Ateneo de Nefrología. Discusión

Transcripción

1 Miguel Nadal*, Marcelo De Rosa**, Liliana Olivieri***, Graciela De Rosa**** * Jefe de División de Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA ** Médico de Planta, División Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA *** Médica División Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA **** Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA Mujer de 40 años con antecedentes de hipertensión arterial e insuficiencia renal secundaria a glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 2, diagnóstico efectuado en otra institución en el año 1995, presentando en ese momento proteinuria 7 g/día, urea 38 mg/dl y creatinina plasmática 1,53 mg/dl. Comenzó tratamiento en enero de 1996 con metilprednisona, 60 mg por día, y pulsos intravenosos mensuales de 1 g de ciclofosfamida, que finaliza en marzo de ese mismo año con una dosis acumulativa de 3 gramos. Evolucionó con función renal normal y remisión de la proteinuria. En 1999 reaparece nuevamente con proteinuria entre 1,5-3 g/día, con creatinina normal, en tratamiento con IECA. Continuó con creatininemia < a 1,4 mg/dl hasta 2003 (Figura 1). Figura 1. Creatininemia en md/dl. En diciembre de 2004 fue internada por un cuadro de edemas progresivos de miembros inferiores asociado a celulitis por la cual comenzó tratamiento con cefalexina. Los análisis mostraron creatinina 2,14 mg/dl, y proteinuria 13 g/día. La función renal continuó con deterioro lo que llevó a requerimiento de hemodiálisis. Se decide su derivación al Hospital de Clínicas en marzo de Su estado actual es el siguiente: Lúcida, buen estado general, afebril. Edemas de 6/6 en miembros inferiores. Los pulmones mostraron matidez e hipoventilación bibasal. R1 y R2 en 4 focos, silencios libres, sin ingurgitación yugular. TA 140/90 mm Hg, FC 80/min, FR 16/min. Catéter de doble lumen en vena yugular derecha. En el abdomen no se palpan anormalidades. Fondo de ojo: aumento del brillo central arteriolar, relación A/V ½. Laboratorio: Hto 22 %, Hb 9 g/dl, VCM 89 um3, GB 14100/mm3, frotis de sangre periférica reticulocitos corregidos 0,7%, serie roja anisopoiquilocitosis e hipocromía leve a moderada, algunas target cells y habanocitos. Serie blanca NS 88%, L 10%, M 2%, plaquetas /mm3 con algunas macroplaquetas, eritrosedimentación 85 mm 1a hora, tiempo de protrombina 100%, KPTT 34 s, BT 0,4 mg/dl, TGP 17 UI/l, TGO 15 UI/l, FAL 175 UI/l, LDH 1065 UI/l, glucemia 82 mg/dl, urea 207 mg/dl, creatinina 6 mg/dl, Mg 2,2 meq/l, Na 122 meq/l, K 4,6 meq/l, Cl 85 meq/l, proteínas totales 3,9 g/dl, albúmina 1,95 g/dl, alfa-1 0,20 g/dl, alfa-2 0,8 g/dl, beta 0,4 g/dl, gamma 0,55 g/dl, Hb 5 g/dl, Coombs directa negativa, haptoglobina 105 mg/dl, EPO 9,5 mu/ml. Examen de orina: densidad 1,012, ph 4,5, prot ++, sedimento urinario leucocitos x cpo, hematíes 3-5 x cpo. cilindros hialino granulosos, bacterias. CH50 30 mg/dl, C4 26 mg/dl, C3 135 mg/dl, FAN, anti-dna, anti-ro, anti-la negativos, crioglobulinas negativas, ASTO 50 U Tood, PCR 4,6 mg/l látex AR 60, Rose Ragan 30. Serologías hepatitis A, B, C y HIV negativas. Proteinuria de 24 hs 5,55 g, clearance de creatinina 4 ml /min. Diuresis 750 ml. Uroproteinograma: proteinuria glomerular de mediana selectividad con componente tubular. Inmunoelectroforesis en suero sin banda monoclonal. Ecografía renal: ambos riñones de forma y tamaño conservados, relación córtico-medular conservada sin uronefrosis RD 105 mm x 60 mm x 65 mm. RI 115 mm x 69 mm x 64 mm. Asimismo se efectuó la revisión de los preparados histológicos de la biopsia renal realizada en 1995, concluyéndose en el diagnóstico de glomerulopatía con patrón membranoproliferativo nodular. Debido a la evolución clínica, se indicó una nueva biopsia renal para ser estudiada con microscopia óptica, inmunofluorescencia y microscopia electrónica. Discusión Dr. Miguel A. Nadal (Jefe División Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA): Esta paciente debutó con síndrome nefrótico e hipertensión arterial a los 32 años. El diagnóstico histopatológi- 141

