EL SISTEMA NERVIOSO Y EL CEREBRO. Andrés Santos <andres@die.upm.es>

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1 EL SISTEMA NERVIOSO Y EL CEREBRO Andrés Santos <andres@die.upm.es>

2 NEURONAS: Son las células que forman el sistema nervioso central, incluyendo el cerebro. En el sistema nervioso humano hay del orden de (cien mil millones) de neuronas. En las neuronas se distinguen tres partes: -cuerpo o soma -dendritas, en número variable -axón Normalmente las dendritas actúan como entrada de información y el axón como salida. La longitud del axón es muy variable (entre 100 µm y 1 m).

3 En la neurona se distinguen, entre otras, las siguientes estructuras: Núcleo: contiene el DNA, la información genética de la célula. Sirve de base para la formación de las proteínas. Éstas se forman en el cuerpo de la célula, fuera del núcleo (en el citoplasma), a través del mrna (RNA mensajero, único que abandona el núcleo). DNA -> mrna -> Proteína Mitocondría: estructura en la que se produce la respiración celular. Membrana: muy importante para determinar la actividad de la célula.

4 En las mitocondrías se produce la respiración celular. Sintetizan una molécula denominada ATP (adenosintrifosfato), utilizada como reserva de energía por el resto de la célula: azúcares + O 2 -> ATP + CO 2

5 La membrana de la célula, que la aisla del exterior, está formada por una doble capa fosfolípida que no deja pasar los iones disueltos en el medio que la rodea. En esta capa están intercaladas dos tipos de estructuras que, en determinadas condiciones, permiten el paso de iones: canales de iones bombas de iones De especial interés son los canales de Na + y de K +, así como la bomba de iones sodio-potasio, pues son los que van a determinar la diferencia de potencial entre el interior y el exterior de la célula.

6 El movimiento de los iones se debe fundamentalmente a dos efectos: difusión: en presencia de un gradiente de concentración atracción eléctrica: en presencia de un campo eléctrico. En condiciones normales, en el interior de la célula hay una concentración 20 veces superior que en el exterior de iones de K +. Ello hace que a través de los canales de K + se produzca un flujo de iones hacia el exterior. Este flujo a su vez hace que el interior de la célula adquiera una carga negativa, que tiende a contrarrestar el flujo debido a la difusión. Las dos fuerzas (difusión y campo eléctrico) se compensan cuando la diferencia de potencial entre el interior y el exterior es de -80mv (en ausencia de otros iones o de canales que permitan la difusión de otros iones). Este valor lo proporciona la ecuación de Nernst: E ion = RT/zF log([ion] o /[ion] i ) R,F constantes T temperatura absoluta (ºK) z carga del ion [ion] o [ion] i concentración iónica en el exterior e interior de la célula (respectivamente)

7 En las neuronas, existen las siguientes relaciones entre concentraciones, con sus correspondientes potenciales de equilibrio: ION Exterior : Interior E ion (37ºC) K + 1 : mv Na + 10: 1 62 mv Ca : mv Cl : 1-65 mv En reposo (equilibrio dinámico) el potencial de membrana viene determinado por los iones de K + y Na +. Al ser la membrana mucho más permeable (unas 40 veces) a los iones de K +, el potencial de equilibrio está más cerca de la tensión de equilibrio debida sólo al K + : Potencial de membrana en reposo: -60 mv

8 La bomba de sodio-potasio tiene como misión mantener la diferencia de concentración de iones de sodio y de potasio entre el interior y el exterior de la neurona. Dado que el potencial de membrana no es ni el que corresponde al equilibrio de K + ni al de Na +, existe un cierto flujo de iones a través de los respectivos canales. Este flujo al cabo del tiempo variaría el equilibrio si no se viera compensado por la bomba de iones. Esta bomba mueve hacia el exterior tres iones de Na + por cada dos iones de K + que introduce en el interior. En este proceso consume energía: moléculas de ATP, que transforma en ADP. El 70% del consumo energético de las neuronas se invierte en activar las bombas de sodio-potasio. Hay también bombas de Ca ++ que expulsan estos iones para mantener la diferencia de concentración.

