Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like
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1 Trabajos originales Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like 173 María Florencia Fernández 1, Andrea Bettina Cervini 2, Guillermo Chantada 3 y Adrián M. Pierini 4 RESUMEN El linfoma hidroa vaccinifrome-like es una rara y agresiva entidad que se presenta principalmente en niños y adolescentes de América Latina y Asia. Se ha vinculado al virus de Epstein Barr en su etiopatogenia. Clínicamente comparte características con la hidroa vacciniforme, pero comprometiendo el estado general de los pacientes. El pronóstico no es favorable a pesar de la quimioterapia sistémica aplicada como tratamiento. Presentamos cuatro pacientes de sexo masculino con esta enfermedad y realizamos una revisión de la literatura. Palabras clave: linfoma cutáneo de células T, hidroa vacciniforme, hidroa vacciniforme-like, Epstein Barr ABSTRACT Hydroa vacciniforme-like cutaneous lymphoma Hydroa vacciniforme-like lymphoma is a rare and aggressive entity occuring mainly in children and adolescents from Latin America and Asia. Epstein Barr virus has been linked on its pathogenesis. Clinical feautures are similar to hydroa vacciniforme, but compromising the overall condition of the patients. The prognosis is poor despite systemic chemotherapy instaured. We present four male patients with this disease and we performed a literature review. Key words: cutaneous T-cell lymphoma, hidroa vacciniforme, hidroa vacciniforme-like, Epstein Barr INTRODUCCIÓN El linfoma hidroa vacciniforme-like (LHVL) es una entidad rara y agresiva, descripta en niños y adolescentes de países latinoamericanos y asiáticos que clínicamente se presenta con episodios recurrentes de edema facial, acompañado de vesículas, úlceras y cicatrices varioliformes, en áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestas 1. En los estudios inmunohistoquímicos puede expresar CD4, CD8 o en ocasiones CD56 como marcador. Actualmente se lo relaciona con la infección crónica por el virus Epstein Barr (VEB) 2. CASOS CLÍNICOS Presentamos cuatro pacientes de sexo masculino, entre 12 y 15 años, oriundos del Norte Argentino y de Bolivia, con antecedentes personales de aparición de vesículas y úlceras generalizadas acompañadas de edema facial y fotosensibilidad de varios años de evolución (Tabla I). COMENTARIOS Historia. La palabra hidroa deriva del griego hýdor que significa agua, lo cual refleja la naturaleza vesicular de la dermatosis y vacciniforme deriva del latín vaccinum, semejante a la vacuna, en relación con la tendencia a la curación con cicatriz. En el año 1862 Bazin realizó la primera descripción de hidroa vacciniforme (HV). A mediados del siglo pasado numerosos fueron los casos de HV que fueron confundidos con porfirias. Para el año 1963, a 100 años de la descripción original de Bazin, aún no se esclarecía si las porfirinas jugaban un rol importante en la patogenia de esta enfermedad, y 1 Médica cursista 2 Médica de planta 3 Servicio de Oncohematología 4 Jefe de servicio Servicio de Dermatología, Hospital Nacional de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Ciudad de Buenos Aires, Argentina Recibido: Aceptado para publicación: Arch. Argent. Dermatol (en prensa)
