Remisión en Artritis Reumatoide.

Transcripción

1 Remisión en Artritis Reumatoide. Dra. Blanca Hernández Cruz. Unidad de Gestión Clínica de Reumatología. Hospital Universitario Virgen Macarena. 25 de octubre, 2014.

2 Conflictos de interés: Actividades de investigación en el área de i+d+i, diversos organismos públicos y privados. Investigador, Consultor y Ponente diversas Sociedades Científicas, Asociaciones de pacientes y Compañías Farmacéuticas. Asistencia a Congresos con financiación por compañías farmacéuticas y Fundación para la Investigación Progreso y Salud.

3 Objetivos: Definir que es remisión. Incidencia de remisión en práctica clínica. Identificar la asociación entre Remisión y Desenlaces Relevantes. Conocer las variables que se asocian con remisión. Discutir algunos problemas asociados con la remisión.

4 Qué es remisión?

5 Qué es remisión? ACTIVIDAD MÁXIMA REUMATÓLOGO ACTIVIDAD BAJA ACTIVIDAD MODERADA ACTIVIDAD ALTA REMISIÓN PACIENTE C o s t e CURACIÓN

6 Qué es remisión? Definición conceptual: Ausencia total de inflamación articular, extra-articular y de la actividad inmunológica relacionada con la AR 1. Meta del tratamiento en la estrategia T2T 2. Objetivo terapéutico en las recomendaciones EULAR 3. Incremento de las publicaciones sobre el tema Pinnals RS et al, Arthritis Rheum 1981;24: Smolen S et al, Ann Rheum Dis 2010;69: , Smolen S et al. Ann Rheum Dis 2010;69: Aletaha D. Arthritis Res & Ther 2012;14:

7 Definición operacional de remisión. Hasta 2011, al menos 12 definiciones. VARIABLES CATEGORICAS (Dicotómicas SI/NO) Según criterios ARA (Pinnals, 1981). Según criterios del Core-Set ACR (1993). Respuesta según FDA (2002). Criterios WHO/ILAR. VARIABLES CUANTITATIVAS (Ordinales) Índices compuestos ponderados (DAS, DAS28). Índices compuestos no ponderados (SDAI, CDAI). Con/Sin desenlaces por el paciente (PAS-RAPID en sus diferentes versiones). ARA: American Rheumatism Association, actualmente ACR. ACR: College Americano de Rheumatology Core-Set: Núcleo central o básico. FDA: Food and Drug Administration. WHO: World Health Association ILAR: International League Against Rheumatism. EULAR: European League against Rheumatism. Aletaha D, et al. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 43):45-51.

8 Definición de Remisión ARA, 1981, Pinnals (Categóricas). 1. Rigidez matutina 15 minutos 2. Astenia Ausente 3. Dolor articular por interrogatorio Ausente 4. Dolor articular al movimiento o exploración física 5. Inflamación de articulaciones o vainas tendinosas Ausente Ausente 6. VSG (Westergren) 30 mmh mujeres 20 mmh hombres 5 o más criterios en un paciente, durante al menos dos meses consecutivos. ARA: American Rheumatism Association, actualmente ACR: American College of Rheumatology Pinnals RS et al, Arthritis Rheum 1981;24:1308.

9 Remisión según FDA (CATEGÓRICAS), 2010 Respuesta clínica mayor ACR70 durante al menos 6 meses Respuesta clínica completa Criterios de remisión del ACR, Pinnals. No progresión radiográfica (Larsen o Sharp) Al menos seis meses Con tratamiento Remisión Criterios de remisión del ACR, Pinnals. No progresión radiográfica (Larsen o Sharp) Al menos seis meses Sin tratamiento Core set ACR 70% mejoría en articulaciones tumefactas NAT- (66) + más 70% de mejoría en tres de cinco 70% mejoría en articulaciones dolorosas NAD- (68) A. EVA de actividad del paciente B. Médico C. Dolor. D. Función física HAQ- E. Reactante de fase aguda VSG o PCR FDA: Food and Drug Administration

10 Remisión según índices compuestos (Cuantitativas) Múltiples índices, validados en práctica clínica y ECC. Adecuado desempeño clinimétrico (validez, sensibilidad al cambio, factibilidad). Con/Sin medidas de laboratorio. Con/Sin recuentos articulares. Incluyen EVA de AR como desenlace del paciente (excepto PAS y RAPID). Todos excepto PAS y RAPID solo miden el dominio actividad. DAS diseñado con base en la decisión de cambiar tratamiento por el Reumatólogo. ECC = Ensayos clínicos controlados

