CONTENIDO: MUTACIONES CROMOSÓMICAS.

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1 CONTENIDO: MUTACIONES CROMOSÓMICAS.

2 Las mutaciones cromosómicas son alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas. Se deben a errores durante la gametogénesis (formación de los gametos por meiosis) o de las primeras divisiones del cigoto. En el primer caso la anomalía estará presente en todas las líneas celulares del individuo, mientras que cuando la anomalía se produce en el cigoto puede dar lugar a mosaicismo, coexistiendo por tanto poblaciones de células normales con otras que presentan mutaciones cromosómicas. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 2

3 Estas alteraciones pueden ser observadas durante la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores. Actualmente se dispone de un amplio conocimiento del cariotipo humano y de las anomalías cromosómicas. Puesto que estas alteraciones son anomalías genéticas, pueden transmitirse a la descendencia en el caso de que afecten a las células germinales. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 3

4 Se estima que cerca de un 60% de los abortos ocurridos en el primer trimestre de gestación se deben a anomalías cromosómicas y un 0,5% de los recién nacidos presentan aneuploidias. Por este motivo, el estudio de estas mutaciones mediante un cariotipo es de gran utilidad para detectar anticipadamente cualquier anomalía. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 4

5 Anomalías numéricas Estas anomalías se denominan también mutaciones genómicas, ya que varía el número de cromosomas del genoma. Pueden ser aneuploidías o poliploidías. El caso más común es la aneuploidía, que se produce cuando un individuo presenta accidentalmente algún cromosoma de más (trisomía, 2n+1) o de menos (monosomía, 2n-1) en relación con su condición normal (diloide). Las poliploidías se producen cuando se tiene tres o más juegos completos de cromosomas (Triploidía,3n; Tetraploidía, 4n). En humanos, las triploidías suelen acabar en aborto y si se llega al nacimiento, termina sufriendo una muerte prematura. La tetraploidía es letal. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 5

6 Aneuploidías autosómicas Son alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. En humanos, no todas las aneuploidías numéricas son viables, y las que sí lo son producen alteraciones en el fenotipo. Entre las más frecuentes destacan: Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 6

7 Trisomía del cromosoma 21 más conocida como Síndrome de Down. Trisomía del cromosoma 18 más conocida como Síndrome de Edwards. Trisomía del cromosoma 13 más conocida como Síndrome de Patau. Trisomía del cromosoma 22 (letal, se han descrito casos de monosaicismo). Monosomía del cromosoma 21 (letal, se han descrito casos de monosaicismo). Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 7

8 Aneuploidías sexuales Son alteraciones en el número de copias de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidías en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan: Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: 47, XXY). Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: 45, X). Es la única monosomía viable. Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: 47, XYY). Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: 47, XXX). Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 8

9 Alteraciones cromosómicas estructurales Estas anomalías afectan a la estructura del cromosoma en cuanto a la ordenación lineal de los genes. Uno o más cromosomas cambian su estructura propia por la adición o pérdida de material genético, por alteración de su forma o del patrón de bandas. Estos cambios se llaman reorganizaciones y siempre se relacionan con rotura cromosómica. Aquí se incluyen las siguientes anomalías: Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 9

10 Deleciones: consiste en la pérdida de un fragmento del cromosoma, lo que origina un desequilibrio. Se puede producir en el extremo de un cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de sus brazos corto o largo (deleción intersticial). Una de las causas del síndrome de Prader-Willi es una deleción parcial del brazo largo del cromosoma 15. Duplicaciones: se trata de la duplicación de una región cromosómica concreta, por lo que su portador tendrá material genético extra. El síndrome de X frágil es debido a una duplicación parcial del extremo del brazo largo del cromosoma X. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 10

11 Inversiones: un segmento del cromosoma cambia su orientación dentro del cromosoma, cambia de sentido. Existen dos tipos de inversiones: Pericéntrica, cuando el centrómero forma parte del segmento invertido, o Paracéntrica en el caso contrario. Tienen una frecuencia muy baja y no suelen causar grandes trastornos. Cromosoma en anillo: se presenta cuando ambos brazos de un cromosoma se fusionan formando un anillo. Aunque son poco frecuentes, también están implicados en enfermedades. Por ejemplo, una de las causas del síndrome de Turner es la formación de una anillo en el cromosoma X. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 11

12 Translocaciones: tienen lugar cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Cuando un segmento se intercambia entre dos cromosomas no homólogos tiene lugar una translocación recíproca. Se produce una reordenación del material genético, pero no hay pérdida o ganancia de información genética como en el caso de las deleciones y las duplicaciones. La translocación robertsoniana es una caso especial de translocación ("casi equilibrada) en el que dos cromosomas no homólogos pierden sus brazos cortos mientras que los largos se unen por el centrómero de uno de los cromosomas, formándose un cromosoma único. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 12