2 174 Trabajos originales Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like fue en ese año cuando Mc Grae y Perry estudiaron veintinueve casos con diagnóstico clínico de HV. En esa serie de casos, siete pacientes fueron valorados por ellos y el resto fueron reportes de casos de la literatura. En todos los casos las porfirinas urinarias fueron normales, pero la protoporfiria eritropoyética no se pudo excluir. En 1988 Sonnex y Hawk determinaron las concentraciones urinarias, fecales y eritrocitarias de porfirinas en diez pacientes con HV, encontrándose en todos los casos normales. Halasz y Goldgeier, en 1983, documentaron el papel desencadenante que la radiación UVA tiene sobre esta enfermedad 3. Tabla I: Casos clínicos Casos Clínicos Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 EDAD/SEXO 12 años/m 13 años/m 15 años/m 14 años/m PROCEDENCIA Chaco/Argentina Bolivia Buenos Aires/Argentina Tucumán/Argentina TIEMPO DE EVOLUCIÓN 4 años 2 años 8 años 1 año CLÍNICA Edema en cara y cuello, pápulas, pústulas y vesículas con costra hemática (Fig. 5, 6, 7, 8), ulceraciones, costras necróticas (Fig. 9, 10, 11, 12, 13, 14) y cicatrices varioliformes (Fig. 15, 16) en áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestas. Antecedente de hipersensibilidad a picaduras de insectos. Compromiso intestinal Sin compromiso sistémico Neutropenia Hemofagocitosis Depleción serie mieloide 12% de blastos en MO Esplenomegalia Adenopatías generalizadas Esplenomegalia SEROLOGÍA IgG + virus Epstein Barr IgG + virus Epstein Barr IgG + virus Epstein Barr IgG + virus Epstein Barr HISTOPATOLOGÍA Infiltración linfoide atípica en dermis angiocentricidad vasculitis (Fig. 1, 2, 3, 4) INMUNOMARCACIÓN CD 3+ TRATAMIENTO CD 3+ CD 4- CD 8+ EBER + CD 3+ CD 4- CD 8+ EBER + Quimioterapia según protocolo Linfoma No Hodgkin T = CHOP/ Rituximab semanal CD 3+ CD 4- CD 8+ EBER + SEGUIMIENTO Remisión 12 años Pérdida de seguimiento Óbito Recaída 3 años después del 1 tratamiento
3 María Florencia Fernández y colaboradores 175 En 1986, Oono y cols. comunicaron la asociación de HV con linfoma cutáneo. Luego se presentarían diversos reportes de casos, principalmente en México, Bolivia, Perú, Corea y Japón 4,5. Ruiz-Maldonado, en 1995, define una nueva entidad que se caracteriza por compartir algunas similitudes clínicas de la hidroa vacciniforme pero que, a diferencia de ésta, compromete el estado general del paciente, con afección extracutánea (hepatoesplenomegalia) y úlceras grandes, tanto en áreas expuestas al sol como en aquellas sin exposición. En su casuística tres pacientes desarrollaron linfoma cutáneo 6. Chen y cols., en 2002, comunicaron un caso de linfoma primario cutáneo a células T CD8 + con lesiones que remedaban HV y sugierieron que el linfoma puede presentarse desde un comienzo con lesiones símil HV o desarrollarse años después de la aparición de éstas. Asimismo, Feng y cols. comunican un caso de linfoma T CD8 + en una niña de 12 años que presentaba hipersensibilidad a la picadura de mosquitos desde el primer año de vida, considerando esta hipersensibilidad a la picadura de insectos como una manifestación inespecífica de una respuesta inmune alterada. En algunos casos se ha propuesto que podría ser el desencadenante del linfoma si se asocia a infección crónica por VEB 4,7-11. Epidemiología. Los linfomas cutáneos primarios son procesos linfoproliferativos que afectan la piel, sin evidencia de enfermedad extracutánea al momento del diagnóstico. Del total de ellos, el 80% provienen de la proliferación clonal de linfocitos T, con comportamiento clínico y biológico heterogéneo, siendo el más común la micosis fungoide y sus variantes como el síndrome de Sézary. Los linfomas cutáneos en niños son raros. Los datos disponibles por lo general son de adultos, cuya incidencia es de 0.3/ habitantes. En ellos, la piel es la segunda localización de linfomas primarios extranodales 12. El LHVL, llamado