11 Remisión según índices compuestos (Cuantitativas) Índice Variables Nivel PONDERADO (Utilizan fórmulas para su calculo) Disease Activity Score: DAS 1 NAT(44), NAD(44), VSG, EVA-AR <1,6 DAS28(VSG)-4V 1 NAT(28), NAD(28), VSG, EVA-AR <2,6 <2,4 DAS28(VSG)-3V 2 NAT(28), NAD(28), VSG <2,9 DAS28(PCR)-4V 3 NAT(28), NAD(28), PCR, EVA-AR <2,32 NO PONDERADO (Suma de valores absolutos), EVA DE AR PACIENTE. Simplified Disease Activity Index: SDAI 3 NAT(28), NAD(28), EVA-AR paciente, EVA-AR médico, PCR mg/dl <3,3 Clinical Disease Activity Index: CDAI 4 NAT(28), NAD(28), EVA-AR paciente, EVA-AR médico NO PONDERADO SIN RECUENTOS ARTICULARES DEL MEDICO, INCLUYEN PRO. 2,8 Patient Activity Scale: PAS 5 HAQ, EVA dolor, EVA-AR paciente 1,5 RAPID3 6 RAPID4 RAPID3NAT RAPID5 MD-HAQ, EVA dolor, EVA-AR paciente RAPID3, NAT y NAD paciente (RADAI) RAPID3 + NAT(28) RAPID4 + EVA-AR médico 1. Prevoo et al. Br J Rheumatol 1966;35: Balsa A, et al. J Rheumatol 2004;31: Inoue E, et al. Ann Rheum Dis 2007;66; Aletaha D, et al Rheum Dis Clin N A 2006;32: Wolfe et al, Arthritis Rheum 2007;57: Pincus T, et al Rheumatology 2008;35:63-9. PRO: Patient related outcomes. 1

12 Frecuencia de remisión según la definición operacional, cohorte de AR precoz. Frecuencia de remisión en práctica clínica baja. Variabilidad de 15% según la definición empleada. Mayor variabilidad que prevalencia puntual. Khanna D, et al. Arthritis Rheum 2007;57:440-7

13 Definición provisional de remisión en AR, ACR/EULAR Ausencia de una adecuada definición. Desacuerdo en los puntos de corte de cada una de ellas. OMERACT, ACR y EULAR desarrollan una definición de remisión 1. Predecir desenlaces adecuados: Actividad Radiográfico Función física Desenlaces del paciente: se evaluaron EVA de AR y EVA de dolor. Puntual (un momento en el seguimiento), no de periodo. Para ensayos clínicos. 1. van Tuyl, et al. 2009;61: Boers M, et al. J Rheumatol 1998;25:198-9.

14 ACR/EULAR criterios de remisión 2011 Variables categóricas Boleana Variables cuantitativas SDAI Criterios NAT/28 1 NAD/28 1 PCR (mg/dl) 1 EVA de AR paciente (0-10 mm) 1 Remisión si se cumplen los 4 criterios en un momento en el tiempo. Criterios SDAI 3,3 Remisión si SDAI 3,3 en un momento en el tiempo. Felson D et al. Ann Rheum Dis 2011;70:

15 Definiciones de remisión vs ACR/EULAR categórica, Cohorte ESPOIR, desempeño diagnóstico. Mejor desempeño para SDAI y CDAI. Peor para el DAS28. Castrejón I, et al. J Rheumatol 2013;40:386-93

16 Mejor definición operacional de remisión Cuál es la evidencia? Dos definiciones de Remisión según EULAR/ACR. Variables categóricas SDAI. Adecuado desempeño en ensayos clínicos. Predicen los desenlaces seleccionados (actividad, función física y radiográfico) en el largo plazo y en práctica clínica. La de variables categóricas, más estricta y difícil de alcanzar por la EVA del paciente y la PCR. El SDAI, CDAI y PASII tienen comportamiento similar. El RAPID3 puede ser útil sobre todo si se añaden recuentos articulares del médico. El DAS28 tiene peor desempeño.