13 Inserción: consiste en la inserción de un segmento de ADN en un lugar diferente, lo que puede dar como resultado la alteración de la estructura y función normales de un gen. Isocromosoma: es un cromosoma que ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado, de modo que existe una monosomía parcial debido al brazo perdido, y a una trisomía parcial, debido al brazo duplicado. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 13

14 Síndrome de Down El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales, por ello se denomina también trisomía del par 21. Se caracteriza por la presencia de un grado variable de discapacidad cognitiva y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 14

15 Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 15

16 Es la causa más frecuente de discapacidad cognitiva psíquica congénita y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jérome Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el cromosoma 21. Aberración cromosómica en el cromosoma 21, Trisomía causante del Síndrome de Down. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 16

17 No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con síndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas enfermedades, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 17

18 El síndrome de Down se produce por la aparición de un cromosoma más en el par 21 original (tres cromosomas: trisomía del par 21) en las células del organismo. La nomenclatura científica para ese exceso cromosómico es 47, XX,+21 o 47, XY,+21; según se trate de una mujer o de un varón, respectivamente. La mayor parte de las personas con este síndrome (95%), deben el exceso cromosómico a un error durante la primera división meiótica (aquella por la que los gametos, óvulos o espermatozoides, pierden la mitad de sus cromosomas). Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 18

19 Síndrome de Edwards El síndrome de Edwards, también conocido como trisomía 18, es un tipo de aneuploidía humana que se caracteriza usualmente por la presencia de un cromosoma adicional completo en el par 18. También se puede presentar por la presencia parcial del cromosoma 18 (translocación desequilibrada) o por mosaicismo en las células fetales. Fue originalmente descrita por John H. Edwards en la Universidad de Wisconsin, cuyos resultados fueron publicados y registrados en la literatura pediátrica y genética en el año Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 19

20 Los estudios de genética molecular, no han descrito con claridad las regiones puntuales que necesitan ser duplicadas para que se produzca el fenotipo característico del síndrome Edwards. Hasta el momento sólo se conocen dos regiones del brazo largo: 18q12-21 y 18q23. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 20

21 El síndrome de Edwards es una anomalía cromosómica caracterizada por la presencia de una copia adicional de material genético del cromosoma 18, tanto si esta información es un cromosoma entero (hablaríamos entonces de una trisomía 18), como si es parcial (como una translocación). Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 21

22 Síntomas que presenta el síndrome de Edwards En casi todos los casos está presente el retraso mental. Por lo que se refiere al aspecto fisiológico, las características principales son: Poco peso al nacimiento. Deformaciones en el cráneo y rostro, como la microcefalia, mandíbula pequeña, orejas pequeñas y desubicadas, boca pequeña o paladar ojival. Tórax en forma de quilla. Criptorquidea. Uñas poco desarrolladas. Pies convexos. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 22

23 Síndrome de Patau El síndrome de Patau, también conocido como trisomía en el par 13, trisomía D o síndrome de Bartholin-Patau, es una enfermedad genética que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario. Este síndrome es la trisomía reportada menos frecuente en la especie humana. Fue observado por primera vez por Thomas Bartholin en 1657, pero no fue hasta 1960 cuando la descubrió el Dr. Klaus Patau. Los afectados por dicho síndrome mueren poco tiempo después de nacer, la mayoría a los 3 meses, y como mucho llegan al año. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 23

24 Feto de 37 semanas con síndrome de Patau. Feto de 37 semanas con síndrome de Patau Se cree que entre el 80-90% de los fetos con el síndrome no llegan a término. Los fetos afectados de trisomía 13 presentan anomalías múltiples que pueden ser detectadas antenatalmente por medio de la ecografía, el diagnóstico se confirma a través de amniocentesis o vellosidades coriales. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 24

25 La mayoría de los casos de síndrome de Patau se deben a una trisomía del cromosoma 13 (consecuencia de una no disyunción meiótica, principalmente en el gameto materno). Aproximadamente un 20% de casos se deben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente. Sólo un 5% de dichas traslocaciones es heredada de uno de los progenitores. En el caso de la traslocación, aunque los padres estén sanos tienen posibilidad de pasar la enfermedad a su descendencia. Los mosaicos representan 5% de los casos de trisomía 13. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 25

