UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE MEDICINA TESIS PREVIA A LA DE OBTENCIÓN DEL TITULO DE MÉDICO

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1 UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE MEDICINA TESIS PREVIA A LA DE OBTENCIÓN DEL TITULO DE MÉDICO IMPACTO DE LA ADICIÓN DE QUIMIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER CERVICOUTERINO EN LOS PACIENTES DE SOLCA CUENCA AUTORES: Cristina Peñafiel Vicuña Johanna Piedra Bravo Christian Rojas Castillo DIRECTOR Dr. Jorge Luis García Alvarado ASESOR Dr. Jorge Luis García Alvarado CUENCA ECUADOR 2006

2 RESPONSABILIDAD. Los criterios emitidos en el contenido de este trabajo son de entera responsabilidad de los autores. Cristina Peñafiel Vicuña Johanna Piedra Bravo Cristian Rojas Castillo [I]

3 DEDICATORIA A Dios, eternamente, ya que por su infinita bondad puso en nuestro camino a personas tan maravillosas como nuestros padres y hermanos, que con su cariño nos han guiado a lo largo de nuestras vidas, Y a esas personas tan especiales que se han ganado nuestros corazones. Los autores [II]

4 AGRADECIMIENTO Nuestros más sinceros agradecimientos a: La Escuela de Medicina de nuestra querida Universidad de Cuenca, ya que, en el transcurso de todos éstos años, nos inculcó el valor de la medicina humanitaria y a no tomarle a la salud como un fin, sino como el medio para mejorar la calidad de vida de los seres humanos; a Dr. Galo Duque y por su intermedio a SOLCA- Cuenca ya que desde el primer momento nos brindaron gran apertura y colaboración para la realización de éste trabajo; y de manera muy especial al Dr. Jorge Luis García quien de manera desinteresada y dedicada supo guiarnos para la consecución de éste logro. Los Autores [III]

5 INDICE CAPÍTULO I 1 1. INTRODUCCIÓN Planteamiento del problema 2 CAPÍTULO II 8 2. Fundamento Teórico Concepto Patogenia Neoplasia intraepitelial del cuello uterino Carcinoma Epidermoide Morfología Estadio del cáncer cervical Evolución Clínica Exámenes de detección temprana Tratamiento por Estadios Tratamiento del Cáncer Cervico Uterino Cirugía Radioterapia Quimioterapia. 24 CAPITULO III OBJETIVOS Objetivos General Objetivos Específicos HIPÓTESIS 27 CAPÍTULO IV DISEÑO METODOLÓGICO Tipo de estudio Población y Muestra Área de Estudio Variables y su Medición Operacionalización de variables Métodos, Técnicas e Instrumentos Plan de Tabulación y Análisis. 30 [IV]

6 CAPÍTULO V 5. RESULTADOS Y ANÁLISIS.. 32 CAPÍTULO VI DISCUSIÓN. 55 CAPÍTULO VII CONCLUSIÓN RECOMENDACIONES.. 59 BIBLIOGRAFÍA 60 ANEXOS.. 62 [V]

7 RESUMEN El objetivo del presente trabajo es determinar el impacto de la adición de quimioterapia al tratamiento del cáncer de cérvico-uterino. SOLCA Cuenca Se trata de un estudio hospitalario de casos y controles, en el que se incluyeron a todas las mujeres con Diagnóstico histopatológica confirmado de Cáncer cervico-uterino desde el año de 1996 al Se obtuvieron 497 pacientes de edades comprendidas entre los 20 y los 69 años, distribuidas entre casos y controles. Distribuidos en 141 casos; que corresponden a las pacientes, tratadas con Radioterapia Radical + Quimioterapia radiosensibilizante, y 356 controles correspondientes a las pacientes tratadas con Radioterapia Radical. La etapa clínica con mayor frecuencia para ambos casos es la IIb y de tipo histológico Epidermoide. La Supervivencia Libre de enfermedad fue ligeramente superior en el grupo de pacientes tratadas con Quimioterapia y Radioterapia. La Supervivencia Global fue ligeramente superior en el grupo de pacientes que recibieron Radioterapia como modalidad única de tratamiento. [VI]

8 Nuestros datos muestran que las pacientes no se beneficiaron de la adición de la Quimioterapia en el tratamiento de esta neoplasia, en contraposición con lo descrito en la literatura. Palabras Claves: Casos, controles, radioterapia, quimioterapia, neoplasia, supervivencia libre, supervivencia global. [VII]

9 ABSTRACT The objective of the present work is to determine the impact of the addition of chemotherapy to the treatment of the cancer of cérvic-uterine. SOLCA - Cuenca Hospitable study of cases and controls. Universe and shows: All the women with confirmed histopatológic Diagnosis of cervix -uterine Cancer from the year from 1996 to the Divided in the corresponding cases and controls 497 patients of ages between the 20 and 69 years, distributed between cases and controls obtained themselves. Distributed in 141 cases; that they correspond to the patients, dealt with Radical X-ray + radiosensitization Chemotherapy. And 356 controls corresponding to the patients dealt with Radical X-ray. The clinical stage most frequently for both cases is the IIb and of histologic type Epidermoid. The Free Survival of disease was slightly superior in the group of patients dealt with Chemotherapy and X-ray. The Global Survival was slightly superior in the group of patients who received X-ray like unique modality of treatment. Our data show that the patients did not benefit from the addition of the Chemotherapy in the treatment of this neoplasia, in contrast with the described thing in Literature. Key words: Cases, controls, x-ray, chemotherapy, neoplasia, free survival, global survival. [VIII]

10 CAPITULO I 1. INTRODUCCIÓN El cáncer cervocouterino sigue siendo un problema importante de salud pública entre las mujeres del mundo en desarrollo, especialmente en América Latina y el Caribe. Aunque esta enfermedad puede evitarse en gran medida, los esfuerzos colectivos para prevenirla no han logrado disminuir su carga en la Región de las Américas. En ninguna variedad de cáncer se comprueba mejor los notables efectos de la prevención, diagnóstico y del tratamiento, a un costo y riesgo bajos cuando el tamizaje para facilitar la detección oportuna de lesiones precursoras, están disponibles junto con el diagnóstico apropiado, el tratamiento y seguimiento. Sin embargo durante los últimos 40 años la mortalidad por cáncer cervicouterino y las tasas de incidencia en América Latina y el Caribe no han descendido tan significativamente como en América del Norte. Manteniéndose tasa de incidencia anuales de cáncer relativamente altas por arriba de 20 casos por cada mujeres. América Latina y el Caribe tienen algunas de las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer cervicouterino más altas del mundo, sólo superadas por las de África Oriental y Melanesia. Pocos países de América Latina mostraron reducciones significativas en la mortalidad notificada durante el período de 1968 a Los datos anuales en el [1]