2 Volumen IV - Número 3 - Año 2006 co efectuado en otro hospital fue de glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 2. Estos antecedentes y otros aspectos clínicos y las características de la evolución resultan interesantes y ameritan un análisis cuidadoso. Dr. Nadal: Dr. Marcelo De Rosa (Médico de Planta, División Nefrología, Hospital de Clínicas UBA), la presentación de la GNMP tipo 2 es habitual en la 3ra década de la vida y el fondo de ojo es el descripto en esta enfermedad? Dr. De Rosa: No, la edad más frecuente de aparición de la GNMP tipo 2 es en la niñez o la adolescencia, aunque se han informado casos a edades mas avanzadas. La GNMP tipo 2 se caracteriza por presentar lesiones tipo drusen en el fondo de ojo, que consisten en depósitos de color blanquecinoamarillento ubicados en la interfase entre la capa coriocapilar y la membrana de Bruch. Estos depósitos son similares a los depósitos densos de la membrana basal glomerular de esta enfermedad. Con el tiempo aparecen alteraciones tanto en la agudeza como en el campo visual agregando comorbilidad a la nefropatía crónica. Dr. Nadal: Dr. De Rosa, la complementemia total y los componentes C3 y C4 concuerdan con una GNMP tipo 2? Dr. De Rosa: No, la hipocomplementemia es un hallazgo casi constante en todas las formas de GNMP. En la tipo I, por activación de la vía clásica con descenso de C1, C 4 y C3, y en la tipo II, por activación de la vía alternativa con descenso a partir de C3. Dr. Nadal: Dra. Liliana Olivieri (Médica División Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA), la frecuencia en general de las GNMP ha tenido cambios en los últimos años? Dra. Olivieri: En los últimos 10 años la incidencia de GNMP de las 3 variedades clásicas ha disminuido, especialmente en países desarrollados como los de Europa y América del Norte. Por el contrario, sigue manteniendo su frecuencia en los países en desarrollo. 1 La GNMP tipo 2 es una rara enfermedad caracterizada por el depósito de material osmiofílico electrón denso en la lámina densa de la MB glomerular y frecuentemente en la membrana de Bruch en el ojo. El diagnóstico en la mayoría de los pacientes se realiza entre los 5 y 15 años, y en 10 años aproximadamente la mitad progresa a IRC acompañada con la morbilidad que significa la disminución de la visión. Ésta es una entidad que recurre invariablemente en el trasplante renal y que puede hacer perder el injerto. Las GNMP representan el 5-10% de las glomerulopatías primarias que causan síndrome nefrótico en niños y el 7% en los adultos. Se reconocen 3 subtipos. La tipo 1 con depósitos subendoteliales es la más frecuente, y la tipo 3 es llamada membranosa y proliferativa porque presenta depósitos subendoteliales y subepiteliales junto con espículas. La tipo 2 es rara: representa el 20% del total de GNMP en niños y sólo un pequeño número en adultos. 2 De los registros internacionales debemos mencionar la experiencia de patología renal en España, en el período , del registro de la Sociedad Española de Nefrología, 3 que de 7016 biopsias analizadas en adultos, observaron una incidencia de GNMP media anual por millón de habitantes de 3,6%. Un estudio sobre la frecuencia de glomerulopatías que causan síndrome nefrótico en adultos 4 comparó el registro de biopsias renales del período vs y encontró una disminución de la GNMP en el segundo período. Dr. Nadal: Dr. De Rosa, tiene información de frecuencia de esta glomerulopatía en nuestro medio? Qué comentario le merece el patrón nodular que se agrega al membranoproliferativo? Dr. De Rosa: La GNMP tipo 2 es la forma menos frecuente (15 a 35% ) de las GNMP, y en nuestro Servicio se asocia con menos del 2 % de las glomerulopatías primarias con síndrome nefrótico. Creo que la diferencia de incidencia de las GNMP primarias en general se debe a que el patrón membranoproliferativo puede aparecer tanto en crioglobulinemias, LES o GN fibrilar como causas más frecuentes de confusión diagnóstica. El patrón histológico de GNMP nodular no es característico pero puede ocurrir en la GNMP tipo 2. Se la puede observar