inicialmente paniculitis edematosa cicatrizal de la infancia, ha sido recientemente clasificado como una nueva entidad dentro de los linfomas cutáneos de células T/NK 13. Es un linfoma poco común que afecta principalmente a niños, a una edad promedio de 10 años, casi exclusivamente de América Latina y Asia, con algunos casos reportados en pacientes adultos. No hay predominio por sexo. De evolución prolongada, tiende a agravarse con los años, desfigurando y comprometiendo física y psíquicamente al paciente. Debido a la detección tardía del linfoma, en general el pronóstico de vida de estos pacientes es malo 4,14,15. Etiopatogenia. Su origen está relacionado al VEB, lo cual plantearía la hipótesis de una secuencia de eventos en las que, sobre una población genéticamente susceptible (latinoamericanos y asiáticos), el VEB sería capaz de inducir, primero hipersensibilidad a la picadura de mosquitos, luego hidroa vacciniforme y, en un menor porcentaje, hidroa maligna o linfoma. La hibridación in situ (HIS) en tejido incluido en parafina es una prueba que detecta la actividad del VEB, y la presencia del gen EBER (Epstein Barr-encoded RNA) es un marcador biológico en la etiología de estos linfomas 2, 5, Manifestaciones clínicas: El cuadro clínico se caracteriza por edema facial y de manos como un hallazgo prominente; presentan vesículas, áreas necróticas y cicatrices varioliformes en la cara, el dorso de las manos, el tronco y las extremidades, con tendencia a extenderse y profundizar, originando graves desfiguraciones (Figs. 1 a 4). Figs. 1 y 2: edema facial con vesículas, costras hemáticas y cicatrices varioliformes.
4 176 Trabajos originales Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like Figs. 3 y 4: edema de manos y pies con vesículas, ampollas y áreas necróticas. Tabla II: Comparación HV típica y LHVL (Modificado de Maldonado García et al 3 ). Variable HV típica Linfoma HV- like Epidemiología Mundial Asia y América latina Dermatosis Áreas fotoexpuestas Vesiculopápulas Cualquier topografía Lesiones induradas ulceradas, edema facial, vesiculopápulas Fotoprovocación Generalmente positiva Generalmente negativa Células EBER Positivas Células T Células T y NK Síntomas sistémicos Ninguno Fiebre, síndrome infiltrativo Hallazgos hematológicos Generalmente normal Linfocitosis, leucopenia y trombocitopenia Pronóstico Generalmente benigno (requiere seguimiento) Malo en la mayoría y estable en algunos Comparte algunas similitudes clínicas con la hidroa vacciniforme, pero a diferencia de ésta, compromete el estado general del paciente, con afección extracutánea (hepatoesplenomegalia) y úlceras grandes, tanto en áreas expuestas al sol como en aquellas sin exposición. Fiebre, hepatomegalia, linfadenopatías e hipersensibilidad a la picadura de insectos son también comunes 5-7,12. Algunos casos son acompañados por un síndrome hemofagocítico reactivo asociado a tumores 5. Aunque son necesarios más estudios, los hallazgos sugieren que la HV típica y la HV-like, pueden corresponder a una misma enfermedad con diferentes grados de severidad a lo largo de un mismo espectro de trastornos cutáneos asociados a VEB, aunque con evidentes diferencias clínicas, de laboratorio y complicaciones (Tabla II). Los casos aislados de asociación de HV y linfoma cutáneo primario han señalado un período de latencia que va de meses a años para el desarrollo de neoplasia 2,3,19. Anatomía patológica (Tabla III). En la histopatología es un hallazgo frecuente un denso infiltrado que afecta a la dermis y en algunos casos también involucra el tejido subcutáneo, formado por linfocitos atípicos con núcleos grandes
