BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO DE CASTILLA-LA MANCHA OCTUBRE 2008/ Vol.20 /Nº 44

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1 BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO DE CASTILLA-LA MANCHA OCTUBRE 2008/ Vol.20 /Nº 44 ESTRATEGIAS TERAPÉÚTICAS ANTIRRETROVIRALES El riesgo de transmisión del VIH a personal sanitario tras exposición accidental percutánea a sangre infectada se sitúa en torno a un 0,3% y tras una exposición de membranas mucosas es de apenas un 0,09%. En estos casos, se recomienda la administración precoz del tratamiento antirretroviral (antes de 6 horas tras la expo-sición), sin que exista una clara preferencia sobre el uso de una pauta determinada. Se ha recomendado el empleo de dos INTI (zidovudina + lamivudina, o estavudina + lamivudina) en el caso de accidentes de riesgo bajo-moderado o asociar un IP (lopinavir/ritonavir o indinavir o nelfinavir) o efavirenz, en el caso de accidentes de riesgo elevado. Por el contrario, no se recomienda el uso generalizado de una profilaxis postexposición no ocupacional con fármacos antirretrovirales, dada la ausencia datos que avalen su beneficio. Solo podría recomendarse en situaciones de riesgo apreciable, siempre que se den las siguientes condiciones: a) Instauración precoz (preferiblemente en las primeras 6 horas). b) Ausencia de contraindicaciones para la toma de antirretrovirales. c) Exposición de riesgo evidente. d) Garantía de seguimiento clínico del paciente. En línea con lo comentado anteriormente, no parece que existan suficientes evidencias científicas en la literatura para recomendar en la práctica clínica el tratamiento antirretroviral a los pacientes con una infección aguda por el VIH, a no ser que existan manifestaciones clínicas graves o una duración prolongada de los síntomas. En los pacientes no tratados se recomienda reevaluar los criterios a partir de los 6 meses, cuando la infección tenga un carácter crónico. En el caso de que se inicie el tratamiento, se recomiendan las mismas pautas que en la infección crónica por el VIH. En el momento actual el tratamiento antirretroviral con combinaciones de al menos tres fármacos constituye el tratamiento de elección de la infección por el VIH ya que retrasa la progresión clínica, disminuye los ingresos hospitalarios y los costes asociados y aumenta significativamente la supervivencia. Estas combinaciones deben incluir dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI) + un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI) o dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI) + un inhibidor de la proteasa (IP). Con la mayoría de estas combinaciones se consiguen niveles indetectables de CVP en el 60-70% de casos a las 48 semanas. Las combinaciones de INTI de elección son zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina y abacavir + lamivudina, ya que han demostrado su eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos clínicos. Las combinaciones de zidovudina + didanosina y didanosina + lamivudina pueden ser otra alternativa, aunque se dispone de menos información. La combinación estavudina + lamivudina ha demostrado su eficacia en varios ensayos clínicos, pero hoy día se considera solo como una alternativa, debido a su mayor toxicidad. La combinación estavudina + didanosina está contraindicada (siempre que existan otras alternativas) en mujeres embarazadas por el riesgo de acidosis láctica grave, o incluso fatal, con pancreatitis o esteatosis hepática. No deben administrarse las combinaciones de zidovudina con estavudina por antagonismo y de zalcitabina con cualquiera de los INTI por toxicidad relacionada con la propia zalcitabina. Igualmente, tampoco se recomienda utilizar emtricitabina con lamivudina, ya que tienen un perfil de resistencia similar y probablemente tenga pocos beneficios clínicos adicionales. SERVICIO DE EPIDEMIOLOGÍA/DIRECCIÓN GENERAL DE SALUD PÚBLICA. 219