también en la GNMP 1 porque a medida que progresa la esclerosis de la matriz mesangial se forman nódulos acelulares. En nuestro Servicio, el patrón nodular fue encontrado en otras glomerulopatías. Entre ellas, podemos destacar la nefropatía diabética, amiloidosis, enfermedad por depósitos de cadenas livianas, crioglobulinemias y GN fibrilar, entre otras que deben diferenciarse por tinciones y métodos variables. Dr. Nadal: Dra. Olivieri, qué opinión tiene sobre el tratamiento indicado inicialmente en relación con las drogas empleadas y el tiempo de tratamiento? Dra. Olivieri: La paciente fue tratada con corticoides y ciclofosfamida por tiempo corto. A la fecha, no hay universalmente un tratamiento efectivo para la GNMP tipo 2. Numerosos regímenes terapéuticos han sido probados, incluyendo el uso de corticoides y otros inmunosupresores, anticoagulantes, antitrombolíticos y plasmaféresis. La elección es habitualmente empírica y como aún la causa de la GNMP tipo 2 es desconocida, no existe terapéutica específica para la enfermedad. En niños con GNMP tipo 1 y 3, el tratamiento con corticoides y otros inmunosupresores en estudios controlados por largo tiempo ha mostrado beneficio para disminuir la proteinuria y prolon- 142

3 gar la sobrevida renal. 5 En la GNMP, un estudio controlado con placebo en niños mostró ventajas de la inmunosupresión en todos los pacientes con GNMP 1 y 3, mientras que en los del tipo 2 no se obtuvo mejor respuesta que con el placebo. 6 Datos de respuesta de esteroides en adultos con GNMP II tienen similar falta de eficacia. Dr. Nadal: Dra. Olivieri, los inmunosupresores más modernos, resultan más efectivos? Dra. Olivieri: Series de pocos pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina, no mejoraron la sobrevida renal en la GNMP tipo 2. No hay experiencia con el uso de micofenolato. En resumen, la mayoría de los tratamientos son inefectivos. Los propuestos para remover o suprimir la actividad del factor C 3 nefrítico incluyen: plasmaféresis, IgEV y supresión de células B. El primero mostró escasa respuesta, con la Ig hay poca experiencia y la supresión de células B no resultó efectiva. Dr. Nadal: Dr. De Rosa, quisiera completar lo mencionado? Dr. De Rosa: Creo que el tratamiento indicado al comienzo de la enfermedad ha sido insuficiente. Si bien no hay estudios controlados que hayan demostrado la eficacia de ningún tratamiento específico, la decisión de iniciar inmunosupresión con ciclofosfamida puede ser lo adecuado, aunque la dosis administrada parece insuficiente teniendo en cuenta el diagnóstico inicial y que la GNMP II es de mal pronóstico y la evolución a la IRCT es habitual. Dr. Nadal: Dra. Olivieri, qué opinión tiene sobre la remisión lograda en 1996? Dra. Olivieri: Se logró una remisión completa con el esquema terapéutico indicado, aunque 3 años después mostró una recurrencia. Esto último es concordante con el pronóstico de la GNMP tipo 2 considerado peor que en la tipo 1, en relación con la respuesta terapéutica. Esto debe ser tenido en cuenta porque la persistencia del síndrome nefrótico es un factor de progresión, que podría ser el caso de esta paciente. Dr. Nadal: Dr. De Rosa, cómo interpreta el desarrollo de la insuficiencia renal? Dr. De Rosa: Cuando un paciente con síndrome nefrótico deteriora la función renal rápidamente, hay que pensar en 5 causas: NTA, trombosis de la vena renal, NTI por fármacos, edema intersticial renal y proliferación extracapilar sobreimpuesta. Con riñones de tamaño normal, Doppler de venas renales normal y sedimento de orina inespecífico, la única manera de saber el diagnóstico es mediante un nuevo estudio histológico renal. Dr. Nadal: Dra. Olivieri, puede agregar algún otro comentario sobre la progresión rápida de la insuficiencia renal que se había mantenido estable durante 8 años? Dra.Olivieri: El empeoramiento de la función renal en un síndrome nefrótico puede deberse a eventos clínicos, algunos ya mencionados como deshidratación, hipoperfusión renal, drogas nefrotóxicas, obstrucción, infección, trombosis, de venas renales, administración