5 María Florencia Fernández y colaboradores 177 Tabla III: Características clínico-patológicas del HV, LHVL y linfoma HV-like de células T/NK (Modificado de Doeden et al. 2 ). Entidad Características clínicas Histopatología Evolución HV clásico Vesículas, úlceras y cicatrices varioliformes en áreas fotoexpuestas Necrosis epidérmica y denso infiltrado linfoide dérmico Asociado con infección por VEB Autolimitado Linfoma HV- like Lesiones similares al HV clásico en áreas fotoexpuestas y no fotoexpuestas Hipersensibilidad a la picadura de insectos Manifestaciones sistémicas Denso infiltrado de linfocitos atípicos en dermis y tejido celular subcutáneo Inmunomarcación positiva para CD3, CD4 y/o CD8 Asociado con infección por VEB Brotes y remisiones con manifestaciones sistémicas Mortalidad debida a linfoma o infección Linfoma HV like de células T/NK Similar a linfoma HV -like Denso infiltrado de células CD56, CD30 y NK positivas en dermis y tejido celular subcutáneo Asociado con infección por VEB Brotes y remisiones con manifestaciones sistémicas Mortalidad debida a linfoma o infección y pleomórficos y algunos histiocitos (Fig. 5). En algunas áreas se observa el infiltrado atípico alrededor y dentro de los vasos sanguíneos (angiocentricidad), así como crecimiento perianexial y perineural; los cambios epidérmicos incluyen áreas de hipergranulosis, paraqueratosis, espongiosis y necrosis 5,6,12,15 (Figs. 6 y 7). La inmunomarcación es positiva para EBER, CD8, y para CD45 y CD3, lo que confirma su naturaleza linfoide. La positividad para CD30 y CD56 en estas neoplasias es variable, y se ha propuesto que el VEB regularía su expresión 5,11,14,15 (Fig. 8). Diagnósticos diferenciales. Los diagnósticos diferenciales se establecen con linfoma cutáneo de células NK, micosis fungoide, linfoma cutáneo T paniculitis subcutánealike, linfoma linfoblástico de células T precursoras, linfoma periférico de células T y linfoma cutáneo anaplásico de células grandes (Tabla IV). Tratamiento. Con respecto a la conducta terapéutica de la HV atípica, algunos autores proponen mantener una conducta expectante y otros sugieren tratamiento con talidomida, ciclofosfamida o corticoides 6. Son utilizados esquemas de quimioterapia, aunque en general la respuesta es pobre. Anticuerpos monoclonales de CD52 (ALEMTU- ZUMAB) pueden ser una opción terapéutica debido a sus resultados optimistas en el tratamiento de pacientes con MF avanzadas y refractarias 1. Evolución y pronóstico. Algunos autores consideran este cuadro clínico como un linfoma desde el inicio, y otros, una entidad clínico-patológica independiente con potencial maligno. La evidencia actual permite sustentar que la semejanza entre la HV típica y el LHVL, no sólo es desde el punto de vista cicatrizal, sino que también comparten factores etiopatogénicos. La propuesta de autores como Iwatsuki, es que ambas entidades sean consideradas una misma enfermedad con diferentes grados de severidad, a lo largo de un mismo espectro de trastornos cutáneos asociados a VEB 17. Bravo Puccio opina que no todos los casos deben ser categorizados como linfomas, pudiendo existir un estadio inflamatorio donde predomine sólo edema facial y ocasionales ulceraciones. Estos pacientes no deberían ser tratados con quimioterapias agresivas. Lo ideal sería tratar de disminuir la carga viral del VEB 16. Los casos de HV típica se deben mantener en estrecha vigilancia médica a fin de identificar marcadores de progresión de la enfermedad, puesto que se han comuni- HyE 10 X Fig. 5: infiltrado denso de linfocitos atípicos en dermis e hipodermis.