11 Caribe indican que la mortalidad sigue siendo alta con un promedio anual de 25 defunciones por cada habitantes. Las muertes por cáncer cervicouterino en toda la Región de las Américas representan un gran número de años de vida potencial perdidos. Con base de la OPS entre 1996 y 2001, mujeres de 13 países latinoamericanos murieron de cáncer cervicouterino. En América Latina y el Caribe la supervivencia de las mujeres con cáncer cervicouterino es más corta porque a menudo solicitan atención cuando la enfermedad ya esta avanzada. La baja supervivencia también se relaciona con una atención paliativa inadecuada y un tratamiento incompleto. El panorama en el Ecuador sigue siendo alarmante a pesar de que se ha reducido su incidencia sigue siendo una de las principales causas de muerte en la mujer. De acuerdo a los datos del Registro de de Tumores de SOLCA de Cuenca el cáncer cervicouterino es la enfermedad más frecuente en las mujeres ecuatorianas y particularmente en las residentes del Cantón Cuenca, presentando una tasa cruda de incidencia de 19.6 que la ubicó en segundo lugar en frecuencia en el período de , después del cáncer de piel. Es mediante estos datos tan alarmantes, que hemos visto necesario dirigir nuestros esfuerzos, para que todas aquellas personas que atraviesan momentos tan difíciles al ser diagnosticadas de ésta enfermedad, puedan, bajo un tratamiento oportuno y adecuado mejorar su calidad de vida y prolongar la misma. [2]

12 1.1. Planteamiento del problema El cáncer cérvicouterino constituye uno de los problemas de salud más importantes en el mundo, en Latinoamérica y por supuesto en nuestro país. Aunque las estadísticas de países en vías de desarrollo sugieren que con los métodos de detección precoz como el examen citológico cérvicovaginal el riesgo de desarrollar un cáncer cervical a lo largo de la vida ha disminuido tanto en mujeres de raza blanca como negra; los niveles de incidencia y la presentación de esta patología como causa de enfermar y morir por cáncer, nos muestra una realidad diferente en países latinoamericanos y desafortunadamente también en Ecuador. Así, se observa que de acuerdo a los datos del Registro de Tumores de SOLCA- Cuenca, el cáncer de cuello uterino es la enfermedad maligna más frecuente en las mujeres ecuatorianas y particularmente en las residentes en el Cantón Cuenca. La tasa cruda de incidencia para las mujeres residentes en el Cantón Cuenca fue de 19.6 y las estandarizada 22.1, lo que la ubicó en el segundo lugar en frecuencia en el período , después del cáncer de piel. Esta patología se encontró incluso en mujeres en el grupo atareo de 20 a 24 años de edad, con una tendencia a incrementarse en los demás grupos. Hay un incremento notorio a partir de los 30 años de edad, alcanzando los valores más altos en las mujeres entre 65 a 74 años. [3]

13 La tasa cruda de mortalidad para el período fue de 4.6 por habitantes y la estandarizada de 5.0 ubicando esta neoplasia en segundo lugar. Los datos indicados son casi idénticos a los obtenidos en los Registros de Tumores de las diferentes ciudades del país (Quito, Manabí, Guayaquil, El Oro, etc.) lo que ubica al Ecuador entre las regiones de más alta incidencia de esta patología en el mundo. La relación entre cáncer invasor e in situ se mantiene en alrededor de 3.2 a 1 en las mujeres residentes en el Cantón Cuenca y aunque esta relación está cambiando en algunas regiones del país así como en otros países; la proporción de mujeres que al momento del diagnóstico presentan enfermedad invasora en estadios intermedios y avanzados continúa siendo muy alta y es el grupo mayoritario de casos que desafortunadamente seguimos observando en los Centros de Tratamiento de Patologías Oncológicas en nuestro país. El tratamiento con Radioterapia externa junto con Braquiterapia constituye desde hace más de 30 años el estándar de manejo de la neoplasia de Cérvix invasor en todo el mundo, cuando la enfermedad se diagnostica en estudios desde IB voluminoso (de acuerdo a la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) en adelante, permitiendo tasas de curación de la enfermedad que en términos generales está en el orden de 85% para la etapa IB, 65% para las etapas II, 45% para la IIIA, 35% para la IIIB y 10% para la IVA. [4]

14 Si bien el adelanto en cuanto a infraestructura para el tratamiento de la enfermedad invasora, con la adquisición en el país de modernos equipos de Radioterapia, así como el advenimiento de técnicas de radiación modernas, tridimensionales, conformadas, conjuntamente con la aplicación de modalidades de Radioterapia Intracavitaria (Braquiterapia), ha permitido que en nuestro país alcancemos porcentajes de curación y control de la enfermedad equiparables a los reportados por la literatura mundial. Estas cifras no han tenido variación prácticamente en las últimas tres décadas, razón por lo que muchos grupos en todo el mundo han dirigido sus esfuerzos a la investigación de nuevas estrategias de tratamiento que permitan mejorar las posibilidades de curación de las pacientes con esta patología. Muchas investigaciones intentaron asociar la administración de Quimioterapia en diferentes modalidades (neoadyuvante, concurrente, adyuvante), ya sea como monoquimioterapia o poliquimioterapia con diversas clases de fármacos; así como también estrategias de administración de modificadores de respuestas biológicas como interferón, etc., sin lograr con evidencia científica demostrar ningún beneficio en el control local, la sobrevida libre de enfermedad o la sobrevida global de las pacientes; causando eso si, aumento de la morbilidad originada por el tratamiento y deterioro de la calidad de vida de las mismas, lo que resultó desalentador, tanto para pacientes como investigadores durante varios años. Fue en 1999, cuando varios estudios randomizados, aleatorizados, con gran número de casos y con nivel de evidencia elevado, publicados en New England [5]