de sustancias de contraste yodadas, insuficiencia cardíaca, o a cambios histológicos como semilunas, nefritis túbulointersticial por drogas, progresión natural de la enfermedad glomerular o a cambio de clases como en el LES. Esta paciente presentó como intercurrencia una celulitis de miembros inferiores que fue tratada con cefalexina (se desconoce dosis y tiempo de tratamiento) que podría haber complicado su glomerulonefritis con una nefritis intersticial aguda. Dr. Nadal: Dr. De Rosa, qué diagnóstico sugiere? Dr. De Rosa: Con el diagnóstico previo de patrón MP y nodular, HTA con hematuria e insuficiencia renal, pensaría en una glomerulopatía proliferativa.como las serologías para enfermedades sistémicas y las crioglobulinas fueron negativas, se podría tratar de una glomerulopatía primaria. Entre ellas, por las características clínicas mencionadas de la paciente y el patrón histológico de la microscopia óptica, me inclinaría por la GNMP tipo 1 o una GN fibrilar. Dr. Nadal: Dra. Olivieri, qué esperaría encontrar en la nueva biopsia renal? Dra. Olivieri: La repetición de la biopsia renal en la GNMP puede indicarse para explicar el deterioro de la función renal. En general, cuando se indica una repetición de la biopsia renal en un paciente con empeoramiento de la función renal, nos planteamos: 1) si el diagnóstico histológico inicial fue el correcto y se agregó algún elemento histológico de mal pronóstico (p. ej., proliferación extracapilar ), o 2) si hubo un error en el diagnóstico inicial y nos encontramos frente a otra enfermedad glomerular de distinto pronóstico, evolución y tratamiento. También la falta de estudio con microscopia electrónica es un factor que debemos tener en cuenta, ya que sabemos que prescindiendo de este análisis queda sin diagnosticar con certeza aproximadamente un 30% de las enfermedades glomerulares. En el informe de la nueva biopsia renal, se podría encontrar una GNMP tipo 2 con semilunas o una nefritis intersticial severa (llama la atención que el complemento sea normal lo que haría menos probable este diagnóstico) u otra patología con patrón nodular, como la GN fibrilar, ya que por clínica y laboratorio se descartó la nefropatía diabética y la enfermedad por cadenas 143

4 Volumen IV - Número 3 - Año 2006 livianas. Examen histopatológico de la biopsia renal. (Dra. Graciela De Rosa. Departamento de Patología, Hospital de Clínica, UBA.) Microscopía óptica (MO): la biopsia renal correspondió a corteza en la cual se identificaron 15 glomérulos, 6 de ellos en oblea (40%). Los restantes mostraban hipercelularidad mesangial y aumento matricial, con formación de nódulos con centro acelular y colapso de los capilares periféricos, mesangiolisis, engrosamiento de las paredes capilares con dobles contornos y semilunas celulares o fibrocelulares (40%) (Foto 1, a y b) La atrofia tubular y la fibrosis intersticial fueron severas, y las alteraciones vasculares (hialinosis arteriolar, fibrosis intimal arterial), moderadas. Inmunofluorescencia (IF): Se halló positividad para IgG y C3 (3+) con un patrón granular parietal periférico y mesangial difuso. Las cadenas livianas κ y λ también estuvieron presentes con patrón e intensidad semejantes (Foto 1, c y d). La microscopia electrónica mostró los mismos cambios descriptos en la microscopia óptica y fusión pedicular difusa, pero además permitió evidenciar en el mesangio y en las paredes capilares la presencia de fibrillas no ramificadas, distribuídas al azar, de aproximadamente 20 nm (Foto 2). No se observaron depósitos electrón densos. Comentarios Foto 1. Patrón membranoproliferativo-nodular. a. Glomérulos con aumento de la celularidad y matriz mesangial, lobulaciones acentuadas, semilunas y reducción de luces capilares (PAS, 40X). b. Nódulos mesangiales y engrosamiento de paredes capilares (PAS, 200X). c y d. Inmunofluorescencia directa para cadenas kappa y lambda, respectivamente, que muestra un patrón granular parietal periférico y mesangial difuso. Foto 2. Segmento de pared capilar glomerular, con depósito de fibrillas. orientadas al azar y fusión