achondrogenesis, type IA (MIM# ) COMP Epiphyseal dysplasia, multiple 1 (MIM# ) Pseudoachondroplasia (MIM# ) 5

215150) Platyspondylic skeletal dysplasia, Torrance type (MIM# 151210) SED congenita (MIM# 183900) SMED Strudwick type (MIM# 184250) Spondyloperipheral dysplasia (MIM# 271700) Stickler syndrome, type

6 FGFR2 Antley-Bixler syndrome without genital anomalies or disordered steroidogenesis (MIM# ) Apert syndrome (MIM# ) Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome (MIM# ) Bent bone dysplasia syndrome Craniofacial-skeletal-dermatologic dysplasia Craniosynostosis, nonspecific Crouzon syndrome (MIM# ) Jackson-Weiss syndrome (MIM# ) LADD syndrome (MIM# ) Pfeiffer syndrome (MIM# ) Saethre-Chotzen syndrome (MIM# ) Scaphocephaly, maxillary retrusion, and mental retardation (MIM# ) EVC Ellis-van Creveld syndrome (MIM# ) Weyers acrodental dysostosis (MIM# ) EVC2 Ellis-van Creveld syndrome (MIM# ) 6

Jackson-Weiss syndrome (MIM# 123150) LADD syndrome (MIM# 149730) Pfeiffer syndrome (MIM# 101600) Saethre-Chotzen syndrome (MIM# 101400) Scaphocephaly, maxillary

7 PROCEDIMIENTO PARA EL ENVIO DE MUESTRAS Contacte telefónicamente con nosotros para que le gestionemos la recogida de sus muestras a través de un servicio de mensajería. Tel: Tipos de muestra recomendados: Sangre periférica. Extraiga 5-15 ml de sangre periférica utilizando tubos con EDTA. Invierta el tubo 5 o 6 veces para asegurar la homogenización de la sangre con el anticoagulante. Mantenga las muestras a temperatura ambiente hasta que efectuemos la recogida de las mismas. Si fuera necesario almacenar las muestras más de 72 horas tras la extracción, es importante que las mantenga refrigeradas (nunca las congele ni las conserve refrigeradas más de un mes). ADN genómico, mínimo 15 microgramos. Cultivo de líquido amniótico. Vellosidades coriales. 7

Invierta el tubo 5 o 6 veces para asegurar la homogenización de la sangre con el anticoagulante. Mantenga las muestras a temperatura ambiente hasta que efectuemos la recogida de las mismas.

8 Parque Científico Universidad de Valencia C/ Catedrático Agustín Escardino, Paterna (Valencia) - España Tel.: Fax: info@imegen.es

C/ Catedrático Agustín Escardino, 9 46980

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