9 POTENCIAL DE ACCIÓN Si, por algún motivo, la célula se despolariza por encima de unos - 48 mv, se abren más canales de Na + (canales dependientes de la tensión). Entonces aumenta el flujo de iones Na + y la tensión se acerca al punto de equilibrio para el Na +, llegando a unos +55 mv. Este es un proceso rápido. Al producirse esta despolarización de la célula, lentamente se producen dos efectos: los canales de Na + recién abiertos vuelven a cerrarse nuevos canales de K + (dependientes de la tensión) se abren Ambos efectos hacen que vuelva a restablecerse el equilibrio normal.

10 El potencial de acción es la composición de los potenciales debidos a los iones de Na + (canales de apertura rápida y cierre lento) y de K + (canales de apertura y cierre lento). Aquí se consideran sólo los canales adicionales, dependientes de la tensión (no los que están abiertos siempre, manteniendo las condiciones de reposo).

11 El potencial de acción tiene una duración de unos pocos milisegundos. Es un proceso automática: una vez que se ha disparado, se completa un ciclo completo en un tiempo fijo. Existe un periodo refractario en el que no se puede volver a disparar un nuevo potencial de acción. Se puede distinguir: Periodo refractario absoluto: unos 2 ms. En este tiempo los canales de Na + están inactivos (no pueden volver a abrirse). Periodo refractario relativo: la membrana está hiperpolarizada debido a que todavía hay más canales de K + abiertos que en reposo. Se puede producir un nuevo potencial de acción pero se necesita una excitación superior para llegar al umbral de -48 mv.

12 PROPAGACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN Si en un punto de la membrana se dispara un potencial de acción (se supera el umbral de unos -48mv), la despolarización de la membrana que se produce se propaga a las zonas vecinas de la neurona: se abren más canales de Na + en ellas, propagándose el potencial de acción. Rápidamente el potencial de acción llega a toda la neurona.

13 La velocidad de propagación en el axón depende de varios factores, como el grosor del axón y la presencia o no de mielina (aislante). En ausencia de mielina, la velocidad de propagación es inferior. La mielina aumenta la velocidad de propagación, pero entonces debe haber repetidores (nódulos de Ranvier) cada cierto espacio, que regeneren los pulsos.

14 Si la excitación que recibe la neurona (en experimentos artificiales como en la figura, corriente aplicada con electrodos) no es suficiente para llevarla a la tensión umbral, no produce ninguna respuesta. Si la excitación sí llega al umbral, se produce el potencial de acción. Éste es siempre igual, de la misma amplitud y duración. Una neurona más excitada, produce más potenciales de acción. La información se codifica por el número de pulsos por unidad de tiempo (frecuencia), no por la amplitud de los mismos. El tiempo refractario hace que haya un máximo de respuesta. La frecuencia de disparo está habitualmente entre 1 y 100 pulsos por segundo.

15 SINAPSIS Las neuronas interaccionan en las sinapsis, zonas donde se encuentran muy próximas (unas 0,2 µm) y existe un gran número de transmisores y receptores. Hay dos tipos de sinapsis: Sinapsis eléctrica: existen canales directos que transmiten iones de célula a célula. Son las sinapsis menos frecuentes y sólo existen en algunos órganos como corazón e hígado. Sinapsis química: es unidireccional, pero mucho más flexible que la eléctrica permitiendo efectos como inhibiciones y memoria. Solo estudiaremos la sinápsis química, mucho más frecuente. En el cerebro humano existen del orden de sinapsis (puesto que hay unas neuronas, en media cada una tiene conexión sináptica con unas 1000 neuronas). Además de sinapsis entre neuronas, también existen sinapsis entre neuronas y células motoras (las que forman los músculos).

16 En la sinapsis, la neurona presináptica (la que transmite información) emite un neurotransmisor. Existen varios tipos de neurotransmisores (aminoácidos, aminas, péptidos). Se liberan al llegar un potencial de acción. La liberación parece activada por la apertura de canales de Ca 2+ dependientes de la tensión.

17 La neurona genera las moléculas neurotransmisoras y las almacena en vesículas próximas a las sinapsis.

18 La neurona postsináptica tiene receptores específicos para ciertos tipos de neurotransmisores (se acoplan como llave y cerradura). El neurotransmisor puede producir varios efectos: activar canales de iones específicos o liberar proteínas (como en la figura). La liberación de proteínas a su vez puede abrir nuevos canales o liberar enzimas (segundos mensajeros).

