La Genética y el cáncer

Transcripción

1 La Genética y el cáncer Dra. Beatriz De la Fuente Genética médica 3 Mayo 2006

2 EL CANCER ES MULTIFACTORIAL + REQUIERE AMBOS FACTORES

3 FACTORES AMBIENTALES El 50% del cáncer se atribuye a factores ambientales Virus Alimentos genotóxicos (aflatoxinas) Exposiciones laborales Tabaquismo 75-85% de cáncer de pulmón Exposición a LUV 800,000 nuevos casos/año en EU. Grasas de origen animal Incrementa 2.5 veces el riesgo de cáncer de colon

4 8 COMPONENTE GENETICO DEL CANCER Riesgo relativo 3 Riesgo acumulado 1 ~12% 30% 90% esporádico ~80% familiar 15% hereditarios 5% Riesgo poblacional Contribución de factores ambientales Contribución de factores genéticos

5 TODAS LAS FORMAS DE CANCER SON GENETICAS

6 Estadíos en el desarrollo de una neoplasia.

7 FACTORES GENÉTICOS QUE PREDISPONEN AL CÁNCER Aneuploidías Síndromes de inestabilidad cromosómica Inmunodeficiencias Enfermedades mendelianas AD, AR, RLX con riesgo per se Síndromes de cáncer familiar Neoplasias embrionarias Marcadores citogenéticos Oncogenes

8 Aneuploidías Sd. Down: LLA, tumores sólidos, prob. inmunológicos Sd. Patau: Leucemia aguda y crónica Sd. Klinefelter: Leucemia aguda, Ca.. de mama 45,X/46,XY: Gonadoblastoma del 11p13: Tumor de Wilms del 13q14: Retinoblastoma del 10q11.2: Neoplasia Endócrina Múltiple tipo II

9 ANEMIA DE FANCONI Predisposición a cáncer 24% desarrolla alguna neoplasia 60% hematológica (AML, ALL, MDS, CMMOL, Burkitt) 40% tumores sólidos (cabeza y cuello, región ano- genital, hígado, piel, cerebro y renal) Más de un tumor primario Asociados a factores de riesgo (alcohol, tabaco, Virus de papiloma, TMO)

10 Síndrome de Bloom RCIU/Talla baja Dismorfias Fotosensibilidad ENORME PREDISPOSICION A CANCER Gran variedad de tipos celulares y localizaciones (similar a la población general), inicio más temprano Múltiples primarios Carcinomas (Piel, colon y pulmón),leucemia mieloide aguda, Linfoma no-hodgkin

11 Herencia Autosómica recesiva Xeroderma pigmentoso Defecto en el sistema de Endonucleasas de reparación de ADN

12 Genética y Cáncer Inmunodeficiencias Agammaglobulinemia tipo Bruton RLX Disgammaglobulinemia Síndrome de Chediak-Higashi AR Inmunodeficiencia severa combinada o tipo suizo AR Síndrome de Wiskott-Aldrich RLX Deficiencia de IgA AD

13 Enfermedades Mendelianas y Cáncer Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo II Von Hippel Lindau I y II Esclerosis tuberosa Sd. Werner Stein Leventhal Testículo feminizante Exostosis múltiple familiar Porfirias Albinismo Sd. Beckwith Wiedemann Sd.. WARG Sd. Peutz-Jegher`s

14 Síndromes de cáncer familiar Li-fraumeni AD Sarcomas de huesos o tejidos blandos Edad temprana 1 familiar de primer o segundo grado con cáncer de inicio temprano o sarcoma a cualquier edad. Mutaciones en p53 p53 17p13 Fosfoproteína nuclear Factor de transcripción. Control del ciclo celular Regula apoptosis y reparación del daño ADN.

15 MARCADORES CITOGENÉTICOS LEUCEMIAS L. L. LINFOCÍTICA CRÓNICA 14, 14, +12, +12, t(11;14) L. L. LINFOCÍTICA AGUDA L1-L2 t(9;22), L2 L2 y L3 L3 t(4;11)* 8(q24): c-myc t(8;14) (q24;q32)* 14(q32) cadenas pesadas Ig Ig t(8;22)(q24;q11)* 2(p12) cadenas ligeras Κ t(2;8)(p12;q24) 22(q11) cadenas ligeras Λ L. L. MIELOCÍTICA CRÓNICA Cr. Cr. Ph1 Ph1 t(9;22) ((q34;q11)* 85% 85% presente por por citogenética 100% biología molecular

16 t (9;22)(q34;q11) del (13)(q13-14)