17 Cuál es la frecuencia de remisión en práctica clínica?

18 Remisión, Cohorte clínica BARFOT (AR precoz). Svensson B et al. BMJopen.bmj 2013;3:e

19 Remisión AR establecida, Cohorte de Kansas Shadi H, et al. Arthritis Rheum 2011;63:

20 Cual es la frecuencia de remisión en práctica clínica Entre 5% y 25%. La frecuencia es mayor en cohortes de AR precoz (17%-20%). Se reduce a menos de la mitad en pacientes con AR establecida. Tasas menores (<3%) si hablamos de remisión sostenida. La definición ACR/EULAR categórica es la más estricta, diferencia mínima con SDAI y CDAI. La variabilidad en la medición persiste y es alta cuando se considera el DAS28.

21 Asociación entre remisión y desenlaces relevantes

22 Remisión y mortalidad, Registro NOAR y Los pacientes en remisión tienen un riesgo de morir 28% menor que el de pacientes sin remisión. Esta diferencia se perdió si la remisión se alcanzó al tercer año de seguimiento. RR de muerte (cualquier causa) en pacientes con AI en remisión. RR ajustado* de muerte. (Pacientes con/sin remisión) Remisión alguna vez 0,72 (0,055 0,94) No visitas en remisión 0,85 (0,73 0,99) Tiempo en alcanzar la remisión Primer año Segundo año Tercer año 0,65 (0,6 0,71) 0,56 (0,51 0,61) 1,03 (0,95 1,12) * Ajuste por edad, sexo, tabaquismo, FR, FAME, duración de los síntomas, NAT, PCR, HAQ, Sciré C, et al. Ann Rheum Dis 2014:73;

23 Remisión y progresión radiográfica. Cohorte ESPOIR A los 12 y 24 meses los pacientes en remisión mediante SDAI y CDAI tuvieron menor progresión radiográfica. Esto no se observó con el DAS28. Definición Progresión radiográfica de remisión Índice de Sharp/vdH 6 meses SDAI CDAI DAS28 12 meses SDAI CDAI DAS28 24 meses SDAI CDAI DAS28 n Remisión Actividad baja p ,1 ± 11,1 8,7 ± 10,7 7,9 ± 10,0 5,4 ± 7,4 5,4 ± 7,5 7,5 ± 9,1 6,6 ± 8,2 6,6 ± 7,9 7,5 ± 8,8 8,1 ± 9,9 8,3 ± 10,3 8,7 ± 10,4 9,3 ± 11,2 9,2 ± 11,0 8,7 ± 11,3 10,6 ± 11,8 10,5 ± 11,9 9,3 ± 10,1 0,5 0,8 0,6 0,003 0,003 0,3 0,0009 0,001 0,1 Ruyssen-Witrand A, et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis

24 Remisión y desenlaces relevantes. Cohorte CORONA Función física (mhaq) Días de trabajo perdidos Navarro-Millán I, et al. Sem Arth Rheum 2013;43:

25 Remisión y desenlaces relevantes. La remisión se asocia con mejores desenlaces. Mortalidad. Progresión radiográfica. Función física. Remisión posterior. Laboral.

26 Variables asociadas con remisión

27 Variables no modificables asociadas con remisión Género Masculino (frente a mujeres): 1,53 2,87 Edad a la que se incluye en la cohorte/ec: Mayor probabilidad de remisión en pacientes jóvenes <40 frente a >53 años <40 frente 65 años Edad de inicio de la AR: Mayor remisión en pacientes con AR tardía >65 años. Katchamart W, et al. Arthritis Care & Research 2010;62:

28 Variables no modificables asociadas con remisión GENES Las mutaciones de los genes asociados con metabolismo del ácido fólico en pacientes que reciben tratamiento con: MTX y/o SSZ: Alelos MTHFR 677Ƭ, 1298C, MTR 2756A, SLC 19A180A y haplotipo TYMS 3R-del6. OR 2,92 hasta 5,21.

29 Variables potencialmente modificables asociadas con remisión ARTRITIS REUMATOIDE: Duración de la AR: a mayor duración de la AR menor probabilidad de remisión puntual y persistente. Actividad de la AR: Actividad elevada menor probabilidad de remisión. Los pacientes con actividad moderada tienen mayor probabilidad de remisión. DAS<4 RR 5,7 (2,3 14,2), DAS <5,1 4,4 (4,1 4,6) A mayor EVA de dolor en la evaluación basal menor remisión.