15 Journal of Medicine y luego en Journal of Clinical Oncology en el año 2000, lograron demostrar un impacto categórico de la administración concurrente de Quimioterapia basada en Cisplatino, asociado o no a Fluoruracilo u otros fármacos, en el control de la enfermedad, la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global de las pacientes con cáncer cervicouterino invasor, en estadios IB a IVA tratadas con intención radical con Radioterapia Externa y Braquiterapia, asociada o no a cirugía. Estos estudios revolucionaron lo conocido hasta la fecha sobre el tratamiento de esta neoplasia y modificó las pautas de tratamiento que no habían tenidos cambios relevantes incluso en decenios e hizo que poco a poco esta modalidad de tratamiento de Radioterapia concurrente con Quimioterapia basada en Cisplatino fuera aceptada y tomada como rutina de tratamiento en muchos centros Oncológicos del mundo. Aunque otro estudio publicado en Journal of Clinical Oncology en el año 2002 no logró reproducir estos resultados; la administración de esta modalidad combinada de tratamiento en la actualidad es el estándar de manejo de esta neoplasia en todo el mundo. En el Instituto del cáncer de SOLCA-Cuenca comenzamos a realizar el tratamiento combinado; a la luz de los estudios indicados, a partir de Octubre de 2002, constituyendo desde entonces hasta la actualidad el tratamiento de Radioterapia Externa, Braquiterapia y Quimioterapia concurrente con 5 Fluoruracilo y Cisplatino [6]

16 el protocolo vigente en la Institución, para pacientes con Carcinoma de Cérvix estadios IB voluminoso a IVA, a las que se las ha tratado con intención curativa. De acuerdo al registro del Departamento de Radioterapia y Estadística de nuestra Institución, 184 pacientes han sido tratadas desde entonces y por tal motivo elaboramos el presente proyecto investigativo con la finalidad de determinar si el resultado obtenido con nuestras pacientes es similar a lo citado en la literatura internacional en cuanto a su estado actual, la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global. Datos respecto a sobrevida y resultados con el tratamiento que antes era considerado estándar (Radioterapia como modalidad única de tratamiento), han sido obtenidos de un trabajo de investigación previo realizado en la Institución, serán verificados nuevamente y comparados con los resultados obtenidos en la presente investigación con la finalidad de determinar el impacto obtenido con la modalidad de manejo combinado. [7]

17 CAPITULO II FUNDAMENTO TEÓRICO CONCEPTO. El desarrollo del cáncer de cérvix se relaciona con lesiones múltiples sufridas por el cuello uterino PATOGENIA Para comprender la patogenia es importante conocer los elementos que intervienen en su desarrollo. Factores de riesgo del cáncer de cuello uterino Edad temprana del primer coito Parejas sexuales numerosas Pareja masculina con muchas parejas sexuales previas Todos los demás factores de riesgo están supeditados a estas 3 influencias. Los posibles factores que siguen siendo poco conocidos son: Empleo de anticonceptivos orales Tabaquismo Número de parto habidos Antecedentes familiares Infecciones genitales asociadas Falta de circuncisión en la pareja Respecto a los agentes de transmisión sexual, actualmente se considera al VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) como un factor importante en la oncogénesis del [8]

18 cuello uterino ya que se ha aislado en los carcinomas epidermoides vulgares y vaginales y se sospecha que es un agente carcinógeno en otros tumores epidermoides y en lesiones proliferativas de la piel y mucosas. Existen cada vez más pruebas de la relación del VPH con el cáncer en general y con el cáncer de cuello uterino en especial. Se encuentra esta infección en el 53% de las neoplasias intraepiteliales y en el 74% de los carcinomas invasores. Existen varios subtipos de VPH implicados (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58), pero los más importantes son el 16 y 18. Como otro posible agente etiológico se ha involucrado al virus del herpes simple tipo 2 (VSH-2), este virus oncogénico de transmisión sexual produce a menudo infección subdural del epitelio metaplásico de la zona de transformación cervical NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DEL CUELLO UTERINO (NIC) La mayor parte de las neoplasias cervicales 80-85% corresponden a carcinoma de células escamosas (queratinizante, no queratinizante o de células pequeñas), se originan en la unión escamosocilíndrica (área de proliferación activa de células escamosas) y está precedida de displasia cervical y cáncer in situ. Factores relacionados con el coito pueden originar anormalidades celulares que pasado el tiempo determinan la aparición de displasia o cáncer. Los adenocarcinomas se originan en el epitelio cilíndrico endocervical y constituyen aproximadamente el 14%. [9]

19 Las neoplasias intraepiteliales descuello uterino son unas lesiones precancerosas que pueden existir en la fase no infiltrante nada menos que durante 20 años y pueden estar desprendiéndose células anormales que a veces se descubrirán en el examen citológico. En estas lesiones precancerosas se deben tener en cuenta sabiendo que: Las lesiones precancerosas constituyen un espectro continuo de cambios morfológicos cuyas fronteras están bastantes mal delimitadas. Dichas lesiones casi siempre evolucionan hacia la formación de un cáncer y pueden regresar espontáneamente y el riesgo de que persistan o que evolucionen hacia un cáncer aumenta a medida que aumenta la gravedad de la lesión precancerosa Se asocia al VPH y los tipos de alto riesgo del VPH se encuentra cada vez con mayor frecuencia en las lesiones precursoras de grado más elevado. Morfología. Los cambios siguen una cronología que van desde cambios menos malignos a cambios potencialmente malignos. Primeros cambios (NIC I) son indistinguibles de los condilomas acuminados y pueden ser elevados (acuminados) o maculoso (condiloma plano). Muestra atipía coilocítica (aspecto citopático del virus) con escasa alteración en otras células del epitelio. Suelen contener abundante DNA de VPH. [10]

