Introducción. Métodos

Transcripción

1 Factor de riesgo en aumento En este estudio se analiza la relación entre la obesidad y el riesgo de cáncer de distintas localizaciones en individuos de diferentes razas, y si existen diferencias entre hombres y mujeres. Dres. Renehan A, Tyson M, Zwahlen M y colaboradores SIIC Introducción El exceso de peso, definido como el índice de masa corporal (IMC) de entre 25 y 29.9 kg/m 2 y la obesidad -IMC mayor de 30 kg/m 2 - se asociarían con un mayor riesgo de presentar distintos tumores. Sin embargo, debido a las diferencias en el diseño de los estudios realizados para demostrarlo, es difícil establecer claramente la relación entre el IMC y el riesgo de cáncer. En 2007, en un informe de la World Cancer Research Fund se concluyó que el exceso de peso se asociaría con un riesgo mayor de adenocarcinoma de esófago, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, de mama en la posmenopausia, de endometrio y de riñón, y también que existe una relación probable con el cáncer de vesícula biliar. Sin embargo, no se ha estudiado si el exceso de peso se vincula con una mayor incidencia de tumores menos frecuentes, si el sexo influye sobre el riesgo y si el riesgo es similar en poblaciones diferentes. Métodos Para esta revisión sistemática, los autores analizaron los artículos de las bases de datos Medline y Embase en los que se evaluaba la asociación entre el peso y la incidencia de cáncer de diferentes localizaciones: colorrectal, gastroesofágico, hepatobiliar, leucemia, pulmón, melanoma, mieloma múltiple, linfomas no Hodgkin, páncreas, riñón, tiroides, próstata, mama, endometrio y ovarios. Incluyeron los estudios en los que se describía el IMC inicial de los pacientes y la incidencia de cáncer durante el seguimiento. En los trabajos se debía indicar por separado el riesgo en hombres y en mujeres -riesgo relativo, hazard ratio u odds ratio- con intervalos de

2 confianza del 95%, y su relación con las tres categorías del IMC. Se incluyeron estudios de cohorte, estudios de casos y controles anidados de los estudios de cohorte y los grupos control de los ensayos clínicos controlados. Dos investigadores analizaron por separado los criterios de inclusión de los artículos seleccionados. Dividieron a la población en 5 grupos según la proveniencia del estudio: norteamericanos (80% raza blanca), europeos y australianos, los provenientes de Asia y del Pacífico, los que incluían diversas razas y los que incluían principalmente individuos afroamericanos. La calidad metodológica se evaluó en función de la duración del seguimiento, si el IMC era el informado por el paciente o medido por los investigadores y el método por el que se habían ajustado los resultados por los potenciales factores de confusión. Las estimaciones de riesgo específicas para las diferentes categorías se transformaron en factores para estimar el cociente de riesgo (risk ratio) asociado con el aumento de 5 kg/m 2 del IMC, y el valor asignado a cada categoría del IMC era el valor medio en las categorías cerradas y la mediana en las categorías abiertas. Combinaron el cociente de riesgo del incremento de 5 kg/m 2 del IMC con el modelo de efectos al azar y utilizaron el factor para estimar el riesgo más ajustado. Evaluaron la heterogeneidad de los estudios y realizaron análisis de meta-regresión para identificar las variables de cada estudio que modificaban la asociación entre el aumento del IMC y el riesgo de cáncer y que podrían influir en la heterogeneidad de los resultados. Realizaron luego análisis de sensibilidad y midieron la influencia de cada estudio sobre los resultados generales. También evaluaron la presencia de sesgos de publicación Resultados Se incluyeron 141 artículos que cumplían con los criterios preestablecidos. Estos trabajos se referían a 76 estudios -67 de cohorte, 6 de casos y controles anidados y 3 ensayos clínicos aleatorizados. Veintiocho provenían de EE. UU., 35 de Europa y Australia, 11 de Asia y el Pacífico, una cohorte era de distintas razas y en dos estudios se analizaron individuos de raza negra. La mayoría de los artículos habían sido publicados después de 2004.