19 Sinapsis neurona - célula motora: El potencial de acción en la neurona libera un neurotransmisor (acetilcolina, ACh) En el receptor, el neurotransmisor abre un canal de iones permeable a Na +, K + y Ca 2+. El flujo resultante de iones hace que aumente el potencial de membrana (la célula tienda a despolarizarse). Aunque el número de canales que se abren es pequeño, en la célula motora la variación de potencial es suficiente para que se inicie la apertura de los canales de Na + dependientes de la tensión: se inicia un potencial de acción.

20 Los receptores de las sinapsis entre neuronas pueden ser de 100 tipos distintos, específicos para cada neurotransmisor. A diferencia de lo que ocurre en las sinapsis entre neuronas y células motoras, entre neuronas cada sinapsis puede varía muy poco el potencial de la neurona receptora (menos de 1 mv): una sola sinapsis no puede provocar un potencial de acción. Se necesita la acción de muchas sinapsis sobre la misma neurona para disparar el potencial de acción. Hay sinapsis excitadoras (tienden a despolarizar la neurona y por tanto a provocar un potencial de acción) e inhibidoras (tienden a hiperpolarizar la neurona y a evitar el potencial de acción). Sinapsis excitadora (EPSP): En la neurona receptora se abren canales de Na + (similar a lo que sucede en la sinapsis neurona - célula motora, aunque la variación de tensión en una sola sinapsis es insuficiente para provocar el potencial de acción).

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22 Sinapsis inhibidora IPSP En la neurona postsináptica se abren canales de Cl -, por lo que se hiperpolariza (alejandose del umbral para producir el potencial de acción). Ejemplo de neurotransmisores que controlan canales de Cl - : glicina y GABA.

23 INTEGRACIÓN NEURONAL El efecto combinado de todas las sinapsis que tiene una neurona hace que se supere o no el umbral para producir un potencial de acción. La integración o decisión de disparar el potencial de acción se produce en el inicio del axón: es el punto donde el umbral es menor, pues hay una mayor densidad de canales de Na +. La integración es tanto espacial como temporal: Suma temporal: según la constante de tiempo de la membrana Suma espacial: según una constante espacial, que determina la cómo decrecen las señales con la distancia. Por otra parte, además de las propiedades de la membrana (que determinan la suma espacial y temporal), la situación de la sinapsis también influye: las sinapsis en el cuerpo de la neurona normalmente son inhibidoras, mientras que las de las dendritas son excitadoras.

24 Funciones básicas del sistema nervioso: Función sensorial: detectar estímulos internos (aumento de acidez sanguínea, p. ej.) o externos. Neuronas sensoriales o aferentes. Función de integración: integra (procesa) la información sensorial al analizarla y almacenar parte de ella, toma decisiones acerca de las respuestas apropiadas. Interneuronas (neuronas de asociación). Función motora: responde a las decisiones, transmiten información del encéfalo y de la médula espinal a órganos y células (fibras, células glandulares...). Neuronas motoras o eferentes.

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26 SISTEMA NERVIOSO Organización del sistema nervioso: Sistema nervioso central: encéfalo (cerebro, cerebelo y bulbo raquídeo) y médula espinal Sistema nervioso periférico: nervios craneales, nervios raquídeos, ganglios, receptores sensoriales. El sistema nervioso periférico se subdivide en: Sistema nervioso somático: neuronas sensoriales de los sentidos especiales y somáticos y neuronas motoras que conducen impulsos a los músculos esqueléticos (voluntarios). Sistema nervioso autónomo: neuronas sensoriales autónomas (vísceras) y neuronas motoras que conducen impulsos a músculo liso, miocardio, glándulas y tejido adiposo (involuntarios). Dos partes: simpática y parasimpático. Sistema nervioso entérico: controla el tubo digestivo, involuntario.

27 BULBO RAQUÍDEO MÉDULA ESPINAL Algunas estructuras del Sistema Nervioso Central: Médula espinal: a lo largo de la columna vertebral, recibe información sensorial y contiene neuronas motoras. De ella parten 31 pares de nervios espinales. Bulbo raquídeo: regula funciones autónomas (latidos corazón, respiración, digestión, circulación...) Cerebelo: coordina los movimientos, postura y equilibrio. Tálamo: procesa y distribuye la información sensorial y motora Hipotálamo: regula el sistema nervioso autónomo y la secreción hormonal (glándula pituitaria), hábitos, ritmos circadianos, temperatura Hipocampo: memoria a largo plazo

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29 Córtex o corteza cerebral: la capa externa de unos 2mm de profundidad (ocupa un área de unos 1.5 m 2 ): procesa las percepciones, emociones y memoria. Incluye áreas sensoriales, motoras y de asociación. Entre las áreas motoras está el córtex visual, el auditivo y el somatosensorial.