20 Segundo cambio (NIC II) consiste en la aparición de células atípicas en las capas inferiores del epitelio escamoso. Las células atípicas muestran: variación de los tamaños de los núcleos, pérdida de la polaridad, aumento de las figuras mitóticas, con mitosis anormales en otras palabras adquieren algunas de las características de las células malignas. Tercer cambio (NIC III) a medida de que el espectro avanza hay pérdida progresiva de la diferenciación que afecta a más capas del epitelio hasta que queda sustituido totalmente por células atípicas inmaduras que no muestran ninguna diferenciación en superficie. La NIC comienza casi siempre en la unión CILINDROESCAMOSA en la zona de transformación. Las lesiones BIC de menor grado, como los condilomas, lo más probable es que no avancen, mientras que las lesiones que contienen grados más intensos de atipía celular son de mayor riesgo. Las lesiones precursoras tienen diferentes nomenclaturas de acuerdo al sistema empleado, actualmente el más usado es el Sistema de Bethesda LIE1 (lesión escamosa intraepitelial) o de bajo grado incluye NIC (neoplasia intraepitelial del cuello uterino) y los cambios celulares asociados al VPH; la LIE-2 o de alto grado incluye la NIC 2- y la NIC 3. Las LIE-1 son lesiones que podrían progresar, permanecer estables, o regresar, mientras que las LIE-2 tienen una alta probabilidad de progresar a cáncer invasor [11]

21 si no se tratan y están asociados a aneuploidia e infección por uno de los tipos de alto riesgo de VPH CARCINOMA EPIDERMOIDE Este puede aparecer a cualquier edad desde el segundo decenio de la vida hasta la vejez. La incidencia máxima está observándose a una edad cada vez menor: 40 a 45 años, en el cáncer infiltrante y alrededor de los 30 años en las lesiones precancerosas de alto grado. Esto corresponde a la combinación de un comienzo más precoz de la vida sexual activa (además de la adquisición más temprana del VPH) y de unos programas de detección selectiva mediante el frotis de Papanicolaou que detectan cánceres y lesiones precancerosas a una edad más temprana en la vida de las personas Morfología El carcinoma cervical infiltrante se manifiesta a través de tres patrones distintivos: fungoso exofítico (más frecuente y sobresale la mucosa), ulcerado e infiltrante. El carcinoma cervical avanzado se extiende directamente por contigüidad para afectar a todas la estructuras vecinas, como el peritoneo, vejiga urinaria, uréteres, recto y vagina. También se afectan los ganglios linfáticos locales y a distancia. Las metástasis a distancia aparecen en el hígado, pulmones, médula ósea y otras estructuras. [12]

22 Histológicamente el 95% esta formado por células grandes unas veces queratinizadas (bien diferenciadas) y otras no queratinizadas (moderadamente diferenciadas). Un pequeño subgrupo son carcinomas de células pequeñas poco diferenciadas o carcinoma indiferenciadas de células pequeñas. Estos tienen un pronóstico muy malo, debido a su diseminación precoz a través de los vasos linfáticos y a su diseminación sistémica Estadios del cáncer cervical. Cuando el diagnóstico de cáncer invasor está histológicamente confirmado, la enfermedad debe ser estatificada para iniciar el tratamiento. Etapa 0 Etapa I Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial. No hay invasión del estroma Carcinoma estrictamente limitado al cérvix (la extensión al cuerpo no avanza la etapa) Ia. Carcinomas preclínicos cervicales, es decir, aquellos que solo fueron diagnosticados por microscopio. Ia1. Invasión medida del estroma de no más de 3mm en profundidad y no más de 7mm de ancho. Ia2. Invasión medida del estroma de más de 3mm pero no más de 5mm en profundidad y no más de 7mm de ancho. Ib. Lesiones clínicas limitadas al cuello uterino o lesiones preclínicas de mayor extensión a la etapa Ia. Ib1. Lesiones clínicas de no más de 4cm de ancho. Ib2. Lesiones clínicas de más de 4cm de ancho. Carcinoma que se extiende más allá del cérvix uterino pero no se ha extendido a la pared pélvica. El carcinoma afecta la vagina, pero no llega al 1/3 inferior. Etapa II IIa. No hay complicación obvia de parametrio, 2/3 de la parte superior de la vagina se encuentran complicados. IIb. Complicación obvia del parametrio, pero no a la pared pélvica lateral. [13]

23 Etapa III Etapa IV Carcinoma que se ha extendido a la pared pélvica o que afecta el 1/3 de la vagina. Todos los casos de hidronefrosis o con insuficiencia renal están incluidos, a menos que se sepa que la hidronefrosis se debe a otra causa. IIIa. No hay extensión a la pared pélvica; el tumor se extiende al 1/3 inferior de la vagina. IIIb. Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o insuficiencia renal. Carcinoma que se ha extendido más allá de la pelvis misma o ha afectado clínicamente la mucosa vesical o rectal. Un edema buloso de la vejiga, como tal, no permite que el caso sea asignado a la etapa IV. IVa. Propagación del tumor a órganos adyacentes (biopsias positivas de vejiga o del recto) IVb. Propagación a órganos distantes, cualquier T, cualquier N, M Evolución clínica. Generalmente no se presentan signos perceptibles de cáncer del cuello uterino temprano pero puede detectarse al comienzo con exámenes anuales. El cáncer del cuello uterino tal vez no produzca signos o síntomas perceptibles. Las mujeres deben someterse a exámenes anuales, incluida una prueba de Papanicolaou con el propósito de verificar la presencia de células anormales en el cuello uterino. El pronostico (posibilidad de recuperación) es mejor cuando el cáncer se detecta temprano. Signos posibles de cáncer del cuello cervical incluyen sangrado vaginal y dolor pélvico. Estos y otros síntomas pueden ser producidos por el cáncer del cuello uterino o por otras condiciones. Debe consultarse a un medico ante la aparición de cualquiera de los siguientes problemas: [14]

24 - Sangrado vaginal. - Flujo vaginal inusual. - Dolor pélvico. - Dolor durante las relaciones sexuales EXAMÉNES DE DETECCIÓN TEMPRANA Las pruebas que examinan el cuello uterino se utilizan para ayudar a detectar (encontrar) y diagnosticar el cáncer del cuello uterino. Pueden utilizarse los siguientes procedimientos: o Prueba de Papanicolaou: Se utiliza un trozo de algodón, un cepillo o una varita de madera para recoger células del cuello uterino y la vagina. Las células son visualizadas al microscopio. Esta prueba puede utilizarse normalmente para detectar células anormales (precancerosas) en los tejidos del cuello uterino. o Colposcopia: Se examinan los tejidos de la vagina y el cuello uterino con un instrumento magnificante iluminado llamado colposcopio. o Biopsia: Si las células anormales se detectan en una prueba de Papanicolaou, el medico puede realizar una biopsia. Una muestra de tejido se corta del cuello uterino y se observa al microscopio. Una [15]