pedicular (microscopía electrónica, 5000X). El hallazgo de lesiones nodulares en una BR sugiere una variedad de patologías que deben ser investigadas clínicamente, con exámenes de laboratorio apropiados y generalmente, además de la microscopia óptica (HE, PAS, TM, MAg, Rojo Congo) e inmunofluorescencia para IgG, IgA, IgM, C1q, C3, cadenas livianas κ y λ, cadenas pesadas ( γ1, γ2, γ3, γ4, μ, α1, α2, δ, ε), se requieren técnicas inmunohistoquímicas (componente A amiloide, colágeno III, fibronectina) y microscopia electrónica con el objeto de visualizar depósitos electrón densos (DED), depósitos fibrilogranulares, fibrillas, fibras colágenas o microtúbulos. Las patologías que pueden desarrollar un patrón nodular se detallan a continuación: Diabetes Amiloidosis Enfermedad por depósitos de Ig monoclonales (cadenas livianas, cadenas pesadas y cadenas livianas + cadenas pesadas) GP membranoproliferativa "lobular" GP por colágeno III GP por fibronectina Envenenamiento por disulfuro de carbono GP fibrilar Idiopáticas En este caso, se descartaron la nefropatía diabética, amiloidosis, GP por colágeno III, GP por fibronectina y envenenamiento por disulfuro de carbono por no hallarse antecedentes ni elementos clínicos o patológicos que avalaran estos diagnósticos. La positividad para cadenas κ y λ en los glomérulos acompañando a IgG y C3, sin componente monoclonal en suero y en orina, 144

5 también dejó de lado la enfermedad por depósito de Ig monoclonales. Descartadas las posibilidades anteriores, los diagnósticos diferenciales fundamentales ante una GP con patrón membranoproliferativo-nodular con inmunocomplejos (IgG y C3) son GP membranoproliferativa primaria vs GP por depósitos organizados de Ig (fibrilar/inmunotactoide). La enfermedad por depósitos densos (GP membranoproliferatva tipo II), que fue el diagnóstico de la primera BR efectuada a esta paciente, puede adoptar un patrón nodular en la cronicidad, pero en este caso no se observaron los depósitos intramembranosos que habitualmente se identifican en esta variante con las técnicas de PAS, TM o tioflavina T. El hallazgo de depósitos hialinos extensos en el mesangio y en la región subendotelial de las paredes capilares, negativos con el rojo Congo y la tioflavina T, sumados a la presencia de IgG y cadenas κ y λ, son altamente sugestivos de GP fibrilar, diagnóstico que sólo puede ser confirmado mediante ME. La ME permitió identificar fibrillas sólidas de nm, dispuestas al azar, en el mesangio expandido y en la región subendotelial de las paredes capilares. La ausencia de depósitos electrón densos intramembranosos, subendoteliales y subepiteliales descartó las GP membranoproliferativas primarias tipos II, I y III, respectivamente. El hallazgo de este tipo de patrón en la BR requiere un estudio exhaustivo y costoso para llegar al diagnóstico de certeza, con técnicas que no siempre están disponibles en los laboratorios de Patología, no obstante, el algoritmo sugerido ante la posibilidad de una GP con depósitos organizados se esquematiza en la Figura 2. Bibliografía 1. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, Davison A, Cameron S, Grünfeld JP, Kerr D, Ritz E and Winearls C Habib R, Guibler MC, Loriant C, et al. Dense deposit disease.a variant of membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 1975;7: Rivera F, López-Gómez JM, Pérez- García R; Frecuency of renal pathology in Spain Spanish Registry of Glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2002;17(9): Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome : a comparison of renal biopsy findings from and Am. J. Kidney Dis 1997;30(5): McEnery PT. Membranoproliferative glomerulonephritis:.the Cincinnati experience cumulative renal survival from 1957 to J Pediatr 1990;116:S Tarshish P, Bernstein J, Tobin JN, Edelmann CM Jr. Treatment of mesangiocapillary glomerulonephritis with alternate -day prednisone - A report of The Intenational Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol 1992;6: Figura 2. GP con depósitos organizados. Diagnóstico final: glomerulonefritis fibrilar 145