30 Áreas de asociación: comprende entre otras áreas motoras y sensoriales que se encargan de funciones de integración más complejas, como Área de asociación somatosensorial: determina forma y textura de objetos (sin mirarlos) Área de asociación visual: relaciona experiencias visuales con las pasadas Área premotora: actividades complejas y secuenciales aprendidas (ej. escribir) Área del lenguaje

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32 Entradas del Sistema Nervioso Central La información que procede de los receptores sensoriales es procesada principalmente en el córtex cerebral, pero previamente ha pasado por una sinapsis en el tálamo.

33 Salidas del Sistema Nervioso Central El Sistema Nervioso Central (CNS) controla el sistema músculo-esquelético (movimientos voluntarios) a través de los nervios motores (izquierda de la figura). El Sistema Nervioso Autónomo (ANS) controla los movimientos involuntarios (músculos lisos y músculos cardíacos) y glándulas. Comprende el sistema simpático y el parasimpático. El sistema simpático: tiende a producir actividad El sistema parasimpático tiende a relajar. Ambos se encuentran en equilibrio dinámico.

34 Los nervios del sistema simpático tienen una sinapsis en un ganglio fuera del sistema nervioso central.

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36 Movimientos reflejos: intervienen neuronas sensoriales y neuronas motoras, con sinapsis al nivel de la médula espinal.

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38 Control del movimiento Nivel Función Estructuras Alto Medio Bajo Estrategia Táctica Ejecución Cortex (áreas asociativas) Cortex motor, cerebelo Bulbo, médula

39 MEMORIA Y APRENDIZAJE Aprendizaje: capacidad para adquirir nuevos conocimientos o habilidades, mediante instrucción o experiencia. Memoria: proceso por el que se conservan los conocimientos. Memoria reciente y memoria de largo plazo (consolidación de la memoria). Memoria reciente: fenómenos eléctricos y químicos. Memoria de largo plazo: cambios anatómicos o bioquímicos en sinapsis. Memoria no asociativa: Habituación Sensibilización Memoria asociativa o condicionada Condicionamiento clásico: asociación entre estímulo incondicional y estímulo condicional Condicionamiento instrumental: asociación entre estímulo y respuesta (reforzamiento positivo o negativo: premio o castigo). Los mecanismos básicos se han estudiado con el caracol marino Aplixia, que tiene un sistema nervioso muy sencillo y movimientos reflejos como retraer la branquia cuando nota un estímulo sensorial. En la figura se muestra como repetidos estímulos disminuyen esta respuesta (habituación).

40 La memoria asociativa también la presenta aplixia: se puede condicionar la respuesta presentando casi simultáneamente dos estímulos (separados menos de 0.5 s): uno que debería provocar la respuesta y otro que normalmente no la provocaría. Al cabo de un número de repeticiones, el segundo aislado también provoca la respuesta. En la figura, la neurona sensorial inicialmente no provoca respuesta motora. Sin embargo, esta respuesta se puede condicionar si repetidas veces la excitación en la neurona sensorial va seguida inmediatamente por un estímulo fuerte en la cabeza (que sí provoca normalmente respuesta motora). Existe también una plasticidad sináptica a largo plazo. Es posible establecer nuevas conexiones, romper conexiones existentes, variar la intensidad de las sinapsis, etc. Potenciación a largo plazo (PLP). Regla de Hebb (1949): Si una neurona presináptica A se activa repetidas veces a la vez que la neurona postsináptica B, hay un cambio metabólico que refuerza la eficacia de A excitando B.

41 Referencias Bear M., Connors B., Pardisco M., Neuroscience. Exploring the Brain. William & Wilkins Tortora G., Grabowski S.. Principios de Anatomía y fisiología. Oxford Univ. Press

42 Cómo se determina qué regiones cerebrales realizan diversas actividades?

43 fmri: qué detecta? Las Imágenes de Resonancia Magnética Funcional (fmri) permiten diferenciar entre zonas con mayor contenido de oxihemoglobina (hemoglobina con oxígeno) y zonas con menor contenido. Así permiten distinguir regiones de mayor actividad (mayor irrigación sanguínea y por tanto más oxihemoglobina).

44 Imagen RM funcional (fmri) La diferencia entre imágenes de actividad y de reposo es mínima (2-4 %), inapreciable a simple vista.