3 En el análisis se incluyeron casos de cáncer, en hombres y en mujeres, en un seguimiento de más de personas/año. El tiempo de seguimiento, el método utilizado para determinar el IMC y el número de factores de confusión fueron diferentes para los distintos tumores. En los hombres, el aumento del IMC se asoció con una mayor incidencia de adenocarcinoma de esófago (RR 1.52), tiroides (RR 1.33), colon (RR 1.24) y renal (RR 1.24) y se observó una relación más débil con el melanoma (RR 1.17), mieloma múltiple (RR 1.11), cáncer de recto (RR 1.09), leucemia (RR 1.08) y linfoma no Hodgkin (RR 1.06). Se verificó una elevada heterogeneidad entre los estudios en los que se analizaban los cánceres de tiroides y de hígado, mientras que en los otros fue moderada o baja. En las mujeres, el incremento del IMC de 5 kg/m2 se asoció con el aumento de riesgo de cáncer de endometrio (RR 1.59), vesícula biliar (RR 1.59), renal (RR 1.34) y adenocarcinoma de esófago (RR 1.51), y se observó una relación más débil con el riesgo de leucemia (RR 1.17), cáncer de tiroides (RR1.14), cáncer de mama en la posmenopausia (RR 1.12), páncreas (RR 1.12), colon (RR 1.09) y linfomas no Hodgkin (RR 1.07). La heterogeneidad fue elevada para los cánceres de endometrio, pulmón y leucemia y moderada o baja para los tumores de otras localizaciones. Asimismo, se observó una asociación negativa entre el incremento del IMC y el riesgo de cáncer de pulmón (RR 0.76 en los hombres y 0.8 en las mujeres), pero el tabaquismo, que en general se vincula con un IMC más bajo, es un factor de confusión importante para el análisis del riesgo de cáncer de pulmón. En 5 estudios prospectivos se comparó la relación entre el IMC y el cáncer de pulmón en pacientes tabaquistas y no tabaquistas, y se observó que el cociente de riesgo en los fumadores era de 0.76 (IC 95% ), mientras que no se encontró relación entre los no fumadores. Los autores realizaron análisis de meta-regresión para evaluar si existían diferencias entre hombres y mujeres y verificaron una asociación más fuerte entre el aumento del IMC y el cáncer de colon y de recto en los hombres, mientras que en las mujeres, la relación más fuerte se observó respecto del cáncer renal. Las observaciones acerca del cáncer de colon se registraron en varios estudios, mientras que la relación entre el IMC y los otros tumores surgían principalmente de un estudio realizado en Noruega.

4 En todas las poblaciones se demostró la existencia de la asociación entre el IMC y el riesgo de cáncer, aunque la heterogeneidad de los estudios podría explicar las diferencias de los resultados respecto de algunos tumores. Por ejemplo, en los trabajos provenientes de Asia y del Pacífico se observó la relación entre el IMC y el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas que no se registró en los estudios provenientes de otros lugares. Asimismo, la asociación entre el IMC y el cáncer de mama en la posmenopausia también fue más notoria en los ensayos en los que se analizaba esa población que en los realizados en EE.UU., Australia y Europa. El riesgo de cáncer de mama en la posmenopausia fue similar en estudios en los que se incluían sólo mujeres posmenopáusicas y en aquellos que incluían tanto mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas. El método por el que se obtenía el IMC influyó sobre la asociación de este parámetro con el cáncer en las mujeres pero no en los hombres, y no se observaron otras variables dependientes de los estudios que modificaran los resultados. Cuando el análisis se realizó con un modelo de efectos fijos en lugar de con un modelo de efectos aleatorios, los hallazgos fueron similares, aunque se comprobó que el cociente de riesgo para el cáncer de hígado y de tiroides era menor en los hombres y que el cociente de riesgo del cáncer de vesícula en las mujeres era más atenuado. Los puntos intermedios determinados para el IMC por los autores del estudio no modificaron los resultados respecto de los valores asignados en otros ensayos clínicos. Se observó que la asociación entre el aumento del IMC y el cáncer de endometrio no es lineal, y que el incremento del riesgo por cada 5 kg/m 2 de aumento del IMC era más importante en aquellas personas con IMC mayor de 28 kg/m 2 (RR 3.04). Finalmente, se comprobó que existirían diferencias respecto del riesgo de cáncer de colon en hombres y en mujeres y que en los estudios con poblaciones más pequeñas este riesgo era más notorio. Sin embargo, estas diferencias se mantuvieron cuando se excluyeron del análisis los estudios en los que se habían incluido menos de 150 pacientes.