2 Los regímenes formados por tres inhibidores de la transcriptasa nucleosídicos (INTI) inversa generalmente son más fáciles de tomar y tienen menos interacciones medicamentosas que otras combinaciones. Sin embargo, parece que esta combinación es menos eficaz que aquellas que incluye un inhibidor no nucleosídico (INNTI) o un inhibidor de la proteasa (IP). Este es el motivo por el que la combinación de zidovudina (o didanosina) + lamivudina + abacavir debería utilizarse, en pacientes sin terapia previa, solamente como alternativa a un régimen con INNTI o con IP, cuando estos no puedan utilizarse por problemas de toxicidad, interacciones con otros medicamentos u otros motivos. De igual manera, no es recomendable la combinación estavudina + didanosina + abacavir como terapia de inicio. Finalmente, no deberían de emplearse en ningún tipo de pacientes, con o sin terapia previa, las combinaciones de abacavir + lamivudina + tenofovir o didanosina + lamivudina + tenofovir. Los inhibidores no nucleósidicos de la transcriptasa inversa (INNTI), efavirenz y nevirapina, son más eficaces que pautas con tres INTI y se considera que ambos fármacos pueden ser una buena opción en el tratamiento antirretroviral de inicio. En la misma línea, se ha demostrado clínicamente que las combinaciones con efavirenz son más eficaces que algunas con inhibidores de la proteasa (IP), tales como indinavir, nelfinavir, saquinavir + ritonavir o amprenavir + ritonavir, considerándose equivalente al atazanavir. Por último, se recomienda como inhibidor de proteasa (IP) de primera elección a la combinación lopinavir + ritonavir ó al atazanavir (asociado o no con ritonavir). Como alternativa se pueden utilizar saquinavir + ritonavir, fosamprenavir (asociado o no a ritonavir), o nelfinavir. En los pacientes asintomáticos, el inicio del tratamiento debe referirse a la cifra de linfocitos CD4+/µL y a la carga viral plasmática (CVP): 1. En pacientes con linfocitos CD4+ < 200 células/µl se recomienda iniciar el tratamiento antirretroviral. 2. En pacientes con linfocitos CD4+ entre 200 y 350 células/µl en la mayoría de las ocasiones se debe recomendar el inicio del tratamiento; si bien se podría diferir cuando la cifra de linfocitos CD4+ se mantiene próxima a 350 células/µl y la CVP sea baja. 3. En los pacientes con linfocitos CD4+ > 350 células/µl se puede diferir el inicio del tratamiento. Por su parte, en los pacientes con una infección por VIH sintomática se recomienda iniciar el tratamiento antirretroviral, al igual que en los pacientes con inmunodepresión avanzada, en los que la restauración del sistema inmunológico es posible con las pautas actuales del tratamiento antirretroviral. Aunque lenta, esta recuperación parece constante mientras el tratamiento sea efectivo, aunque podría ser más difícil a partir de un determinado grado de deterioro inmunológico y en pacientes de edad avanzada. Con todo y a pesar del arsenal disponible, al menos un 30-40% de los pacientes infectados por el VIH se vuelven parcial o totalmente refractarios al primer tratamiento antirretroviral. Pero, además del fracaso terapéutico, los motivos habituales de cambio del tratamiento antirretroviral es la intolerancia (toxicidad aguda) y la falta de adherencia. Actualmente están siendo especialmente valoradas las estrategias de simplificación del tratamiento en aquellos pacientes con carga viral plasmática indetectable y que muestran efectos adversos o una escasa adherencia al tratamiento. En estos casos, la simplificación suele consistir en cambiar la combinación con un inhibidor de la proteasa por otra sin IP. Los factores que influyen en el fracaso terapéutico dependen del paciente, de los fármacos o del virus. Sin duda, de todos ellos, la