45 fmri R A R A Hacen falta estudios repetidos de Actividad y Reposo, para detectar diferencias por procedimientos estadísticos.

46 Resultados fmri

47 PET: Tomografía por Emisión de Positrones Auditory cortex Motor cortex Visual cortex from Department of Molecular & Medical Pharmacology. UCLA Las imágenes PET muestran la distribución de un trazador (normalmente F 18 ) que emite positrones. Este trazador se suele administrar como F 18 -FDG: un compuesto análogo de la glucosa. De esta forma, se observa dónde hay un mayor consumo de glucosa, indicador de una mayor actividad metabólica.

48 Actividad eléctrica en el córtex: EEG El EEG muestra las señales eléctricas registradas en la superficie de la cabeza. Es un reflejo de la actividad eléctrica en el córtex, aunque distorsionada al atravesar el líquido cefaloraquídeo, cráneo y tejidos. Tiene además componentes de ruido e interferencias (actividad eléctrica de músculos, principalmente cerca del ojo). Debido a esto (y al limitado número de electrodos), la resolución espacial es mala. La resolución temporal en cambio es muy buena (ms).

49 Adquisición del EEG Se suelen adquirir del orden de canales, en posiciones estándar.

50 Magnetoencefalografía: MEG Adquisición de las señales de los campos magnéticos en el cerebro. Similar al EEG, pero con mejor resolución espacial (el campo magnético no se ve afectado por los tejidos que debe atravesar). La resolución temporal sigue siendo muy buena (ms).

51 Son equipos muy costosos. Los campos magnéticos que deben detectar son extremadamente pequeños.

52 Estimulación Eléctrica Funcional (FES)

53 Las lesiones medulares pueden producir una ruptura de la transmisión de información entre el cerebro y los músculos, dando lugar a la pérdida de control de las extremidades. La Estimulación Eléctrica Funcional trata de recuperar un cierto control del movimiento de las extremidades, en dichos pacientes. Se trata de estimular artificialmente los nervios motores (que deben estar sanos) mediante electrodos superficiales o implantes (éstos permiten una estimulación más selectiva, pero se necesita cirugía).

54 Mediante electrodos se puede inducir una corriente eléctrica en los nervios motores que dé lugar a potenciales de acción y a una adecuada activación de los músculos. Pulsos bipolares asimétricos (amplitud ma, duración ms, frecuencia Hz)

55 Diagrama de un sistema de estimulación eléctrica funcional: Se adquieren señales de varios sensores: EMG (electromiograma o señal eléctrica de la actividad motora), en una parte del cuerpo que el paciente puede controlar; señal de sensores de fuerza o presión. Estas señales se procesan y se envían al controlador. El controlador genera secuencias de pulsos para estimular varios pares de electrodos. Cada par puede controlar un músculo o grupo de músculos distinto.

56 En diversos centros de investigación se está trabajando en recuperar funciones para la vida cotidiana. En la figura, un paciente con lesión medular puede coger objetos con la mano (imágenes del Swiss Federal Institute of Technology - Zurich). Utilizan dos electrodos en el hombro (que el paciente puede mover voluntariamente) como entrada del controlador y tres pares de electrodos para estimular el movimiento de la mano.

57 Paciente cogiendo un pequeño objeto con la mano controlada por artificialmente. El grado de presión lo determina con un potenciómetro que mueve con el otro brazo. Imagen del Swiss Federal Institute of Technology - Zurich.

58 También se está trabajando en el control de las extremidades inferiores, ayudando al paciente a caminar. Aquí además son necesarios sensores de presión en la planta del pie, para que el controlador sepa cuando no está soportando peso y puede avanzar la pierna correspondiente (Gait phase detection sensor).

59 Comunicación Cerebro-Ordenador (BCI) Se puede usar el EEG para dar órdenes a un ordenador? En experimentos con humanos, se puede elegir entre unas pocas opciones (2-5): por ejemplo, movimientos imaginados de la mano derecha o izquierda. En experimentos con animales y electrodos implantados, con arrays de electrodos que permiten registrar la actividad de unas 30 neuronas, se puede seguir trayectorias de movimientos.

60 Referencias FES Swiss Federal Institute of Technology - Zurich Nicolelis, Chapin. Control cerebral de robots. Investigación y Ciencia, Dic Ebrahimi, Vesin, Garcia. Brain-Computer Interface in Multimedia Communication. IEEE Signal Processing Magazine. Jan