26 El feto presenta un retraso en el desarrollo y uno o varios de los siguientes signos: Anomalías en el sistema nervioso Retrazo mental Dilatación de la bifurcación ventricular Alargamiento del surco posterior Aumento de tamaño del riñón Anomalías cardíacas Comunicación intra venticular Displasia valvular Anomalías de miembros Polidactilia, pie vago Anomalías en abdomen Hiponía muscular Niño de 37 semanas con síndrome de Patau. Se puede apreciar la polidactilia, característica de este síndrome. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 26

27 Síndrome de Klinefelter(SK) No debe confundirse con síndrome del XYY o síndrome del triple X. Fue descrito en 1942 por Harry Klinefelter. Es una anomalía cromosómica que afecta solamente a los hombres y ocasiona, hipogonadismo. principalmente, Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 27

28 Se basa en una alteración genética que se desarrolla por la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse en las primeras divisiones del cigoto. Paciente con Síndrome de Klinefelter (46,XY)/(47,XXY). Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 28

29 El sexo de las personas, como bien sabemos, está determinado por los cromosomas X e Y. Los hombres tienen los cromosomas sexuales XY (46, XY) y las mujeres tienen los cromosomas sexuales XX (46, XX). En el síndrome de Klinefelter, el hombre cuenta, como mínimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75% de los casos a un cariotipo (47, XXY). No obstante, aproximadamente un 20% de los casos son mosaicos cromosómicos, con variantes como (48, XXXY), (48, XXYY), y (49, XXXXY) en el 5% de los casos. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 29

30 El síndrome de Klinefelter o disgenesia de los túbulos seminíferos se considera la anomalía cromosómica más común en los humanos, presentándose con una incidencia de 1 en 500 en los recién nacidos vivos varones. Los afectados presentan un cromosoma X supernumerario, lo que conduce a un fallo testicular primario cuyas consecuencias primarias son infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos (47, XXY) se abortan de manera espontánea. El síndrome de Klinefelter es considerado la causa más frecuente en hombres de hipogonadismo. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 30

31 El cromosoma X adicional en los pacientes con síndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por un error en la disyunción durante la meiosis I (gametogenésis). El error en el proceso de disyunción (separación de cromosomas durante la división celular) se da cuando cromosomas homólogos (en este caso, los cromosomas sexuales X e Y) fallan al separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24 cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 31

32 Características más comunes en los varones XXY. No obstante, no todas ellas aparecen en un mismo individuo: En edad temprana, cuando el varón XXY es un bebé, suele presentar una musculatura menos desarrollada y fuerza reducida. Suelen gatear y comenzar a andar de forma más torpe y tardía que los demás niños. Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparación con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremidades muy largas en relación al tamaño del cuerpo. Mayor propensión a padecer enfermedades autoinmunes, cáncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 32

33 Mayor acumulación de grasa subcutánea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo más redondeado, en forma de pera, característico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas más anchas o acumular grasa en zonas características de la mujer. Dismorfia facial discreta. En ocasiones, criptorquidea, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los genitales. Esterilidad por azoospermia. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 33

34 Ginecomastia uni o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado). Escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo. Es consecuencia directa de la baja concentración de testosterona. Vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrón femenino. Gonadotrofinas elevadas en la pubertad. Disminución de la libido sexual en la edad adulta. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 34

35 Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión. Los niños XXY por lo general aprenden a hablar mucho más tarde que los otros niños, y pueden tener ciertas dificultades para leer y escribir. Muchos de ellos suelen tener algún grado de dificultad con el lenguaje de por vida. Sin embargo, los varones XXY presentan un coeficiente intelectual normal. Lentitud, apatía. Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc. Falta de autoestima, debida en la mayoría de los casos a los caracteres femeninos perceptibles por el varón (ginecomastia, etc.) Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 35

36 Síndrome de Turner El síndrome Turner, síndrome Ullrich-Turner o Monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X. Genotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). Se trata, de la única monosomía viable en humanos, la carencia de cualquier otro cromosoma en la especie humana es letal. A las mujeres con síndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 36

37 La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Incide, aproximadamente, en 1 de cada niñas. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN No disyución durante la meiosis 37 II.