adherencia al tratamiento es el más importante y ha sido identificado como un excelente predictor de la respuesta terapéutica tanto en ensayos clínicos como en estudios de cohortes. En este sentido, y como consecuencia de las particulares características del VIH, la existencia de niveles subterapéuticos de los fármacos antirretrovirales facilita la multiplicación del virus y el desarrollo de resistencias. Para que el tratamiento antirretroviral sea eficaz y sea capaz de suprimir la replicación viral, es precisa una adherencia al mismo superior al 95%. Adicionalmente, hay datos contrastados que demuestran que una mala adherencia es asociada a una peor respuesta inmunológica y a una mayor mortalidad. En este sentido, un amplio estudio europeo comprobó que los pacientes que abandonan el tratamiento antirretroviral durante tres meses o más presentan 2,4 veces más probabilidades de desarrollar una enfermedad definitoria de sida o de morir que los que siguen el tratamiento. Entre aquellos que lo abandonaron y vuelven a tomar la medicación antes de tres meses, el 220

3 riesgo de complicaciones del sida o muerte es 1,7 veces mayor. Entre los factores que dependen del fármaco se debe considerar en primer lugar la potencia antirretroviral de la combinación, en la línea de lo ya indicado anteriormente. Otros factores son de tipo cinético, consistiendo mayoritariamente en deficiencias de absorción oral y de interacciones medicamentosas que pueden conducir a la obtención de concentraciones plasmáticas de los fármacos excesivamente bajas, lo que compromete su eficacia antiviral. Tampoco hay que olvidar que algunos antirretrovirales presentan un cierto antagonismo farmacodinámico, como el existente entre zidovudina y estavudina, como consecuencia de la interferencia en el proceso de fosforilización intracelular. La resistencia del VIH a los fármacos antirretrovirales es el resultado de la interacción de la gran capacidad de replicación del VIH, así como de su gran diversidad y de la presión farmacológica anti- VIH. No obstante, los datos epidemiológicos más recientes parece señalar claramente que si se logra una CVP < 50 copias/ml tras el primer tratamiento, el rebrote de la CVP se asocia preferentemente a interrupciones del tratamiento por mal cumplimiento o por efectos adversos y solo en muy pocas ocasiones pueden atribuirse a un fracaso terapéutico genuino por falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción. El tratamiento antirretroviral empleado tras el fracaso de al menos dos líneas de tratamiento se ha denominado terapia de rescate, aunque no debe considerarse de igual manera el rescate tras los dos primeros fracasos que tras fracasos posteriores. Datos clínicos han mostrado, en este sentido, que el porcentaje de pacientes con CVP indetectable al año de haber iniciado un tratamiento de rescate era del 60% para aquellos que recibían una 3ª pauta de tratamiento, descendiendo al 36% para los que recibían una 4ª y del 0% para los que recibían una 5ª o 6ª pauta. En cualquier caso, tan importante o más que el número de regimenes utilizados es el número de fármacos y de clases de fármacos a los que el paciente haya sido expuesto, ya que es esto último lo que determina el grado de resistencias cruzadas y las posibilidades de éxito de la nueva terapia. Una terapia de rescate debe incluir, para tener ciertas garantías de éxito, al menos dos fármacos nuevos de forma simultánea, a los que el VIH sea sensible. Casi siempre es preciso recurrir al reciclado de fármacos anteriormente usados, siempre que no exista evidencia de resistencia. Lo que debe evitarse, en cualquier caso, es la adición de un único fármaco nuevo. Si la situación clínica e inmunológica del paciente lo permite, lo mejor es mantener la pauta que fracasó, en espera de disponer de al menos dos fármacos