El consejo genético en ataxias
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- Ana María Olivares Revuelta
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1 El consejo genético en ataxias Dr. Víctor Volpini Bertrán Centro de Diagnóstico Genético-Molecular, CDGM Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, IDIBELL Hospital Duran i Reynals, L Hospitalet de Llobregat, Barcelona
2 Conceptos básicos de genética Gen: es la secuencia de ADN/ARN que contiene una unidad de información hereditaria Alelo: cada una de las variantes estructurales alternativas de un gen
3 Conceptos básicos de genética Genotipo: conjunto concreto de genes de un individuo, heredados de sus progenitores. Cada gen se sitúa en un locus y presenta dos alelos Fenotipo: es la manifestación externa de los caracteres genéticos de un individuo fruto de la interacción entre su genotipo y el ambiente
4 Genotipos Genotipo homocigoto: los dos alelos de un gen (locus) son iguales Genotipo heterocigoto: los dos alelos de un gen (locus) son diferentes (A/a) ó (A/B). Se dan las relaciones: Dominancia: A > a Genotipo (A/-) resulta en el fenotipo dominante A Recesividad: a < A Genotipo (a/a) resulta en el fenotipo recesivo a Codominancia: A = B Genotipo (A/B) resulta en el fenotipo doble AB Dominancia incompleta o semidominancia Genotipo (A/B) resulta en el fenotipo intermedio C
5 Herencia mendeliana Gregor Mendel ( )
6 Herencia mendeliana Primera ley de Mendel (uniformidad) El cruzamiento de dos variedades de individuos de raza pura (genotipos homocigotos) para un carácter determinado (fenotipos), dará lugar a híbridos en su descendencia (F1, primera generación filial) con igual genotipo y fenotipo
7 Herencia mendeliana Segunda Ley de Mendel (segregación) Cuando se cruzan individuos de la F1 entre sí, la F2 (segunda generación filial) presenta el fenotipo dominante (de la F1) en una proporción 3 : 1 respecto al fenotipo recesivo (una variedad P) del carácter estudiado
8 Herencia mendeliana Tercera Ley de Mendel (transmisión independiente) Al cruzar dos híbridos F1 para dos caracteres (Aa/Bb), los diferentes alelos se heredan de forma independiente originando en la F2 las proporciones fenotípicas 9:3:3:1. Únicamente se cumple en genes no ligados (cromosomas diferentes) y aproximadamente en genes muy distantes de un mismo cromosoma
9 Modos de herencia Herencia (monogénica) autosómica: Herencia autosómica dominante Herencia autosómica recesiva Herencia (monogénica) ligada al sexo: X Y (holándrica) Herencia multifactorial: Enfermedades poligénicas Enfermedades complejas Siempre con importante componente ambiental Herencia mitocondrial (materna)
10 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS INCIDENCIA= 10/1000 (550 CASOS ANUALES, CATALUNYA) DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE INCIDENCIA= 7/1000 (385 CASOS ANUALES) DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA INCIDENCIA= 2.5/1000 (137.5 CASOS ANUALES) DE HERENCIA LIGADA AL SEXO INCIDENCIA= 0.5/1000 (55 CASOS ANUALES)
11 Herencia autosómica recesiva Progenitores portadores 25 % descendencia sana 25% descendencia afecta 50% descendencia portadora Independiente del sexo Ej. ataxia de Friedreich
12 Ataxia de Friedreich, FRDA Ataxia cerebelosa autosómica recesiva Prevalencia mundial: 1/ (población caucásica) 50% casos de ataxia hereditaria; 75% de casos de ataxia hereditaria con edad de aparición <25 años Frecuencia de portadores (población general): 1/90 98% : Mutación expansiva por repetición de un triplete GAA 2% : Heterocigotos compuestos (Mutación puntual + expansión)
13 Herencia autosómica dominante Un progenitor afectado 50% descendencia sana 50% descendencia afecta Independiente del sexo Ej: ataxias espinocerebelosas
14 Ataxias espinocerebelosas, ADCAs Ataxias cerebelosas autosómicas dominantes Prevalencia mundial : 3/ Mutación expansiva por repetición de tripletes CAG (50-80%) Anticipación genética
15 PENETRANCIA Penetrancia = Probabilidad de que se presente un determinado fenotipo (Phenotype), dado que se posee un genotipo concreto. Ejemplo: P = Prob. (Phenotype \ (+/D)) + = alelo salvaje D = alelo deletéreo (dominancia)
16 PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD Penetrancia incompleta dependiente de la edad; pero completa a lo largo de la vida: si se hereda el genotipo adecuado (ej. (+/D)), la enfermedad aparece a partir de algún momento de la vida y si se vive el suficiente tiempo, la enfermedad habrá aparecido el 100% de las veces. CURVAS DE PENETRANCIAS ACUMULADAS
17 Anticipación genética La aparición de la enfermedad es más temprana y su gravedad es mayor en cada generación Asociado normalmente con mutaciones expansivas o de repetición de secuencias nucleotídicas: ataxias espinocerebelosas, corea de Huntington, distrofia miotónica
18 Anticipación genética I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 Paciente Edad actual Edad inicio Nº repeticiones Severidad ataxia III:1 III:2 I: Leve II: Moderado II: Moderado III: Grave
19 Consejo genético (Enfermedades monogénicas) Documentar antecedentes familiares del paciente; construcción de pedigrees para determinar el patrón de herencia. Informar sobre los riesgos de heredar la enfermedad en caso de presentar antecedentes familiares. Informar sobre los riesgos de transmitir la enfermedad a la descendencia en caso de portadores o afectos. Obtener el consentimiento informado de los pacientes y familiares para proceder al diagnóstico. Interpretación de los resultados del estudio diagnóstico y de la posibilidad de tratamiento. Soporte psicológico de afectos y familiares.
20 Consejo Genético Concepto de RIESGO: Es la probabilidad de que suceda un evento multiplicada por la intensidad del evento sucedido RIESGO = Prob. Evento X Intensidad INTENSIDAD = Grado del daño producido, gravedad, consecuencias familiares y personales, dolor, invalidez, calidad de vida, posibilidad de tratamiento, esperanza de vida, etc. Se proporciona información. Pero la percepción de la intensidad del riesgo es subjetiva.
21 Brno, Monasterio de Mendel
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