38 En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el síndrome de Turner en una hija, pero esta es la única situación en la que este síndrome es heredado. En general no es hereditario. No se conoce con exactitud cuál es la causa del síndrome de Turner. Hay dos teorías: la teoría meiótica y la mitótica: La teoría meiótica afirma que durante la formación del óvulo o los espermatozoides (gametogénesis), alguno de ellos pudo haber sufrido un error y no portar un cromosoma X. Si el óvulo o el espermatozoide han sufrido esta pérdida cromosómica, el individuo contará con dicha ausencia (45, X0) Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 38

39 La teoría mitótica, por otro lado, postula que la pérdida de uno de los cromosomas no se produce en los gametos (óvulo o espermatozoide) sino que tiene lugar más tarde, durante el primer periodo del desarrollo embrionario (en las primeras semanas de gestación). Esto explicaría el mosaicismo presente en muchas de estas pacientes; es decir, la existencia en un mismo individuo de células con contenido genético y cromosómico diferente, teniendo poblaciones celulares con un solo cromosoma X y poblaciones con dos de ellos (46, XX/45, X0). Las investigaciones más recientes apoyan la segunda teoría, y no la primera. En el 75% de los casos, el cromosoma X inactivado tiene origen paterno. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 39

40 Los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello arrugada, desarrollo retardado o ausente de las características sexuales secundarias (mamas pequeñas), ausencia de la menstruación, implantación baja de orejas y de cabello, tórax ancho. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 40

41 Síndrome del XYY El síndrome XYY (también llamado síndrome del superhombre, entre otros nombres) es un trastorno genético (específicamente una trisomía) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY. Algunos médicos genetistas cuestionan si el uso del término «síndrome» es apropiado para ésta anomalía, porque el fenotipo es normal, (no padecen trastornos de gran envergadura) ya que la gran mayoría (estimando que un 97% en el Reino unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 41

42 Con gran frecuencia, esta alteración cromosómica no causa características físicas inusuales o problemas médicos. Los jóvenes y adultos con 47,XYY son regularmente varios centímetros más altos que sus padres y hermanos, además de que acostumbran a tener las extremidades bastante más largas en proporción a su cuerpo. En muy pocos casos se ha reportado acné severo, pero dermatólogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 42

43 Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY. La mayoría de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son fértiles. El XYY no ha sido identificado por las características físicas, la condición es usualmente detectada sólo durante el análisis genético, solicitado por razones distintas a las de los cigotos ultra desarrollados. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 43

44 Los jóvenes con 47,XYY tienen mayor riesgo de padecer problemas de aprendizaje (por encima del 50%) y retardo en el desarrollo del lenguaje. En este contexto, estudios reportan que el 10% de todos los jóvenes tenían un problema de aprendizaje. El retraso en el desarrollo y los problemas de comportamiento también son posibles. La agresión no es vista frecuentemente en hombres con 47,XYY. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 44

45 El 47,XYY usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formación del espermatozoide. Esta anomalía rara vez se hereda a la descendencia. Un error en la división celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyunción meiótica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides atípicos contribuye a la formación genética del niño, éste tendrá un cromosoma Y extra en cada célula de su cuerpo. En algunos casos, la adición del cromosoma Y extra resulta de la no disyunción durante la división celular postcigótica (mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir 46,XY/47,XYY, es decir, mosaicismo genético (mosaicismo). Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 45

46 Síndrome del triple X (Super hembra) Es un cambio numérico de los cromosomas que se presenta en las mujeres que poseen un cromosoma X extra. Se trata de individuos femeninos, órganos sexuales atrofiados, fertilidad limitada, bajo coeficiente intelectual. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 46

47 El síndrome triple X es aleatorio, las probabilidades de que se desarrolle esta anormalidad son de aproximadamente 1 de cada niñas. Los padres o las niñas afectadas probablemente no lleguen a darse cuenta de la presencia de esta enfermedad, a menos que se sometan a los exámenes médicos pertinentes. Las niñas y mujeres que tienen el síndrome XXX tienen tres cromosomas X en lugar de dos, que es lo habitual. Este cambio de cromosomas se escribe "47, (XXX)". Esto significa que hay 47 cromosomas en lugar de 46. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 47

48 El cromosoma X extra se obtuvo durante la formación del esperma o del óvulo antes de su unión para formar el feto, o durante el desarrollo temprano del feto poco después de la concepción. Este cromosoma extra no puede ser eliminado nunca; el cambio en el cromosoma que causa el síndrome de la super hembra no puede ser revertido. Las recién nacidas y las niñas con 47, (XXX) se parecen a otras niñas de su edad. Suelen ser más altas que el resto de las niñas en su familia y pueden tener menos coordinación. Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 48

49 De todas las condiciones de cromosomas del sexo, este síndrome es uno de los que se asocian más con problemas mentales y de comportamiento. Una probabilidad alta de tener problemas en el lenguaje y en el habla pueden causar retrasos en las habilidades sociales y de aprendizaje. Por consiguiente, estas niñas suelen necesitar ayuda adicional para tener éxito en la escuela Dra. FLOR TERESA GARCÍA HUAMÁN 49

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