25 biopsia que solo retira una pequeña cantidad de tejido se realiza generalmente en el consultorio del medico. Tal vez será necesario que la mujer se dirija a un hospital para que se le practique una conización cervical (remoción de una muestra mas grande, en forma de cono de tejido cervical). o Examen pélvico: Procedimiento para examinar el útero, la vagina, los ovarios, las trompas de Falopio, la vejiga y el recto con el propósito de detectar alguna anormalidad en su forma o tamaño. o Legrado endocervical: Se utiliza una cureta (un instrumento en forma de cuchara) para recoger células del canal cervical. Las células se observan al microscopio. Este procedimiento se realiza en algunas ocasiones al mismo tiempo que la colposcopia TRATAMIENTO POR ESTADIOS Los tratamientos para cáncer cervicouterino dependerán de la etapa en que se encuentra la enfermedad, el tamaño del tumor, la edad y estado de salud general, y el deseo de tener hijos. Estadio 0 (carcinoma in situ). El tratamiento puede consistir de: Conización. Cirugía con rayo láser. [16]

26 Procedimiento de escisión electroquirúrgica (LEEP). Criocirugía. Cirugía para eliminar el área cancerosa, cuello uterino y útero (total abdominal o histerectomía vaginal) para aquellas mujeres que no pueden o no desean tener niños. Estadio I. El tratamiento depende de la profundidad de invasión del tumor: I-a: Histerectomía abdominal total, con o sin salpingooforectomia bilateral. Conización. Histerectomía radical, con o sin disección de ganglios linfáticos). Radioterapia. I-b: Radioterapia. Histerectomía radical ampliada con o sin radioterapia. Estadio II. El tratamiento depende de la profundidad de invasión del tumor: II-a: Radioterapia. Histerectomía abdominal total, con o sin salpingooforectomia bilateral. II-b: Radioterapia. [17]

27 Ensayos clínicos de nuevas formas de radioterapia/quimioterapia. Estadio III. El tratamiento podría consistir en: III-a: Radioterapia. III-b: Ensayos clínicos de nuevas formas de radioterapia/quimioterapia. Estadio IV. El tratamiento podría consistir en: IV-a: Radioterapia. Ensayos clínicos de nuevas formas de radioterapia/quimioterapia. IV-b: Radioterapia para aliviar los síntomas como el dolor. Quimioterapia. RECIDIVAS. El tratamiento de la recidiva local podría consistir en: 1. Cirugía para extraer el colon inferior, el recto o vejiga (dependiendo del lugar al que se ha diseminado el cáncer) junto con el cuello uterino, útero y vagina (exenteración). 2. Radioterapia y quimioterapia. Si el cáncer ha recurrido fuera de la pelvis, se puede optar a una prueba clínica con quimioterapia sistémica. [18]

28 2.6. TRATAMIENTO DEL CÁNCER CERVICOUTERINO Se emplean tres clases de tratamiento: Cirugía (extracción del cáncer en una operación) El cáncer se puede extraer empleando alguna de las siguientes operaciones: Conización: Cirugía para extirpar un tramo de tejido con forma cónica del cuello uterino y el conducto cervical para biopsia. También denominada biopsia de conización. Histerectomía: Existe tres tipos: 1. Histerectomía vaginal. El útero se extrae a través de la vagina. 2. Histerectomía abdominal. El útero se extrae mediante una incisión en el abdomen. Puede ser necesario extraer también los ovarios y las trompas de Falopio (Salpingooforectomia bilateral). 3. Histerectomía radical es una operación en la cual se extraen el cuello uterino, el útero y parte de la vagina. También se extraen los ganglios linfáticos del área. (Los ganglios linfáticos son estructuras pequeñas en [19]

29 forma de alubia que se encuentran por todo el cuerpo y cuya función es producir y almacenar células que combaten las infecciones). Histerectomía radical por carcinoma epidermoide de Cérvix. Según la diseminación puede ser: Vaciado pélvico: Si el cáncer se ha diseminado en toda la pelvis, la sección inferior del colon, el recto o la vejiga (según donde se haya diseminado el cáncer) puede extirparse conjuntamente con el cuello uterino, el útero y la vagina. Tal vez se necesite cirugía plástica para realizar una vagina artificial después de esta cirugía. Criocirugía: Instrumento utilizado para congelar y destruir el tejido anormal. Este procedimiento se denomina también crioterapia y puede emplearse en el tratamiento del carcinoma in situ. Cirugía láser: Se utiliza un haz láser (un haz estrecho de luz intensa) como un cuchillo para extirpar el cáncer. Un haz láser puede utilizarse también para eliminar células cancerosas. Esto puede denominarse terapia láser. Exenteración. Si el cáncer se ha diseminado afuera del cuello uterino o los órganos femeninos, puede ser necesario extraer el colon inferior, recto o vejiga (dependiendo del lugar al que se haya diseminado el cáncer) junto con el cuello uterino, útero y vagina. La paciente puede necesitar cirugía plástica para formar una vagina artificial (vaginoplastia) después de esta operación. [20]

30 Radioterapia La radioterapia es un tratamiento que utiliza rayos X de alta energía u otros tipos de radiación para eliminar células cancerosas. Existen dos tipos de radioterapia: La radioterapia externa utiliza una máquina fuera del cuerpo que envía rayos al cáncer. La radioterapia interna utiliza una sustancia radioactiva sellada en agujas, semillas, cables o catéteres que se colocan directamente en el cáncer o cerca del mismo. La forma en que se administre la radioterapia va a depender del tipo y el grado de avance del cáncer que está siendo tratado. Radioterapia óptima para el cáncer cervicouterino Factores técnicos de las radiaciones. Radiación con haz externo: Los campos estándar de radioterapia para el cáncer se extienden, de manera característica, desde el interespacio de las vértebras L4 y L5 hasta el fondo de los agujeros obturadores o hasta tuberosidades isquiáticas, según la extensión de la enfermedad hacia abajo. De manera característica se usa una técnica de 4 campos [21]