5 Discusión El aumento del IMC se asocia con el incremento del riesgo de cáncer de diferentes localizaciones y, si bien este riesgo sería semejante en individuos de razas distintas, en los estudios provenientes de Asia y del Pacífico se encontró una relación más fuerte con el cáncer de mama; sin embargo, estas observaciones deberían ser confirmadas con nuevos ensayos clínicos. Los autores explican que en la realización de los metanálisis siempre existe el riesgo de aparición de sesgos y de que los factores de confusión provenientes de los ensayos cínicos incluidos en la revisión influyan sobre los resultados. Para disminuir este riesgo, incluyeron únicamente estudios prospectivos y de cohorte anidados incluidos en los ensayos clínicos prospectivos y excluyeron otros estudios de casos y controles en los que la probabilidad de algunos sesgos es mayor. Asimismo, realizaron análisis de meta-regresión para evaluar la heterogeneidad de los trabajos. Demostraron que el método utilizado para la obtención del IMC (medición de la talla y el peso por los investigadores o la información brindada por los participantes) afecta los resultados y genera mayor heterogeneidad, y que este efecto sería más notorio en las mujeres que en los hombres. El aumento del IMC se asocia con una mayor incidencia de algunos cánceres, aunque no de todos, y esta observación indicaría que esta relación no se debe a la presencia de sesgos o de factores de confusión. Sin embargo, los autores aclaran que en el análisis de algunos estudios no se incluyeron posibles factores de confusión, como el tabaquismo en relación con el cáncer escamoso de esófago, que se asocia con el incremento del riesgo de este tipo de tumor. Con respecto al cáncer de mama en la posmenopausia se observó que el aumento del IMC, tanto antes de la menopausia como después de ésta, se vincula con un mayor riesgo, aunque explican que en los estudios no se evaluó la influencia de factores como el tratamiento de reemplazo hormonal o las imágenes de las mamografías que podrían ser factores de confusión. Los autores expresan que otras medidas antropométricas, como la relación cintura-cadera o la circunferencia de cintura podrían ser superiores al IMC para evaluar la masa grasa visceral y, por lo tanto, la relación entre el

6 exceso de peso y el riesgo de cáncer. Pero debido a que estas mediciones se habían registrado en pocos artículos, no pudieron evaluar esta relación. Destacan que en este estudio se observaron diferencias entre hombres y mujeres en cuanto al impacto del IMC sobre el riesgo de cáncer, factor que se debería considerar en próximos trabajos al respecto. Los mecanismos por los cuales la obesidad se asociaría con el riesgo de cáncer no se han establecido con claridad, pero los factores hormonales como la insulina y el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1), las hormonas sexuales y las adipoquinas podrían estar implicados. Si bien la insulina se vincula con los otros tres ejes hormonales, el papel de los distintos factores variaría en relación con los diferentes tipos de cáncer. La hiperinsulinemia crónica se asocia con el incremento del IGF-1 libre que produce cambios que favorecen la proliferación celular e inhiben la apoptosis y, por lo tanto, facilitaría la aparición de tumores. El incremento del IGF-1 se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de colon, recto y próstata y también con el cáncer de mama en la premenopausia. En las mujeres, la concentración de IGF-1 suele ser superior a la que se encuentra en los hombres. El exceso de enzima aromatasa, secundario al exceso de tejido adiposo, podría estar relacionado con el aumento del riesgo de cáncer de mama en la posmenopausia. Esta enzima transforma los precursores androgénicos en estradiol. Asimismo, el exceso de estradiol promueve la proliferación de las células del endometrio e inhibe la apoptosis, y la hiperinsulinemia, que se vincula con la disminución de la concentración de globulina fijadora de hormonas sexuales, causa un incremento del estradiol biodisponible. En las mujeres, a diferencia de lo que ocurre en los hombres, la obesidad se asocia con el aumento de la concentración de testosterona, lo que podría explicar algunas diferencias que se observan entre los dos sexos respecto de la relación del IMC con el riesgo de cáncer. La concentración plasmática de adiponectina tiene una relación inversa con el IMC y se encuentra más elevada en las mujeres que en los hombres. Esta adipoquina aumenta la sensibilidad a la insulina y, en ensayos con

7 animales, se ha demostrado que inhibe el crecimiento tumoral. En algunos estudios con seres humanos se ha demostrado una relación inversa entre la concentración de adiponectina y el riesgo de cáncer. Sin embargo, estos no serían los únicos factores relacionados con la obesidad que favorecerían la aparición de tumores. Entre otros mecanismos se mencionan el efecto de las citoquinas inflamatorias, la alteración de la respuesta inmune, el estrés oxidativo, la hipertensión, la peroxidación de lípidos y el reflujo gastroesofágico. En las sociedades occidentales, el número de personas con sobrepeso y obesidad ha aumentado en los últimos años, y se proyecta que seguirá en ascenso. Es posible que en los próximos años, el exceso de peso sea el factor relacionado con el estilo de vida asociado con mayor frecuencia con la aparición de tumores.