17 Gen (Cromosoma) ABL (9q34.1) BCR (22q11) AML1 (21q22) EAP (3q26) EVI1 (3q26) ATF1 (12q13) EWS (22q12) BCL1 (11q13.3) IgH (14q32) BCL2 (18q21.3) IgH (14q32) BCL3 (19q13.1) IgH (14q32) ERG (21q22.3) EWS (22q12) Translocacion (9;22)(q34;q11) (3;21)(q26;q22) (12;22)(q13;q12) (11;14)(q13;q32) (14;18)(q32;q21) (14;19)(q32;q13) (22;21)(q12;q22) Neoplasia Leucemia Mielocítica Crónica Leucemia Mieloide Aguda, mielodisplasia Melanoma Maligno de tejidos blandos Linfoma Linfoma folicular Leucemia linfocítica crónica de células B Sarcoma Ewing's

18 FLI1 (11q24) EWS (22q12) LCK (1p34) TCRB (7q35) MLL/ALL1/HRX (11q23) myc (8q24) TAN1 (9q34) deletion WT1 (11p13) EWS (22q12) TLS/FUS (16p11) CHOP (12q13) PAX3 (2q35) FKHR/ALV(13q14) PAX7 (1p36) KHR/ALV(13q14) ret (10q11.2) (11;22)(q24;q12) (1;7)(p34;q35) (4;11)(q21;q23) (8;14)(q24;q32) (7;9)(q34;q34) (11;22)(p13;q12) (12;16)(q13;p11) (2;13)(q35;q14) (1;13)(p36;q14) (10;17)(q11.2;q23) Sarcoma Ewing's LAL LAL LB LAL Tumor dermoplástico de células pequeñas Myxoid liposarcoma Liposarcoma Mixoide Rabdomisarcoma Alveolar Rabdomisarcoma Alveolar Carcinoma papilar de tiroides

19 IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO Identificar alteraciones citogenéticas características de cada tipo de leucemia Identificación de genes Diagnosticar y pronosticar el curso de la neoplasia Predecir la aparición de la fase blástica (LMC) Calcular el período de sobrevida del paciente Cariotipo: en sangre venosa periférica (2-3ml) en médula ósea (1 ml)

20 GENES QUE PREDISPONEN A Oncogenes CANCER Genes Supresores de Tumores Genes que reparan el daño al ADN.

21 Oncogenes NORMALMENTE ESTAN INACTIVOS (protooncogenes) Promueven la división celular Cuando se expresa causa que las células se vuelvan cancerosas.

22 Algunos Oncogenes que causan cáncer erb-b- Factor de crecimiento epidérmico, Glioblastoma, cáncer cerebral, cáncer de mama erb-b2 (HER-2 or neu). Mama, ovario y glándulas salivales Ki-ras- pulmón, ovario, colon, y páncreas N-ras - leucemias c-myc, N-myc, L-myc- Leucemias, mama, estomago, and pulmón (c-myc, L-myc); neuroblastoma (N-myc) Bcl-1 mama y cabeza/cuello

23 Genes Tumor Supresores NORMALMENTE EVITAN LA DIVISION CELULAR Requiere que ambas copias del gen esten mutadas SON RESPONSABLES DE LA MAYORIA DE SINDROMES CON PREDISPOSICION A CANCER

24 AMPLIFICACIÓN GÉNICA Definición: Incremento del número de copias de una región cromosómica específica llamada: AMPLICÓN El amplicón contiene 1-varios genes. Puede involucrar genes de resistencia a drogas u otros que confieran ventajas selectivas (de crecimiento o supervivencia) ejemplo metotrexate El número de copias varía de Detección: Citogenética, FISH o técnicas moleculares Mecanismo: desconocido Significado: supervivencia celular.

25 AMPLIFICACIÓN DE ONCOGENES Tipo de tumor Gen amplificado Frecuencia Neuroblastoma MYCN 20-25% Ca. de células peq. de pulmón MYC 15-20% Glioblastoma ERBB % Ca. de mama MYC 20% ERBB2 20% CCND1(Ciclina D) 15-20% Ca. Gástrico KRAS 10% Ca. colorrectal MYB 15-20% HRAS 29% KRAS 22%

26 CGH: Cáncer de celulas pequeñas de pulmón Fundamento sencillo DNA tumoral-azul/dna normal rojo NORMAL-VERDE DELECION-ROJO AMPLIFICACION-AZUL

27 HIBRIDACION GENOMICA COMPARATIVA CON MICROARREGLOS Fundamento similar Hibridación con placas que contienen segmentos de DNA (BAC) Cr p q

28 GENÉTICA Y CÁNCER HIPÓTESIS DE KNUDSON o de iniciación-promoción En los tumores hereditarios debe ocurrir una primera mutación en células germinales seguida de una mutación en células somáticas. En los no hereditarios, se presenta una mutación somática como primer evento, seguida de otra mutación somática que ocasiona una pérdida del control del ciclo celular. HIPÓTESIS DE MATSUNAGA La presencia de una neoplasia depende de los factores de resistencia del huésped.