31 (anterior, posterior, derecho e izquierdo), que permite el bloqueo de configuración de intestino delgado, recto y tejidos blandos, que están fuera del volumen blanco. Los campos de radioterapia deben medir por lo menos 16cm de ancho y extenderse hasta el espacio intervertebral L4 y L5 para cubrir las vías linfáticas hasta el nivel ganglionar iliaco primitivo medio. Además su borde posterior de los campos laterales debe abarcar a toda la silueta sacra anterior. A causa de las pruebas cada vez más abundantes a favor de los campos ampliados de radiación pélvica, con base en los datos transoperatorios y de imágenes de MR y CT, el comité de oncología radioterápica del Gynecologic Oncology Group (GOG) ha redefinido los campos de radioterapia para incluir a todo el hueco sacro por detrás y al útero por delante sobre la radiografía lateral de simulación. Además, debe quedar cubierto lo suficiente el volumen tumoral clínico por los campos de radioterapia y se comprobará que sucede así mediante CT durante todo el tratamiento de volumen. Conforme se dispone más de la simulación de CT, mejorará la precisión de la radioterapia porque podrán verse e incluirse dentro de los campos de tratamiento. También se pueden usar bloques para configurar el volumen de la terapia planeada con mayor precisión para excluir a los tejidos normales y reducir las complicaciones. [22]

32 Braquiterapia intracavitaria e intersticial. El tratamiento del cáncer cervicouterino con radiaciones requiere, por lo general, uso de EBRT (radioterapia de haz externo) combinada con braquiterápia intracavitaria; para tratar ganglios pélvicos y parametrios, en tanto que la enfermedad primaria recibe terapéutica principalmente a partir del implante intracavitario. Se reconoce la necesidad de radioterapia intracavitaria como componente del tratamiento curativo del cáncer cervicouterino, con mejoría del control pélvico y la supervivencia sobre la EBRT nada más. Los datos del Patterns of Care study in the United Status indican que las pacientes con cáncer cervicouteriono en etapas I-III tuvieron una supervivencia a cuatros años y tasas de control pélvico de 37 y 53% respectivamente, sin braquiterápia, en comparación con 70 a 83% cuando se administró. En el caso del cáncer cervicouterino de etapa IIIB hubo una duplicación de tasa de supervivencia específica de la enfermedad a los cinco años desde el 24 hasta el 45% cuando se administró braquiterápia. Se ha demostrado que las inserciones intracavitarias precisas desde el punto de vista técnico con relaciones geométricas apropiadas dan por resultado mejoría del control local en comparación con lo que ocurre en las mujeres tratadas con ubicación insatisfactoria de los implantes. [23]

33 La braquiterápia es el componente más importante de la radioterapia definitiva para el cáncer cervicouterino y en los casos en los que la radioterapia intracavitaria no es posible, está indicada la radioterapia intersticial. Mediante una comparación retrospectiva se informó una supervivencia sin enfermedad a 5 años y una tasa de control local en las pacientes con cáncer cervicouterino de etapa II voluminoso cuando se trataron con radioterapia intracavitaria en comparación con la intersticial (50-61% en comparación con 21-32%). No se encontraron diferencias estadísticas en la supervivencia o el control local en el caso de etapa III entre las técnicas de braquiterápia. En cada grupo fueron semejantes las tasas de complicaciones burdas globales Quimioterapia La quimioterapia es un tratamiento del cáncer que utiliza medicamentos para interrumpir la proliferación de células cancerosas, mediante la eliminación de las células o evitando su multiplicación. Cuando la quimioterapia se administra oralmente o se inyecta en una vena o músculo, los medicamentos ingresan al torrente sanguíneo y afectan las células cancerosas en todo el cuerpo (quimioterapia sistémica). Cuando la quimioterapia se coloca directamente en la columna vertebral, un órgano o una cavidad corporal como el abdomen, los medicamentos afectan principalmente las células cancerosas en esas áreas (quimioterapia regional). La forma en que se administre la quimioterapia va a depender del tipo y el grado de avance del cáncer que está siendo tratado. [24]

34 Quimioterapia y radioterapia concurrentes En alrededor de 5 estudios de distribución al azar sobre el cáncer cervicouterino avanzado y en ellos se demostró una ventaja para la supervivencia de la quimioterapia concurrente con cisplatino junto con la radioterapia pélvica sobre la radioterapia nada más o en combinación con hidroxiurea. El resultado de estos estudios obtuvo que la quimioterapia concurrente con radioterapia redujo el riesgo relativo de recurrencia o muerte en 30-50%. En un estudio del GOG se informó una reducción de 54% de la tasa de mortalidad en el grupo de quimioterapia concurrente, con tasa de supervivencia a tres años de 74% en el caso de la radioterapia nada más en contraste con 83% para la combinación de cisplatino y radioterapia. Esta mejoría de la tasa de supervivencia es secundaria a la reducción de las recurrencias pélvicas desde 21 hasta 9% con administración semanal de cisplatino. Desde el punto de vista histopatológico, se encontraron muchos más especimenes de histerectomía sin cáncer perceptible en las mujeres del grupo de tratamiento con cisplatino (52% en comparación con 41%). No se observaron pruebas de aumento de los efectos adversos secundarios tardíos al cisplatino administrado de manera concurrente. En otro estudio en que las pacientes recibieron EBRT pélvica postoperatoria solo o en combinación con 4 ciclos de 5-fluorouracilo y cisplatino cada 3 semanas. Las tasas de supervivencia de las pacientes libre de progreso a 4 años y las tasas globales de supervivencia de las pacientes que recibieron quimioterapia y [25]