30 Variables potencialmente modificables asociadas con remisión ARTRITIS REUMATOIDE: Función física: relación inversa entre los niveles de HAQ basal y la posibilidad de remisión. Peor HAQ menor remisión Daño radiográfico: Mayor probabilidad de remisión si el Índice SvdH basal <4. Por cada disminución de 10 unidades en el SvdH basal frente a subsecuente, la posibilidad de remisión se incrementa 10%. Remisión previa: ASOCIACION DIRECTA: La presencia de remisión previa y la duración de la remisión se asocian de modo directo con la posibilidad de remisión. ASOCIACIÓN INVERSA: el tiempo en el que la remisión se consigue.

31 La probabilidad de mantener remisión es mayor si remisión previa, Cohorte CORONA Probabilidad de permanecer en remisión Días Una visita previa en remisión Dos visitas previas en remisión Tres visitas previas en remisión Cuatro visitas previas en remisión Cinco visitas previas en remisión Navarro-Millán I, et al. Sem Arth Rheum 2013;43:

32 Variables potencialmente modificables asociadas con remisión Comorbilidades No fumador frente a tabaquismo actual o historia de tabaquismo. El Odds para NO fumadores vs fumadores 0,67 (0,45 0,99). La posibilidad de remisión en pacientes no obesos es mayor. Pacientes con IMC<25 frente a pacientes con IMC 25 OR=0.58 (95% CI 0.37 to 0.92) Relación inversa con el número de comorbilidades presentes Por cada comorbilidad el riesgo la remisión disminuye 25%. Forslind K, et al. Ann Rheum Did 2007;66: Sandberg ME et al. An Rheum Dis 2014 Nov;73(11): Burmester GR, et al. Arthritis Rheum 2008;59:32.

33 Variables potencialmente modificables asociadas con remisión Laboratorio Menor posibilidad de remisión en pacientes FR+ Relación inversa entre títulos de Ac vs CCP y remisión Menor remisión en pacientes con PCR 20 mg/l vs <20 mg/l Niveles de IL-2 >442 u/ml srank-l Vectra DA-Test: prueba de 12 biomarcadores séricos: Moléculas 1 de adhesión vascular MMP-1 Factor de crecimiento epidérmico MMP-3 IL-6 TNF-RI Leptina VEGF-A SSA PCR Glicoproteína 39 (YKL-40) Resistina Katchamart W, et al. Arthritis Care & Research 2010;62: Van der Helm van Mil A et al. Rheumatology 2013;52:

34 Variables potencialmente modificables asociadas con remisión Tratamiento: asociación directa entre remisión y: Estrategia T2T Control estricto Medición de desenlaces Inicio precoz del tratamiento ( 4 meses) Respuesta inicial al tratamiento

35 Variables potencialmente modificables asociadas con remisión Fármacos Respuesta a MTX Exposición previa a menor numero de FAME sintéticos Exposición previa a combinaciones de FAME sintéticos Exposición previa a biológicos Mayor con Anti-TNF Menor si fallo a dos o más biológicos previos Empleo de corticoides

36 Cambio en remisión en los últimos 10 años Incremento en la posibilidad de remisión 5 veces en los últimos 10 años MTX monoterapia Anti-TNF+MTX % en remisión % en remisión Aga A. B. et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8.doi /annrheumdis

37 Problemas con la remisión

38 Problemas principales Seguimos sin tener una definición operacional útil en práctica clínica. Cada grupo defiende la suya. Se basan en el dominio actividad. Las que hay se ven influenciadas por depresión, fibromialgia, comorbilidad, etc. No incluyen métodos de imagen diferentes a la implícita valoración del Sharp Carecen de la perspectiva del paciente

39 Perspectiva del paciente Disminución del impacto Reducción/ ausencia de síntomas REMISIÓN Regreso a lo normal Otros: Edad, daño, duración de la enfermedad, efectos adversos Van Tuyl L, et al. Ann Rheum Dis 2014;0:1-7 doi: /annrheumdis

40 Conclusiones El objetivo terapéutico de la AR debe ser la remisión. Conseguirla se asocia con mejores desenlaces. La frecuencia de remisión es mayor en los últimos 10 años, pero aun baja. Para incrementar esta cifra hay que incidir en las variables potencialmente modificables que se asocian con remisión. Carecemos de una definición operacional adecuada, que incluya todos los dominios relevantes Desde la perspectiva del reumatólogo (laboratorio e imagen) Desde la perspectiva del paciente (regreso a la vida normal) Por ahora se recomienda: CDAI y SDAI o ACR/EULAR categórica.

41 FIN