29 Hipótesis de Knudson.... Primer evento mutacional Cigoto.. Células somáticas.. Cigoto Segundo evento mutacional Cr. mutado Cr. normal.. Desarrollo del Tumor..

30 Propiedades de oncogenes, genes tumor supresor y genes mutadores PROPIEDAD ONCOGEN TUMOR SUPRESOR REPARADOR número de eventos mutacionales requeridos para presentar un cáncer uno (dominante) dos (recesivo) dos (recesivo) función del alelo mutado ganancia de la función pérdida de la función pérdida de la función origen de la mutación somática heredada o somática heredada o somática mecanismos de acción factor de transcripción regulación negativa del ciclo celular fidelidad de la replicación de DNA ejemplos h. de crecimiento proteínas reguladoras de receptores, prot. Glos fact. de transcripción, protein-cinasas oncogenes y factores de ciclinas, factores detranscripción transcripción enzimas de reparación en la replicación del DNA

31 Retinoblastoma Gen Rb localizado en 13q14 Longitud de 200 kb 27 exones RNAm de 4.7 kb Proteína Rb de 928 aminoácidos y 110 kd Función de gen tumor supresor Regula factor de transcripción E2F

32 DATOS DE CÁNCER HEREDITARIO Presencia del cáncer en 2 o más familiares - confirmados- Edad de inicio del cáncer más joven que la habitual (aproximadamente 10 a 15 años antes que los esporádicos) Alta incidencia para afectar en forma bilateral los órganos pareados. La transmisión es paterna o materna sugiriendo un mecanismo autosómico dominante

33 Retinoblastoma Alteración genómica en el gen RB1 y tumores asociados Gen RB1 Alteraciones en Retinoblastoma RB RB WERI-RB1, 530,537,LA-RB128B,LARB112,LA-RB [ [ ] RB145 [ ] ] [ RB139 RB1 ] [ [ ] ] [ LA-RB74 RB369 [ 543 RB104 ] RB3 [ RB119 RB88 ] 570 RB2 RB53 ] RB355, WERI-27 LA-RB151[ ] [ ] LA-RB165 [ ] [ ] 412 Alteraciones en Osteosarcoma Alteraciones en Cáncer de mama OSV,KS ,411,346,DU4475 [ ] [ ] BT549 [ ] MDA-MB-468 KS-22 [] KS-81 ] [ [] KS-41 [ ] MB468

34 ANALISIS DE EXPRESION >95% de lo que se hace actualmente es inmunohistoquimica: ELISA o citometría de flujo RT-PCR se ha usado poco GENICA

35 MICROARREGLOS: EL FUTURO Miden el perfil de expresión de RNA expression. Capacidad para medir la expresión de cientos de genes simultaneamente en un solo tumor. Se pueden elaborar grupos tumorales basados en la expresión y optimizar su manejo

36 van de Vijver et al. NEJM 2002 Sobrevida sin metástasis

37 POR EJEMPLO.. Sarcoma de Ewing : Cirugia, QTX, RTX Le va bien Linfoma de Burkitt: QTx Les va excelente. Rabdomiosarcoma: IQX, QTX les va más o menos. Neuroblastoma: IQX, QTX, RTX (o nada) les va más o menos. Los primeros 3 uniformemente fatales si no se tratan correctamente

38 TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES EN PACIENTES CON CÁNCER Terapia antisentido bloqueo de la síntesis de proteínas determinadas por genes deletéreos Quimioprotección adición de proteínas a células normales para protegerlas de la quimioterapia Inmunoterapia estimulación de las defensas inmunitarias vs. cáncer Colaboración con los fármacos o de suicidio génico sensibilización de las células tumorales a fármacos seleccionados

39 TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES EN PACIENTES CON CÁNCER Genes supresores de tumores sustitución de un gen bloqueador del cáncer, alterado o defectuoso. Genes que determinan anticuerpos obstrucción de la actividad de proteínas relacionadas con el cáncer en células tumorales. Regulación-Inhibición de oncogenes represión de genes que favorecen el crecimiento descontrolado y la diseminación de células tumorales.

40 Genética y cáncer Prevención Asesoría genética