35 radioterapia concurrentes fueron de 80 y 81% en comparación con 63 y 71% en el caso de las pacientes tratadas con radioterapia sola. Las recurrencias pélvicas y extrapélvicas fueron menos frecuentes en las mujeres que recibieron quimioterapia y la supervivencia libre de progreso mejoró en las que se administraron 3 o 4 ciclos de quimioterapia en comparación con 0 a 2 ciclos. Así mismo otro estudio realizó la comparación de la utilización del régimen con cisplatino e hidroxiurea y obtuvo como resultado una mejoría importante de la supervivencia sin progresión (67 y 64% comparado con 47%) y la supervivencia global (74 en comparación con 60%) en las pacientes tratadas con un régimen que contenía cisplatino en comparación con aquellas a las que se administró hidroxiurea. La recurrencia pélvica local se redujo desde 30 hasta 20% y lo hicieron también las metástasis pulmonares desde 10 a 4% gracias al cisplatino concurrente. El otro estudio fue publicado en el año 2000, este valoró quimioterapia concurrente con radioterapia pélvica comparada con radioterapia sola para el tratamiento adyuvante después de cirugía radical en pacientes de alto riesgo en estadios tempranos de cáncer de cérvix; también demostró que la adición de quimioterapia mejora tanto el período libre de enfermedad y la sobrevida global. [26]

36 CAPITULO III OBJETIVOS 3.1. Objetivo General. Determinar el impacto en la supervivencia global y libre de enfermedad con la adición de quimioterapia al tratamiento del cáncer de cérvico-uterino. SOLCA Cuenca Objetivos Específicos del Proyecto Determinar las características generales de los grupos de estudio Asignar los casos de estudio en sus respectivos grupos (casos y controles) Determinar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en cada uno de los grupos Relacionar la supervivencia en cada uno de los grupos clasificados según el diagnóstico histopatológico y etapa clínica Hipótesis La supervivencia global y libre de enfermedad es similar en los pacientes que recibieron radioterapia sola y radioterapia más quimioterapia. [27]

37 CAPITULO IV DISEÑO METODOLÓGICO 4.1. Tipo de estudio: Esta tesis es un estudio hospitalario de casos y controles Población y muestra La población y muestra para el estudio comprendió: CASOS. Pacientes con cáncer cervicouterino epidermoide, adenocarcinoma o adenoescamoso etapas IB2 a IVA, con confirmación histopatológica, tratadas con Radioterapia Radical + Quimioterapia radiosensibilizante, entre Octubre de 2002 y Junio de 2007 CONTROLES. Pacientes con cáncer cervicouterino epidermoide, adenocarcinoma o adenoescamoso etapas IB-IVA, con confirmación histopatológica, tratadas con Radioterapia Radical entre Enero de 1996 y Septiembre de Todos los pacientes tuvieron confirmación histopatológica del departamento de Patología del Hospital de SOLCA Cuenca. El estadio de la enfermedad se estableció mediante la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) vigente. Tanto los casos como los controles de cualquier edad fueron identificados a través de una revisión sistemática de las historias clínicas del Hospital de SOLCA Cuenca. [28]

38 Se excluyeron los casos que no tuvieron diagnóstico histopatológico, que fueron sometidos a otros procedimientos de tratamiento oncológico por otras neoplasias, que no se incluían dentro del estadiaje de nuestro estudio o que por alguna razón no acudieron a recibir tratamiento adecuado Exposición: Todas las pacientes recibieron Radioterapia de intención Radical (Radioterapia Externa con o sin Braquiterápia). La Radioterapia Externa se administró con acelerador Lineal a una dosis de 4500cGy/180cGy/día durante 5 semanas. Las pacientes con residual mínimo o respuesta completa se planificaron para Braquiterápia. Las pacientes con residuales voluminosos recibieron dosis de incremento de Radioterapia Externa hasta completar una dosis entre cgy. La Quimioterapia fue Radiosensibilizante se realizó con Cisplatino 75 mg/m2 de superficie corporal los días 1 y 21 durante el tratamiento de Radioterapia junto con 5 Fluoruracilo a una dosis de 750 mg/m2 de superficie corporal en infusión de 24 horas los días 1 a 4 y 21 a Área de Estudio. El estudio se realizó en el Hospital de SOLCA Cuenca. [29]

39 4.4. Variables y su medición. Las variables a utilizarse en el estudio comprendieron: Variable dependiente: años de supervivencia libre de enfermedad y años de supervivencia global Variable independiente: quimioterapia + radioterapia y radioterapia sola Variables intervinientes: edad, procedencia, etapas clínicas, tipo histológico Operacionalización de variables. (Ver anexo #1) 4.6. Métodos, técnicas e instrumentos. Para nuestro estudio se utilizó: METODO. Se utilizó para el desarrollo de la investigación el método científico TECNICA. Revisión documental de registros médicos INSTRUMENTO. Se diseño una base de datos en el programa Excel Plan de tabulación y análisis La recolección de la información relativa a los casos y controles para el estudio, se la obtuvo de los registros médicos del Hospital. Una vez recolectados los datos fueron ingresados en una base de datos del programa Excel para posteriormente migrarlos al programa SPSS para su tabulación, presentación mediante tablas y gráficos y análisis estadístico. [30]

40 Para la caracterización de los grupos de estudio se utilizó las medidas de la estadística descriptiva como porcentajes e índices para las variables cualitativas y las medidas de tendencia central (media aritmética, mediana) y de dispersión (desvío estándar). Para el análisis de la asociación entre la exposición (quimioterapia) y el problema (tiempo de supervivencia) utilizamos Mantel - Cox, chi cuadrado y el grado de significancia (p) y prueba t. Para el cálculo de la supervivencia se utilizó Kaplan Meier. [31]

41 CAPITULO V RESULTADOS Y ANÁLISIS Los grupos de estudio estuvieron conformados por 497 pacientes distribuidos en 141 pacientes en casos y 497 en los controles. Con un rango de edad entre los 20 años y 89 años. El rango de edad de mayor frecuencia en el total años (30%) mientras que fue entre los años para los casos (34%) y para los controles una rango de edad de años (32%). La edad media en nuestro estudio fue de 54.5 años. Cuadro # 1 EDAD DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO. SOLCA CUENCA EDAD Casos (Rt+Qt) GRUPOS DE ESTUDIO Controles Porcentaje Porcentaje (Rt) Total Porcentaje ,4 2 0,6 4 0, ,9 31 8, , , , , , , , , , , ,5 33 9,3 45 9, ,4 9 2,5 11 2,2 TOTAL Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [32]