6 178 Trabajos originales Linfoma cutáneo de células T hidroa vacciniforme-like HyE 20 X HyE 40 X Figs. 6 y 7: infiltrado de células linfoides en dermis e hipodermis, angiotropismo y crecimiento perianexial. Tabla IV: Diagnósticos diferenciales del LHVL (Modificado de Barrionuevo et al. 1 ). Edad Evolución Localización Inmunomarcación VEB LCCNK Adulta Agresiva Piel, extremidades CD2 +, CD3+/-, CD56+, CD8+/- Positivo MF Adulta Tórpida Piel, extremidades CD2 +, CD3+, CD4+, CD8- Negativo LCTPSL Adulta Agresiva Subcutánea, nódulos CD3+, CD4-, CD8+, TIA1+ Negativo LLCTP Infancia Agresiva Sistémica CD3+/-, CD7+, CD4+/-D8+/-, TdT+ Negativo LPCT Adulta Agresiva Sistémica CD2+, CD3+, CD4+, CD8- Negativo LCACG Adulta Tórpida Piel, extremidades CD3+, CD4+, CD30+, EMA-, ALK1-, TIA1+/- LHVL Infancia Agresiva Piel, cara CD2+, CD3+, CD56-, CD8+, TIA1+, CD30+/- Negativo Positivo LCCNK: linfoma cutáneo de células NK; MF: micosis fungoide; LCTPSL: linfoma cutáneo T paniculitis subcutánea-like; LLCTP: linfoma linfoblástico de células T precursoras; LPCT: linfoma periférico de células T; LCACG: linfoma cutáneo anaplásico de células grandes; LHVL: linfoma hidroa vacciniforme-like. cado casos de HV típica que al paso de los años desarrollan finalmente linfoma. Los hallazgos clínicos y de laboratorio que actualmente se consideran predictivos de progresión de la enfermedad son: ausencia de resolución espontánea con la edad, exacerbación de las lesiones cutáneas asociadas con edema facial, manifestaciones sistémicas como fiebre y hepatopatía, infiltrado linfocítico denso y profundo con células atípicas, incremento en el número de células EBER, episodios de hipersensibilidad a picadura de insectos, títulos elevados de anticuerpos para VEB y un incremento en los niveles de ADN-VEB en sangre periférica 3,17. El pronóstico, según los reportes, no es favorable a pesar de la quimioterapia sistémica aplicada como tratamiento. Sin embargo hace falta un adecuado seguimiento de los casos con este diagnóstico y un mayor estudio del área 18,20, 21.
7 María Florencia Fernández y colaboradores 179 CONCLUSIÓN El linfoma cutáneo hidroa vacciniforme-like es un linfoma de células T/NK raro, de lenta evolución, que se presenta más frecuentemente durante la infancia y/o adolescencia. Las lesiones cutáneas pueden simular hidroa vacciniforme o prurigo actínico. La mayoría de los casos está asociado a infección crónica por virus Epstein Barr. Su pronóstico es incierto. Agradecimientos: A mi madre Alejandra Almirón Cartier, diseñadora gráfica, que con tanto esmero y cariño colaboró en este trabajo. M.F. Fernández BIBLIOGRAFÍA CD3 + CD8 + CD4 + EBER + Fig. 8: inmunomarcación. Hibridación in situ (HIS) positiva: presencia del VEB y actividad para el gen EBER. 1. Barrionuevo, C.; Anderson, V.M.; Zevallos-Giampietri, E.; Zaharia, M.; Misad, O.; Bravo, F.; Cáceres, H.; Taxa, L.; Martínez, M.T.; Wachtel, A.; Piris, M.A.: Hydroa-like cutaneous T-cell lymphoma: a clinicopathologic and molecular genetic study of 16 pediatric cases from Peru. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2002; 10: Doeden, K.; Molina-Kirsch, H.; Perez, E.; Warnke, R.; Sundram, U.: Hydroa-like lymphoma with CD 56 expression. J Cutan Pathol 2008; 35: Maldonado García, C.A.; Beirana Palencia, A.: Hidroa vacciniforme, revisión del tema. Rev Cent Dermatol Pascua 2006; 15: Dacal, M.; Formentini, E.; Vaccarezza, A.M.; Arra, A.; Gagliardi, L.: Linfoma cutáneo T/NK tipo nasal símil hidroa. Dermatol Argent 2009; 15: Güere, P.; Morante, V.; Linfoma cutáneo de células T tipo hidroa. Folia Dermatol Peru 2008; 19: Ruiz-Maldonado, R.; Parrilla, F.M.; Orozco-Covarrubias, M.L.; Ridaura, C, Tamayo Sanchez, L.; Duran McKinster, C.: Edematous, scarring vasculitic panniculitis: a new multisystemic disease with malignantpotential. J Am Acad Dermatol. 1995; 32: Garzón Aldás, E.; Lozaiza Páez, F.M.: Linfoma cutáneo de células T angiocéntrico de la infancia. Piel 2008; 23: Tokura, Y.; Ishihara, K.; Ohshima, K.; Hidano, A.; Koide, M.; Seo, N.; Takigawa.; M.: Severe mosquito bite hypersensitivity, natural killer cell leukaemia, latent or chronic active Epstein-Barr virus infection and hydroa vacciniforme-like eruption. Br J Dermatol 1998; 138: Nava,V.E.; Jaffe, E,S.: The pathology of nk-cell lymphomas and leukemias. Adv Anat Pathol 2005; 12: Kanno, H.; Onodera, H.; Endo, M.; Maeda, F.; Chida, S.; Akasaka, T.; Sawai, T.: Vascular lesion in a patient of chronic active Epstein- Barr virus infection with hypersensitivity to mosquito bites: vasculitis induced by mosquito bite with the infiltration of nonneoplastic Epstein-Barr virus-positive cells and subsequent development of natural killer/t-cell lymphoma with angiodestruction. Hum Pathol 2005; 36: Magaña, M.; Sangüeza, P.; Gil-Beristain, J.; Sánchez-Sosa, S.; Salgado, A.; Ramón, G.; Sangüeza, O.P.: Angiocentric cutaneous T-cell lymphoma of childhood (hydroa-like lymphoma): a distinctive type of cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1998; 38: Quero-Hernández, A. ; Sánchez-Navarro, L.M.; Socorro-López, Z.; Carrasco-Daza, D.: Linfoma cutáneo angiocéntrico de células T que semeja hidroa vacciniforme. Bol Med Hosp Infant Méx 2005; 62: Jaffe, E.S.: The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology 2009 : Xu, Z.; Lian, S.: Epstein-Barr virus-associated hydroa vacciniforme-like cutaneous lymphoma in seven Chinese children. Pediatr Dermatol 2010; 27: Park, S.; Kim, K.; Kim, W.S.; Yoo, K.H.; Koo, H.H.; Ko, Y.H.: Systemic EBV+ T-cell lymphoma in elderly patients: comparison with children and young adult patients. Virchows Arch 2008; 453: Bravo Puccio, F.: Virus y neoplasia en Latinoamérica. Med Cutan Iber Lat Am 2010; 38: Iwatsuki, K.; Xu, Z.; Takata, M.; Iguchi, M.; Ohtsuka, M.; Akiba, H.; Mitsuhashi, Y.; Takenoshita, H.; Sugiuchi, R.; Tagami, H.; Kaneko, F.: The association of latent Epstein-Barr virus infection with hydroa vacciniforme. Br J Dermatol 1999: 140: Wu, Y.H.; Chen, H.C.; Hsiao, P.F.; Tu, M.I.; Lin, Y.C.; Wang, T.Y.: Hydroa vacciniforme-like Epstein-Barr virus-associated monoclonal T-lymphoproliferative disorder in a child. Int J Dermatol 2007; 46: Chen, H.H.; Hsiao, C.H.; Chiu, H.C.: Hydroa vacciniforme-like primary cutaneous CD8-positive T-cell lymphoma. Br J Dermatol 2002; 147: Fernández, M.F.; Tosi, V.; Ponti, L.; Bujan, M.M.; Lanoel, A.; Bocian, M.; Cervini, A.B.; Laterza, A.; Chantada, G.; Siminovich, M.; Pierini, A.M.: HydroaVacciniforme-like Cutaneous Lymphoma. A Report of 4 Cases from Argentina. Oncopedia # Sangueza, M, Plaza, J.A.: Hydroa vacciniforme-like cutaneous T- cell lymphoma: clinicopathologic and immunohistochemical study of 12 cases. J Am Acad Dermatol. 2013; 69:
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