nuevos a los que el virus sea sensible. En cualquier caso las respuestas al tratamiento de pacientes en situación de multifracaso están mejorando en los últimos años de forma sustancial, debido fundamentalmente a la incorporación de nuevos fármacos antirretrovirales al arsenal terapéutico. Por ello, la aparición en el mercado farmacéutico de un elevado número de agentes antirretrovirales, incluso dentro de las mismas clases terapéuticas (con idéntico mecanismo de acción) no tiene necesariamente una consideración negativa. Todos ellos, usados en diferentes combinaciones, son capaces de producir una marcada y relativamente sostenida reducción de la carga viral, junto con una significativa recuperación del sistema inmune. Estas combinaciones, que en ocasiones llegan a reunir hasta siete fármacos diferentes, han producido un paulatino cambio en el pronóstico de la enfermedad, que sin llegar a la cura, al menos ha conducido a un notable aumento de la supervivencia de los pacientes en condiciones dignas de vida. Por ello, cualquier adición, por pequeña que pueda parecer, es importante en la lucha contra un microorganismo, el VIH, que tiene una excepcional capacidad de mutación y, por tanto, de hacerse resistente a los tratamientos establecidos. COMENTARIOS EPIDEMIOLÓGICOS SEMANALES (Semana 44, 26 de octubre al 1 de noviembre de 2008) BROTES EPIDÉMICOS: Durante la presente semana se han declarado dos brotes epidémicos: uno de Sífilis en el Viso del Marques (Ciudad Real), uno de Tuberculosis pulmonar en Atienza (Guadalajara). ENFERMEDADES DE DECLARACIÓN INDIVIDUALIZADA Y URGENTE: Durante esta semana se han notificado tres casos de enfermedad meningocócica en la provincia de Toledo, uno en Dosbarrios, otro en Villasequilla y el tercero en Pulgar. 221

4 TABLA I.- CASOS NOTIFICADOS DE CIERTAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES. CASTILLA-LA MANCHA. AÑO=2008 ENFERMEDAD SEMANA = 44 MEDIANA CASOS SEMANALES CASOS ACUMULADOS SEMANAL ACUMULADA F.TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA DISENTERÍA BACILAR GRIPE TUBERCULOSIS RESPIRATORIA SARAMPIÓN RUBEOLA VARICELA CARBUNCO BRUCELOSIS HIDATIDOSIS F.EXNT. MEDITERRÁNEA SÍFILIS INFECCIÓN GONOCÓCICA ; ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA PAROTIDITIS E.I.S PNEUMONIAE ** ** TOSFERINA HEPATITIS A HEPATITIS B HEPATITIS VIR. OTRAS LEGIONELOSIS MENINGITIS TUBERCULOSA OTRAS TUBERCULOSIS NEUMONÍA ; , (excluidas y 482.8) ENFERMEDAD TABLA II.- CASOS NOTIFICADOS DE ENFERMEDADES DE BAJA INCIDENCIA. CASTILLA-LA MANCHA CASOS ACUMULADOS ENFERMEDAD CASOS ACUMULADOS DIFTERIA FIEBRE AMARILLA LEPRA PESTE PALUDISMO TIFUS EXANTEMÁTICO POLIOMIELITIS BOTULISMO RABIA RUBEOLA CONGÉNITA TÉTANOS SÍFILIS CONGÉNITA TRIQUINOSIS TÉTANOS NEONATAL CÓLERA ENF.INVASIVA POR HIb 038.4;041.5; 320.0; 464.0;

5 TABLA III.- CASOS NOTIFICADOS DE CIERTAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES. DISTRIBUCIÓN PROVINCIAL. AÑO=2008 ENFERMEDAD SEMANA = 44 ALBACETE CIUDAD REAL CUENCA GUADALAJARA TOLEDO SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. F.TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA DISENTERÍA BACILAR GRIPE TUBERCULOSIS RESPIRATORIA SARAMPIÓN RUBEOLA VARICELA CARBUNCO BRUCELOSIS HIDATIDOSIS F.EXNT. MEDITERRÁNEA SÍFILIS INFECCIÓN GONOCÓCICA ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA PAROTIDITIS E.I.S PNEUMONIAE TOSFERINA HEPATITIS A HEPATITIS B HEPATITIS VIR. OTRAS LEGIONELOSIS MENINGITIS TUBERCULOSA OTRAS TUBERCULOSIS NEUMONÍA TABLA IV.- EVALUACIÓN DEL ABSENTISMO EN LA DECLARACIÓN. AÑO=2008 SEMANA= 44 PROVINCIA MUNICIPIOS SIN DECLARACIÓN HABITANTES SIN DECLARACIÓN SEMANA ACUMULADO SEMANA ACUMULADO NÚMERO (%) NÚMERO (%) NÚMERO (%) NÚMERO (%) ALBACETE 31 32, , , ,4 CIUDAD REAL 47 39, , , ,9 CUENCA , , , ,9 GUADALAJARA 32 10, , , ,9 TOLEDO 41 19, , , ,8 CASTILLA-LA MANCHA , , , ,9 223