42 Con respecto a la procedencia de las pacientes de nuestro estudio se obtuvo que la mayor parte fueron del Azuay con un porcentaje de 41% en su totalidad, de igual manera tanto para el grupo de casos como de controles en su mayoría fueron del Azuay con un porcentaje de 41.8% y 40.7% respectivamente. Cuadro # 2 PROCEDENCIA DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO. SOLCA CUENCA GRUPOS DE ESTUDIO PROCEDENCIA Casos Controles (Rt+Qt) Porcentaje (Rt) Porcentaje Total Porcentaje Azuay 59 41, , ,0 Cañar 19 13, , ,7 El Oro 34 24, , ,4 Loja 6 4,3 13 3,7 19 3,8 M. Santiago 8 5,7 11 3,1 19 3,8 Otras 15 10, , ,3 Total Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [33]

43 En el siguiente cuadro se demuestra que la mayor parte de las pacientes en nuestro estudio son de una zona geográfica urbana tanto para los casos (56.7%) y como para los controles (54.6%), sin embargo este cuadro se puede observar que la diferencia con la zona rural es escasa. Cuadro # 3 ZONA GEOGRÁFICA DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO. SOLCA CUENCA GRUPOS DE ESTUDIO Zona Geográfica Casos Controles (Rt+Qt) Porcentaje (Rt) Porcentaje Total Porcentaje Urbano 80 56, , ,2 Rural 61 43, , ,8 Total Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [34]

44 De acuerdo con la paridad tenemos que el mayor porcentaje fue para las gran multíparas alcanzando porcentajes de 50.7% para los casos y de 46.8% para los controles como lo podemos apreciar en el siguiente cuadro. Cuadro #4 NUMERO DE GESTAS DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO. SOLCA CUENCA Número de gestas Casos (Rt+Qt) GRUPOS DE ESTUDIO Controles Porcentaje Porcentaje (Rt) Total Porcentaje Nulípara 4 2,9 14 3,9 18 3,6 Multípara 33 23, , ,3 Gran multípara 71 50, , ,9 Mayor a , , ,2 Total Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [35]

45 En lo referente a la instrucción el mayor número de pacientes fueron de instrucción primaria con un porcentaje de 62.4% para los casos y para los controles 59%. Cuadro # 5 NIVEL DE INSTRUCCIÓN DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO. SOLCA CUENCA Nivel de instrucción Casos (Rt+Qt) GRUPOS DE ESTUDIO Controles Porcentaje Porcentaje (Rt) Total Porcentaje Analfabeta 35 24, , ,4 Primaria 88 62, , ,0 Secundaria 17 12, , ,1 Superior 1 0,7 7 2,0 8 1,6 Desconocida ,4 5 1,0 Total Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [36]

46 La etapa clínica con el mayor número de pacientes fue la de IIb tanto para el total de pacientes, como para el grupo de casos y el de controles con porcentajes de 40.7% y 35.4% respectivamente. Cuadro #6 ETAPA CLÍNICA DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO SOLCA CUENCA Etapa clínica Casos (Rt+Qt) GRUPOS DE ESTUDIO Controles Porcentaje Porcentaje (Rt) Total Porcentaje Ib2 12 8, , ,1 II a 9 6, , ,1 II b 57 40, , ,0 IIIa 4 2,9 13 3,7 17 3,4 IIIb 41 29, , ,5 Iva 17 12,1 28 7,9 45 9,1 Total Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [37]

47 El tipo histológico más frecuente en el total de los pacientes fue el Epidermoide con un porcentaje de 73.2%. De igual manera tanto para el grupo de los controles como de los casos fue más frecuente el tipo Epidermoide con un porcentaje de 83% y 69,4% respectivamente. Cuadro # 7 TIPO HISTOLÓGICO DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO. SOLCA CUENCA Tipo Histológico Casos (Rt+Qt) GRUPOS DE ESTUDIO Controles Porcentaje Porcentaje (Rt) Total Porcentaje Epidermoide , , ,2 Adenocarcinoma 10 7, , ,3 Adenoescamoso 10 7, , ,3 Otros 4 2,8 2 0,6 6 1,2 Total Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [38]

48 En el siguiente cuadro podemos apreciar los estadísticos basales de comparabilidad de los grupos del estudio que nos permite demostrar que los grupos son estadísticamente comparables. Cuadro N 8 ESTADISTICOS BASALES DE COMPARABILIDAD DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO SOLCA CUENCA. OCTUBRE 2002 JUNIO 2005 Variable Qt + Rt Rt Media Ds Media Ds X1 - X2 p Edad 51,12 12,385 55,36 11, > 0.05 SG 23,258 1,698 29,519 1,572 < 0.05* SLE 24,525 1,848 31,804 1,657 < 0.05* * Log Rank (Mantel-Cox) Fuente: Historias clínicas de SOLCA Elaborado por: Los Autores [39]

49 En el siguiente gráfico se destaca que en la supervivencia global en meses de los casos se presenta una media de 23.3 meses, mediana de 19.1, con un EE de 1.7 y un IC 95% con rango de 19.9 a Con respecto a los controles presenta una media de 29.5 meses, mediana de 19.7, con un EE de 2.8 y un IC 95% con rango de 26.4 a Con lo que se puede determinar que la supervivencia global es relativamente mejor en aquellos casos de controles. Con una grado de significancia (P) < Gráfico N 1 SUPERVIVENCIA GLOBAL DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO SOLCA CUENCA Survival Functions 1,0 Grupos de estudio Casos (Rt + Qt) Controles (Rt) 0,8 Cum Survival 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 S.G. (meses) Fuente. Historias clínicas de SOLCA Realizado por. Los Autores [40]

50 Las medias de supervivencia global de acuerdo con las etapas las podemos apreciar en el siguiente cuadro. Donde se obtiene que la mayor media de supervivencia en los casos es en la etapa clínica IVa con una media de 37.1 meses, mientras que para los controles es la etapa clínica IIa con una media de 46.7 meses. Con una grado de significancia (P) < Cuadro N 9 SUPERVIVENCIA GLOBAL MEDIA EN MESES POR ETAPA CLÍNICA DE LAS PACIENTES DE LOS GRUPOS DE ESTUDIO SOLCA CUENCA ETAPA CLÍNICA GRUPOS DE ESTUDIO CASOS CONTROLES I b IIa IIb IIIa IIIb IVa Total Fuente. Historias clínicas de SOLCA Realizado por. Los Autores [41]